Исследование эффекта генов воспалительных факторов на базовые черты личности

В последнее время появляются убедительные данные о повышении уровня воспалительных факторов у больных эндогенными психическими заболеваниями (шизофрения, аффективные расстройства) [1, 2]. Этому соответствуют и результаты молекулярно-генетических исследований, которые показали наличие ассоциации между этими заболеваниями и полиморфизмом генов, кодирующих некоторые воспалительные цитокины [3—6]. В то же время имеются сведения, что роль воспалительных факторов проявляется уже на поведенческом уровне, в частности связана с особенностями черт личности, которые рассматривают в качестве признаков, предрасполагающих к развитию шизофрении и аффективных расстройств [7]. Обнаружено [8—13], что особенности эмоционального реагирования связаны с показателями воспалительного процесса. Например, у людей с высокой выраженностью невротизма и враждебности отмечены повышенные уровни С-реактивного белка (CRP), интерлейкина-6 (IL-6), -4 (IL-4) и -10 (IL-10). Повышение содержания провоспалительных цитокинов — интерлейкина-1B (IL-1B) и фактора некроза опухолей (TNF-α) продемонстрировано в экспериментальных моделях у мышей при воздействии психологических стрессовых факторов [14]. Были сделаны единичные попытки установить связь между чертами личности и генами иммунной системы. В частности, обнаружена ассоциация между полиморфизмом гена CRP и рядом черт личности (импульсивность, избегание монотонии и социабельность) [15]. Оказалось также, что варианты генов воспалительных факторов γ-интерферона и эритроцитарной кислой фосфатазы связаны с такими особенностями личности, как «избегание вреда» (опросник TCI^​1​᠎), а также «интроверсия», «исследовательская активность» и «открытость опыту» (опросник NEO-FFI^​2​᠎) [16, 17]. В этих работах проверялась гипотеза о том, что варианты генов провоспалительных факторов, связанных с подверженностью инфекциям, чаще встречаются у людей с повышенными уровнями интроверсии и избегания вреда (аналог невротизма).

Цель настоящей работы состояла в изучении связи между базовыми чертами личности (экстраверсия и невротизм) и генами, кодирующими различные медиаторы и биомаркеры воспаления.

В исследование были включены гены воспалительных медиаторов и биомаркеров — IL-1B, IL-6, TNF-α, CRP и α-1-антитрипсин (А1АТ). В этих генах изучены следующие полиморфные локусы (полиморфизмы): IL-1B С-511Т и С3954Т, IL-6 G-174C, TNF-α G-308A, CRP G/A, A1AT (374G/A). Большинство выбранных полиморфизмов являются функциональными, т. е. замена нуклеотидов вызывает замещение аминокислот в соответствующем белке, что может влиять на его продукцию. Они ассоциированы как с соматическими заболеваниями, так и с психическими расстройствами. Следует отметить, что перечисленные гены за исключением CRP в связи с их возможным эффектом на выраженность черт личности ранее не изучались.

В исследование были включены 639 психически здоровых людей в возрасте от 17 до 69 лет без наследственной отягощенности по психическим заболеваниям. 98% участников являлись этническими русскими. В исследуемую группу вошли представители различных социальных групп.

Все участники дали информированное согласие на сдачу биологического материала для выделения ДНК и прохождение психологического обследования.

Для оценки личностных черт использовали русскоязычную версию личностного опросника Айзенка — EPI (The Eysenck Personality Inventory). EPI включает в себя 57 вопросов и позволяет оценить личностные характеристики по двум шкалам: «экстраверсия»/«интроверсия» и «невротизм»/«эмоциональная стабильность» в диапазоне от 0 до 24 баллов. В качестве коррекционной присутствует шкала «ложь».

Молекулярно-генетическое исследование предусматривало выделение ДНК из биологического материала (венозная кровь или смыв из ротовой полости) и генотипирование с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). Аллельные варианты после проведения ПЦР определяли при помощи технологии, основанной на полиморфизме длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ) и технологии с использованием флюоресцентно меченных проб. Последовательности олигонуклеотидных проб для проведения амплификации и детекции фрагментов, а также условия проведения ПЦР и рестрикции представлены в табл. 1.

Статистическая обработка данных включала в себя применение дисперсионного ковариационного анализа (ANCOVA) для обнаружения ассоциации между генетическими вариантами и количественными психологическими признаками. При этом генотип использовали в качестве независимой переменной, а пол и возраст вводили в качестве ковариат. Статистическая значимость была установлена на уровне p<0,05.

При изучении исходных психологических характеристик были получены следующие значения: для «экстраверсии» от 1 до 21 балла (среднее значение и стандартное отклонение 11,6±4,0), для «невротизма» — от 1 до 23 баллов (11,8±5,0). Значимое влияние на выраженность показателя «экстраверсия» оказывал возраст обследуемых, но он не влиял на показатель «невротизма» (р<0,01). Пол же, наоборот, влиял на выраженность «невротизма» (у женщин значения были выше, р<0,01), но не оказывал эффекта на «экстраверсию». Значимой корреляции между «экстраверсией» и «невротизмом» обнаружено не было.

Распределение генотипов для полиморфизмов всех изученных генов не отличалось от ожидаемого распределения в соответствии с законом генетического равновесия Харди—Вайнберга (р>0,05). Число полученных генотипов, демографические показатели групп для генотипирования и частота минорного аллеля^​3​᠎ для каждого исследованного локуса приведены в табл. 2. Значения частоты аллелей в русской популяции не отличались от приведенных для европеоидов в международной базе данных генотипов (International Hapmap Project).

Бальная оценка по шкалам «экстраверсия» и «невротизм» в зависимости от генотипов по всем изученным полиморфизмам приведена в табл. 3. Выраженность «экстраверсии» и «невротизма» не зависела от генетического варианта для полиморфизмов IL-1B С-511Т, IL-1B С3954Т, IL-6 G-174 C, CRP G/A, TNF-α G-308A. Для полиморфизма A1AT (374G/A) отмечен значимый эффект генотипа на выраженность «экстраверсии» (F=3,34; df=2,366; р=0,036). Апостериорный анализ показал, что у носителей генотипа АА уровень «экстраверсии» был значимо выше по сравнению с генотипом GA (р=0,038). В сравнении с генотипом GG превышение было отмечено на уровне тенденции (р=0,15). При сравнении балльных оценок «экстраверсии» раздельно у мужчин и женщин не было обнаружено значимых отличий. Пол оказывал влияние, близкое к принятому уровню значимости, на связь между «невротизмом» и полиморфизмом A1AT (374G/A) (F=2,8; df=2,366; р=0,05). У женщин наиболее низкие оценки отмечены для носительниц генотипа АА — 8,2 (3,7) балла, что значимо отличалось от выраженности «невротизма» для генотипа GA (р=0,028) и на уровне тенденции для генотипа GG (р=0,057). Значения этого признака составляли 13,3 (5,1) и 12,5 (4,9) балла соответственно. У мужчин эффекта генетического варианта на выраженность «невротизма» обнаружено не было.

В настоящем исследовании не было выявлено вклада большинства включенных в него генов в вