На сегодняшний день не существует единой теории патогенеза шизофрении, однако приверженцы ведущих гипотез заболевания (нейротрансмиттерной, воспалительной и др.) считают, что в основе заболевания лежат множественные нарушения межнейрональных связей в мозге пациентов, причины которых требуют дальнейшего изучения [1]. В последние годы получены данные, позволяющие считать миелиновые оболочки аксонов одним из наиболее важных факторов, обеспечивающих адекватное функционирование межнейрональных связей в мозге человека.

Миллионы пучков аксонов, покрытых миелиновыми оболочками, проходят в белом веществе, составляющем более половины объема мозга человека, и соединяют нейроны в его различных частях в функциональные цепи. Миелиновые оболочки аксонов представляют собой компактные концентрические слои мембран, образуемые отростками олигодендроцитов (ОЛ). Эти оболочки состоят из отдельных сегментов, называемых интернодами, которые разделены небольшими лишенными миелина участками — нодами (перехватами Ранвье). Значительная разница в электрическом сопротивлении между этими участками определяет прыжковый характер распространения сигнала по аксону, что в десятки раз увеличивает скорость проведения и снижает затраты энергии [2]. Особенно важно, что, модифицируя параметры миелиновых оболочек, мозг может регулировать скорость проведения импульса по аксонам и синхронизировать импульсы, поступающие на постсинаптический нейрон от разноудаленных нейронов [2, 3]. Такая синхронизация — важный постулат концепции синаптической пластичности. Считается, что синаптические входы от разных нейронов, которые активны одновременно с постсинаптическими разрядами, являются функционально значимыми связями, поскольку при одновременном поступлении изменения потенциала будут суммироваться, и достигающий критического порога ответ заставит реципиентный нейрон генерировать собственный импульс и инициировать молекулярный каскад для сохранения этих синапсов, тогда как несинхронные синаптические входы должны элиминироваться. Данные экспериментальных исследований [4] подтверждают, что вариации толщины миелиновых оболочек и/или длины интернод могут оказывать существенное влияние на скорость проведения по аксону и синхронизацию прохождения сигналов по аксонам разной длины. Более того, установлено [5], что координация проведения между различными областями коры критична для высших когнитивных функций у человека. S. Pajevic и соавт. [6] разработали математическую модель, позволившую получить убедительные доказательства того, что пластичность миелина необходима для поддержания нормальной осциляторной активности мозга, включая синхронизацию его различных ритмов, необходимую для осуществления сложных задач информационного процессинга.

Возможность прижизненной визуализации белого вещества мозга появилась с внедрением метода диффузионно-тензорной визуализации (ДТВ) в практику экспериментальных и клинических исследований, что в значительной мере стимулировало интерес исследователей к функционально обусловленным перестройкам белого вещества мозга, в том числе при различных патологических процессах. Благодаря использованию ДТВ удалось показать, что становление когнитивных функций в постнатальном онтогенезе человека в норме тесно связано с динамикой миелинизации мозга [3, 7, 8].

Как известно, миелинизация мозга человека начинается сразу после рождения и в некоторых областях может продолжаться до четвертой декады, с пиком, приходящимся на вторую декаду жизни [9]. Этот пик совпадает по времени с массивным ремоделированием синаптических контактов в коре головного мозга человека, что рассматривается как выражение перестройки мозга по мере приобретения опыта и свидетельство важной роли миелинизации в оптимизации информационных процессов [3, 8]. Многочисленные свидетельства влияния опыта и обучения на структуру белого вещества мозга животных и человека были подробно проанализированы в ряде обзоров [3, 8]. Особенно ценны данные о связи непосредственно приобретаемых сложных моторных и когнитивных навыков (например, при обучении жонглированию или изучении новых слов) с изменениями ДТВ-характеристик соответствующих областей мозга [10, 11].

Что касается патологии мозга, имеющиеся на сегодня многочисленные данные ДТВ-исследований мозга больных шизофренией свидетельствуют, что нарушения структуры и объема белого вещества мозга у пациентов могут быть тесно связаны с патогенезом заболевания. Во-первых, нарушения структуры белого вещества неоднократно подтверждены в областях мозга, значимых для патогенеза заболевания, таких как подлежащее белое вещество префронтальной, височной, затылочной и теменной областей коры, а также основных трактов, связывающих эти структуры [12]. I. Ellison-Wright и соавт. [13], авторы метааналитического обзора, считают, что речь идет о нарушениях в двух основных сетях нейронов: одна из них соединяет лобную кору с таламусом и поясной извилиной, другая — височные области (включая миндалину и гиппокамп) с лобной корой. Во-вторых, показана связь изменений структуры белого вещества при шизофрении с симптомами заболевания. Так, было установлено, что тяжесть различных симптомов психоза положительно коррелирует с фракционной анизотропией (ФА) в мозолистом теле [14] или в нижнем лобно-затылочном пучке [15], тогда как отрицательные корреляции были выявлены [16] между тяжестью негативной симптоматики и ФА белого вещества лобной доли мозга пациентов. В-третьих, для пациентов, как и для здоровых людей, характерны связи между изменениями ФА белого вещества мозга и результатами когнитивных тестов [17]. При этом характер этих связей может изменяться при патологии. Например, имеющиеся в норме связи между результативностью испытуемых в когнитивных тестах и структурой поверхностного белого вещества мозга отсутствуют у пациентов [18]. Наконец, получены данные о связи нарушений структуры белого вещества при шизофрении с такими «глобальными» характеристиками когнитивных процессов, как скорость процессинга информации [19].

Приведенные данные свидетельствуют о функциональной обусловленности динамичных перестроек миелина, необходимых для адаптации нейронных цепей к текущим условиям функционирования в норме и патологии. Особенности нарушений миелинизации мозга при шизофрении, их связь с симптомами заболевания, а также изменения структурно-функциональных закономерностей, связанных с экспрессией когнитивных функций, могут означать, что речь идет не просто о некоем предсуществующем статичном дефекте, но о нарушении пластичности миелина при этом заболевании.

Что касается клеточных механизмов пластичности миелиновых оболочек аксонов, считается, что возможно как образование новых сегментов миелина на уже миелинизированных волокнах (ремоделирование миелина), так и миелинизация аксонов de novo в трактах, остающихся частично немиелинизированными в зрелом мозге (например, мозолистое тело), в ответ на изменение функциональной активности соответствующих нейронов [20].

Однако идея, что зрелые миелинизирующие ОЛ могут участвовать в перестройках миелина большинству авторов кажется сомнительной. Действительно, в коре или мозолистом теле один ОЛ образует и поддерживает до 80 интернод на различных аксонах небольшого диаметра [21], поэтому образование новых интернод зрелым ОЛ выглядит проблематичным. К тому же, использование прижизненной микроскопии для визуализации миелинизации у рыб позволило установить, что создание новых миелиновых оболочек ОЛ занимает всего 5 ч [22], при этом способностью к инициации миелинизации обладают только предшественники олигодендроцитов (ПОЛ) на последних стадиях дифференцировки [23].

Очевидно, что основной причиной этой эндогенной способности мозга к ремоделированию миелина должно быть присутствие в зрелом мозге большой популяции ПОЛ, обладающих способностью воспроизводить популяцию О.Л. Процессы дифференцировки ОЛ хорошо изучены в эмбриональном мозге. Известно, что ПОЛ мозг заселен в периоде эмбрионального развития. Последовательные стадии дифференцировки ПОЛ характеризуются экспрессией специфических белков-маркеров: PDGFαR (platelet-derived growth factor alpha-рецептор) характерен для стадии ранних предшественников, антитела О4 и О1 выявляют мембранные гликопротеины ОЛ, характерные для последующих стадий поздних предшественников и незрелых предмиелинизирующих ОЛ соответственно [24]. На этапе дифференцировки ПОЛ (но не зрелые ОЛ) экспрессируют также NG2-антиген [20].

В настоящее время показано, что в зрелом мозге также равномерно распределены предшественники ОЛ с NG2+ фенотипом. NG2+ клетки не экспрессируют антигенов, характерных для зрелых ОЛ, но практически все O4- и PDGFαR-положительные клетки в зрелом мозге животных и человека [25, 26] экспрессируют NG2. В целом популяция клеток с фенотипом ПОЛ составляет в 3—9% общего числа клеток в мозге взрослых животных, и в настоящее время рассматривают как особый тип глии.

Хотя для ПОЛ характерен средний уровень пролиферативной активности, они представляют наиболее активно делящуюся популяцию клеток, так как включают 70—74% бромдезоксиуридина в зрелом мозге [27]. Уровень генерации новых ОЛ в зрелом мозге оказался очень высоким: в мозолистом теле мозга 8-месячных мышей около 30% всех ОЛ «рождены» в возрасте более 7 нед [28]. Появление методов индуцируемого генетического картирования (Cre-Lox fate mapping) позволило генетически метить ПОЛ в зрелом мозге, прослеживать судьбу их «потомства» на протяжении длительного периода времени и продемонстрировать их способность к миелинизации на протяжении взрослой жизни. Показано, что результатом деления ПОЛ в зрелом мозге млекопитающих являются кластеры или группы ОЛ из 2—9 клеток, представляющих собой ПОЛ на различных стадиях дифференцировки, при этом значительная часть новообразованных ПОЛ выживает и образует миелин даже в полностью миелинизированном оптическом нерве [28]. Пролиферация и созревание этих клеток до миелинизирующих ОЛ находится под контролем факторов астроцитарного и нейронального происхождения (включая собственно электрическую активность нейронов), которые подробно анализируются в нескольких обзорах [25, 27].

Важно, что поведенческие реакции, связанные с приобретением сложных моторных навыков и/или пребыванием в обогащенной среде, способны влиять на пролиферацию и дифференцировку ПОЛ, а также на их способность к миелинизации в зрелом мозге [29]. Использование нового маркера Enpp6 (a choline-specific ecto-nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase), который экспрессируется преимущественно в ПОЛ на ранних стадиях их дифференцировки [30], позволило показать, что ускорение дифференцировки ПОЛ можно выявить уже через 2,5 ч после начала тренировок животных в беговом колесе [31]. Это свидетельствует об очень раннем вовлечении ПОЛ в процессы обучения, сопоставимом по времени с динамикой синаптической пластичности, так как изменения числа и размеров дендритных шипиков на пирамидных нейронах моторной коры мышей регистрируются уже через 2,5 ч после начала аналогичных тренировок в колесе [32]. Показано также, что экспериментально вызванная инактивация регуляторного фактора миелина (Myrf-Myelin regulatory factor) существенно снижает продукцию новых ОЛ из ПОЛ в мозге животных, не затрагивая при этом предсуществующие ПОЛ или миелин. Этот белок экспрессируется только в дифференцирующихся ПОЛ и необходим для активации ряда генов, кодирующих структурные белки миелина [33]. Что особенно важно, такие животные были не способны овладеть новыми моторными навыками, что свидетельствует о необходимости генерации новых миелинизирующих ОЛ у взрослых животных для успешного обучения.

Таким образом, есть все основания считать, что ремоделирование миелина и соответствующий кругооборот ОЛ и ПОЛ могут быть тесно связаны с высшей нервной деятельностью у зрелых животных и человека. Накопленные в последние годы данные о патологии ОЛ в мозге при шизофрении также указывают на возможные нарушения дифференцировки ПОЛ в мозге пациентов.

ОЛ, как показал электронно-микроскопический анализ образцов аутопсийного мозга, являются при шизофрении наиболее измененными клетками мозга [34, 35]. Снижение численной плотности ОЛ в аутопсийном мозге пациентов выявлено в ряде областей мозга, значимых для патогенеза заболевания и наиболее часто демонстрирующих изменения по данным ДТВ, таких как серое и прилежащее белое вещество префронтальной и теменной коры [36, 37], гиппокамп [38]. P. Falkai и соавт. [38] показали связь снижения численной плотности ОЛ с прижизненными нарушениями когнитивных функций у пациентов. По данным этих авторов, только при шизофрении с подтвержденной когнитивной дисфункцией наблюдается достоверное снижение численной плотности ОЛ в гиппокампе.

Данные генетического анализа, полученные с использованием образцов аутопсийного мозга пациентов, свидетельствуют о нарушениях экспрессии как белков миелина и ОЛ, так и соответствующих генов при шизофрении [39]. Важно, что в мозге пациентов с этим заболеванием снижается экспрессия маркеров не только зрелых ОЛ, но и их предшественников, как на ранних (CLDN11, CD9, PLP1), так и на поздних стадиях дифференцировки (MOG, MAL, TF, TM4SF11) [39, 40], что является аргументом в пользу возможных нарушений олигодендрогенеза в мозге пациентов. Особый интерес в плане возможной роли нарушений пролиферации и/или дифференцировки ПОЛ в патологии белого вещества при шизофрении представляют данные генетического ассоциативного анализа.

Disrupted-in-schizophrenia1 (DISC1) — наиболее известный ген — кандидат предрасположенности к шизофрении [41]. Установлено, что ОЛ в мозге грызунов и человека экспрессируют DISC1 [42, 43]. Исследования на животных показали критическую роль этого гена в дифференцировке ОЛ мозга [42, 43].

Вариабельность генов NRG1 и erbB4, кодирующих соответственно белок Neuregulin 1 и его рецептор ERBB4, также является фактором предрасположенности к шизофрении [44]. Взаимодействия этих генов регулируют множество процессов в развитии мозга, включая миелинизацию [44]. Получены данные о связи между изменениями структуры белого вещества у больных шизофренией по данным ДТВ и генетической вариабельностью DISC1 [45], а также генов NRG1 и erbB4 [46].

Ген OLIG2, кодирующий транскрипционный фактор ОЛ, также является фактором предрасположенности к шизофрении [47]. В норме его функциональная активность — необходимое и достаточное условие адекватной дифференцировки олигодендроцитов [48]. Поскольку экспрессия этого гена коррелирует с экспрессией ряда других миелин/олигодендроцит-связанных генов в мозге, считают, что OLIG2 является геном предрасположенности как часть сети генов, вовлеченных в функции ОЛ и дифференцировку их предшественников [47].

«Quaking» ген (QKI), экспрессия которого значительно изменена при шизофрении, также является регулятором экспрессии миелин/олигодендроцитсвязанных генов в мозге человека [49]. Известно, что у мышей с мутацией QKI-гена (quaking mice) снижение его экспрессии приводит к нарушениям дифференцировки ПОЛ [50], а также к нарушениям экспрессии ингибиторов клеточного цикла ОЛ [51]. Авторы предполагают, что гены, которые модулируют клеточный цикл на протяжении развития ОЛ (например, QKI-ген), могут нарушать экспрессию множества миелин/олигодендроцитсвязанных генов, в том числе при шизофрении. Важность этого предположения определяется тем, что переход пролиферирующих ПОЛ к дифференцировке и превращению в зрелые миелинизирующие ОЛ связан с остановкой клеточного цикла и выходом из него клеток. P. Katsel и соавт. [51] получили доказательства нарушений экспрессии белков клеточного цикла в передней поясной коре из аутопсийного мозга больных шизофренией, которые были связаны преимущественно с ОЛ.

Прямые доказательства нарушений дифференцировки ОЛ при шизофрении получены S. Mauney и соавт. [52] при изучении ОЛ (400 клеток), выделенных методом лазерной микродиссекции из ткани мозга пациентов (поле 9). С применением microarray-анализа обнаружено значительное повышение (в 4 раза) уровня экспрессии PDGFα-рецептора (специфический маркер ранних ПОЛ) при шизофрении, что расценивается авторами как свидетельство подавления дифференцировки ОЛ, поскольку снижение экспрессии PDGF у экспериментальных животных приводит к прекращению деления ПОЛ и их дифференцировке в зрелые О.Л. Другие сигнальные каскады, экспрессия которых нарушена у больных шизофренией, по данным этих авторов, это NOTCH-каскад, который как известно ингибирует дифференцировку ПОЛ, тромбоксан А₂-каскад, являющийся промоутером пролиферации и выживания ОЛ, а также белки клеточного цикла. Эти данные являются существенным подтверждением того, что дифференцировка ОЛ при шизофрении нарушена.

Имеющиеся на сегодня данные иммуноцитохимических исследований также свидетельствуют в пользу возможных нарушений пролиферации и/или дифференцировки олигодендроцитов при шизофрении. Так, по имеющимся данным [52] численная плотность NG2-позитивных клеток при шизофрении не изменяется, что может свидетельствовать о сохранности популяции ранних предшественников, однако численная плотность Olig2-иммунопозитивных клеток достоверно снижается. Показано [53] достоверное увеличение численной плотности DISC1-иммунопозитивных ОЛ в подлежащем белом веществе лобной и теменной областей коры, причем повышение было достоверным только в подгруппе случаев параноидной шизофрении с преобладанием позитивной симптоматики, но не резидуальной шизофрении, что согласуется с данными, что вариабельность DISC1-гена при шизофрении достоверно связана с позитивными симптомами заболевания [54]. Повышенный уровень DISC1-транскриптов при шизофрении также был обнаружен в ткани гиппокампа [55]. Эти данные представляют интерес в связи со способностью DISC1-белка подавлять дифференцировку ПОЛ в зрелые ОЛ [42].

Как уже говорилось выше, пролиферация ПОЛ в зрелом мозге приводит к образованию групп из нескольких клеток, не отличимых при окрашивании по Нисслю от ОЛ, содержащих ПОЛ на различных стадиях дифференцировки [28]. Исследование численной плотности таких кластеров ОЛ в аутопсийном мозге больных шизофренией в сравнении с контролем показало достоверное снижение этого параметра в слоях 3 и 5 супрамаргинальной (–30%) и ангулярной (–23%) извилин нижней теменной коры [56, 57]. При этом в супрамаргинальной извилине не изменялась численная плотность собственно ОЛ, однако значимые положительные корреляции между численной плотностью ОЛ и кластеров ОЛ, характерные для мозга психически здоровых людей, отсутствовали при шизофрении, что также может свидетельствовать о нарушениях дифференцировки ПОЛ при шизофрении.

Таким образом, приведенные данные нейровизуализационных, генетических и морфологических исследований свидетельствуют, что нарушения дифференцировки ПОЛ могут быть существенным фактором в патогенезе шизофрении.

Высокая чувствительность ОЛ к повреждающим факторам обусловлена экстремальной интенсивностью метаболизма этих клеток, являющихся наиболее мощным продуцентом клеточных мембран в мозге. Показано, что вес миелиновых оболочек, образованных и поддерживаемых одним ОЛ, превышает его собственный вес в 100 раз [58]. Соответственно для клеток олигодендроцитарной линии характерна высокая потребность в кислороде и АТФ [58], что в свою очередь приводит к образованию таких потенциально токсических побочных продуктов, как реактивные производные кислорода и азота. К тому же большинство ферментов, участвующих в синтезе миелина, используют железо как кофактор [59], а высокое содержание железа в клетках при неблагоприятных условиях также способствует образованию свободных радикалов и перекисному окислению липидов [60]. Все это усугубляется низким содержанием в ОЛ и их предшественниках таких противоокислительных факторов, как, например, глутатион [60].

ОЛ и их предшественники также экспрессируют целый арсенал молекул, определяющих их чувствительность к глутаматной токсичности, включая AMPA- [61], NMDA- [62] и каинатные ионотропные рецепторы глутамата, а также переносчики глутамата [63].

Высокая чувствительность ОЛ и ПОЛ к факторам, связанным с нарушениями иммунного гомеостаза, обусловлена экспрессией белков комплекса гистосовместимости [64], а также TOLL-like-рецепторов [65], что делает возможной реальную связь между ними и микроглией. К тому же ОЛ экспрессируют и рецепторы к большому числу интерлейкинов (ИЛ), включая ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12 и ИЛ-18 [66], и хемокинов семейства CXC/α, многие из которых способны вмешиваться в процессы дифференцировки и выживания ПОЛ [67]. При этом ПОЛ гораздо более чувствительны к действию провоспалительных интерлейкинов (особенно фактора некроза опухолей и интерферона γ), чем зрелые ОЛ [68]. Такая чувствительность ОЛ делает эти клетки и связанную с ними патологию белого вещества у больных шизофренией одним из существенных «игроков» в рамках актуальной на сегодняшний день гипотезы о роли нейровоспаления в патогенезе заболевания [69].

Что касается аутопсийного мозга пациентов, в ряде работ [70, 71] описаны признаки активации и/или пролиферации микроглии, однако, по данным имеющихся метааналитических исследований, результаты неоднозначны, что может объясняться как различиями в методических подходах, так и гетерогенностью заболевания и особенностями его течения. Тем не менее, по мнению авторов, активация микроглии наиболее выражена в белом веществе мозга. Полученные нами данные [35] количественного ультраструктурного анализа также свидетельствуют о связи патологии миелина и олигодендрогии с активацией микроглии в мозге больных шизофренией. Так, наиболее высокая пропорция атрофичных миелиновых волокон в пирамидном слое СА3 области гиппокампа при шизофрении обнаружена в мозге пациентов с преобладанием микроглии «палочковидного» типа. Выраженные дегенеративные изменения ультраструктуры ОЛ в гиппокампе наиболее характерны для клеток, находящихся в непосредственном контакте с микроглиальными клетками.

Доказательства возможной роли воспаления в повреждении миелина и ОЛ в мозге пациентов включают данные о достоверной связи изменений объема белого вещества мозга по данным нейровизуализации с полиморфизмом гена IL-1β [72]. Значимые положительные корреляции выявлены между сывороточной концентрацией IL-6 и ФА нижнего продольного и лобно-затылочного пучка, а также больших щипцов [73]. С другой стороны, установлены корреляции между уровнем экспрессии ИЛ-1β и численной плотностью микроглии в белом веществе аутопсийного мозга пациентов [74].

Возможная связь нарушений дифференцировки ОЛ с нейровоспалением при шизофрении представляет особый интерес в свете гипотезы о роли нарушений развития мозга в патогенезе заболевания. Своим возникновением эта гипотеза обязана данным, полученным в некоторых эпидемиологических исследованиях, свидетельствующих о повышенном риске развития шизофрении у детей, рожденных в периоды эпидемий инфекционных заболеваний [75]. Прямые доказательства существования взаимосвязи между перинатальными инфекциями и развитием шизофрении у потомства были получены в проспективных исследованиях, основанных на изучении больших популяций на основании национальных регистров рождений. Такой подход позволяет изучать образцы крови конкретных беременных женщин и новорожденных на предмет наличия перинатальных инфекций, а затем прослеживать психиатрический катамнез детей с подтвержденной инфекцией до достижении ими возраста типичной манифестации шизофрении с использованием национальных психиатрических регистров. Результатам этих исследований посвящен ряд обзоров [75, 76], в которых приводятся данные о том, что материнские инфекции, вызванные, например, Toxoplasma gondii или вирусом герпеса 2-го типа, увеличивают риск развития шизофрении у детей в 2—5 раз. Показано также [77, 78], что внутриутробные инфекции часто сопряжены с преждевременными родами, при этом недоношенность и низкая масса тела новорожденных также являются факторами, увеличивающими риск развития шизофрении у потомства. Результаты проспективного исследования [79] с использованием большой когорты рождений (>10 000 случаев) свидетельствуют, что у детей с диагностированными перинатальными повреждениями мозга частота развития шизофрении составляет 7%.

Патология мозга у новорожденных, часто развивающаяся вследствие перинатальных инфекций и/или преждевременных родов, часто обозначается как «энцефалопатия недоношенных» и включает снижение толщины коры, уменьшение объема мозолистого тела и гиппокампа, вентрикуломегалию, а также поражение перивентрикулярного белого вещества мозга [80].

Учитывая предмет рассмотрения настоящей статьи, целесообразно остановиться на патогенезе перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ), которая является наиболее постоянной составляющей энцефалопатии недоношенных и может проявляться как фокальными цистными некрозами, ведущими к церебральному параличу, или диффузными нарушениями миелинизации [81—83].

Установлено, что основными патогенетическими факторами развития ПВЛ являются ишемия и/или гипоксия мозга, а также воспалительный процесс, связанный с инфекционными факторами. Причиной гипоксии/ишемии являются нарушения перфузии в мозге плода вследствие преждевременных родов или инфекционного процесса, что связано с относительно низким кровотоком и его несовершенной регуляцией на этом этапе васкуляризации перивентрикулярной области мозга [84]. Действие этих факторов приводит к развитию воспалительного процесса с активацией микроглии и выраженным астроглиозом, что вызывает выраженные структурные и функциональные нарушения со стороны ПОЛ, приводящие в дальнейшем к длительно сохраняющимся нарушениям миелинизации мозга [82, 83].

Такой сценарий развития процесса становится возможным благодаря важному совпадению во временны́х параметрах онтогенеза ОЛ и микроглии в мозге. Важно, что поздние О4-позитивные ПОЛ и незрелые предмиелинизирующие ОЛ (О1-позитивные) преобладают в мозге плода человека именно в тот период развития, когда плод наиболее чувствителен к ПВЛ (с 24-й по 32-ю неделю беременности) [81]. Так, О4-позитивные клетки к 28-й неделе беременности составляют 90% популяции ОЛ в белом веществе мозга плода [85]. В дальнейшем для удобства изложения эти клетки объединяются в одну группу, имея в виду их тесную связь с аксонами и «готовность» к инициации миелинизации, и в тексте они будут обозначены как преолигодендроциты (пре-ОЛ).

В то же время на 22-й неделе развития плода начинается вторая волна проникновения амебоидной микроглии в мозг, в результате чего активированные микроглиальные клетки наиболее многочисленны в период от 23-й до 35-й недели беременности [86]. При этом микроглия локализуется преимущественно в виде кластеров по границам формирующихся трактов белого вещества, наиболее часто поражающихся при шизофрении (наружная и внутренняя капсулы, ножки мозга и др.), а также в перивентрикулярной области [86]. Таким образом, активированная амебоидная микроглия оказывается в нужное время в нужном месте и в больших количествах, и пик ее присутствия в мозге плода совпадает по времени с преобладанием пре-ОЛ. Важно также подчеркнуть, что для мозга плода характерен высокий уровень экспрессии цитокинов, снижающийся к концу беременности, это означает, что плод способен демонстрировать более выраженный провоспалительный ответ, чем доношенный ребенок [87].

Использование специфических иммуноцитохимических маркеров позволило установить, что для очагов ПВЛ действительно характерна выраженная активация микроглии, связанная с увеличением числа микроглиальных клеток и преобладанием гипертрофированной активированной микроглии в аутопсийном мозге человека [83] и экспериментальных животных [88].

Активированная микроглия в очаге ПВЛ является источником реактивных производных кислорода и азота, одного из основных патогенных факторов, вызывающих повреждения пре-ОЛ [89]. При этом чувствительность пре-ОЛ к окислительному стрессу наиболее высока в период высокого риска развития ПВЛ, что связано с динамикой созревания ферментов семейства супероксиддисмутаз и каталазы [90]. Исследования с использованием иммуноцитохимических маркеров к белкам с повреждениями, вызванными производными реактивного кислорода и азота, показали, что в очаге ПВЛ иммунопозитивными являются преимущественно пре-ОЛ [91]. Активированная микроглия в очаге ПВЛ экспрессирует также провоспалительные интерлейкины, токсичность которых, как уже говорилось, существенно выше для пре-ОЛ, чем для зрелых ОЛ [68].

В патогенезе ПВЛ существенное место занимают также нарушения обмена трансмиттеров, в том числе и глутамата [92], которые требуют отдельного рассмотрения. Важно, что пре-ОЛ гораздо более чувствительны к глутаматной токсичности, чем ранние предшественники и зрелые ОЛ, так как отличаются высоким уровнем экспрессии AMPA-рецепторов глутамата [93]. Причиной повышения концентрации внеклеточного глутамата при ПВЛ является нарушение функционирования транспортеров глутамата вследствие недостатка энергетических субстратов и невозможности адекватного функционирования Na/K-насоса в условиях гипоксии/ишемии [94]. Дополнительным источником глутамата является активированная микроглия [94].

Действие перечисленных повреждающих факторов приводит к существенной и быстрой редукции числа пре-ОЛ в очаге ПВЛ [83, 88, 95, 96]. Показано, что выраженность дегенерации пре-ОЛ в различных зонах очага ПВЛ, вызванной ишемией мозга плода овцы, зависит от локальных различий в степени зрелости пре-ОЛ, а не от особенностей нарушений кровоснабжения, что подчеркивает ведущую роль пре-ОЛ в патогенезе ПВЛ [95]. В дальнейшем численность ПОЛ в очаге ПВЛ, но не их способность к дифференцировке, довольно быстро восстанавливается за счет пролиферации выживших клеток и их миграции. То, что проблема заключается в неспособности пре-ОЛ инициировать миелинизацию, подчеркивают данные об отсутствии изменений числа аксонов в очаге повреждения, по крайней мере в случае диффузных повреждений у животных [96] и человека [83]. При этом число миелинизированных аксонов [96] и экспрессия основного белка миелина достоверно снижаются [83].

Многократно подтверждено, что нарушения миелинизации и структуры белого вещества мозга, вызванные перинатальными инфекциями и/или преждевременными родами, способны сохраняться длительно. Так, регионарные нарушения в микроструктуре белого вещества мозга (затылочное белое вещество, внутренняя и наружная капсула, мозолистое тело) описаны у подростков [97], а также у взрослых людей, рожденных преждевременно [98]. Для таких пациентов также характерны расстройства, связанные с нарушениями когнитивных, моторных и исполнительных функций, которые сохраняются на протяжении детства и подросткового периода [99], а снижение интеллекта по данным IQ выявляется даже в возрасте 19 лет [100]. Особый интерес представляют данные о связи между перенесенными перинатальными инфекциями и нарушениями структуры мозга по данным нейровизуализации у взрослых больных шизофренией [101]. Удалось показать достоверную связь между снижением фракционной анизотропии белого вещества и нарушениями психического здоровья у пациентов, рожденных с ПВЛ [97, 98].

Причины длительно сохраняющейся неспособности пре-ОЛ к миелинизации у детей, рожденных с ПВЛ, неизвестны, однако следствием их является последующая гипомиелинизация мозга [80, 81]. По мнению J. Volpe [80], данные эпидемиологических, клинических и нейровизуализационных исследований указывают, что хроническое течение процесса может определяться повторными ишемическими и инфекционно-воспалительными эпизодами. Считают, что дело может быть в сохраняющемся персистентно действии токсических для пре-ОЛ факторов и/или прямой активации рецепторов пре-ОЛ, вызывающих подавление их развития [80]. Источником этих воздействий может быть постоянная или рекуррентная активация микроглии в очаге. Исследования, выполненные на коллекции современных аутопсийных материалов мозга подростков, рожденных с ПВЛ, а также коллекции контрольных случаев соответствующего возраста [83], показали, что микроглиоз и характерные морфологические особенности реактивных микроглиальных клеток, действительно, могут сохраняться в течение многих лет.

Таким образом, перинатальные повреждения мозга в период высокой чувствительности мозга плода к ПВЛ приводят к выраженным нарушениям дифференцировки ПОЛ. Эти нарушения связаны с нейровоспалением и активацией микроглии в очаге поражения, при этом как нарушения со стороны ПОЛ, так и признаки нейровоспаления сохраняются длительно вплоть до подросткового периода жизни и даже у взрослых пациентов. С другой стороны, у людей, рожденных с ПВЛ, неоднократно описаны как нарушения в микроструктуре белого вещества мозга, так и расстройства когнитивных, моторных и перцептуальных функций, а данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о высокой частоте заболеваемости шизофренией у таких пациентов. Следует отметить, что действие перинатальных повреждающих факторов, приводящих к развитию ПВЛ, увеличивает риск развития у потомства не только шизофрении, но и других форм психической патологии [78, 102]. Риск развития шизофрении может, вероятно, определяться сочетанием генетической предрасположенности к заболеванию с воздействием повреждающих факторов среды, которые могут быть пусковым механизмом.

В свете сказанного может быть по-новому рассмотрен известный факт — наиболее типичная манифестация шизофрении во второй декаде жизни, что многие авторы связывают с наиболее интенсивной миелинизацией мозга в этот период [103].

В данном разделе уместно упомянуть и такой активно изучающийся в последние годы феномен, как способность микроглии к «сенситизации», или «праймингу» [104], под воздействием различных стимулов, связанных с нейродегенерацией и воспалением [105], старением [106], стрессом [107]. Суть феномена заключается в том, что, подобно клеткам иммунной системы, микроглия обладает памятью и сохраняет свой активированный статус длительное время, что приводит к усиленному иммунному ответу на последующие слабые стимулы, т. е. небольшое системное воспаление или стресс приводят к пролиферации микроглии и усилению продукции провоспалительных цитокинов [108], что в свою очередь может приводить к обострению воспалительной патологии в мозге и острым нарушениям поведения. Экспериментальные работы свидетельствуют, что комбинированное воздействие перинатальной иммунной стимуляции и перипубертатного стресса индуцируют нарушения поведения и нейрохимические сдвиги в мозге взрослых животных, которые могут быть предотвращены введением противовоспалительного препарата миноциклина [109].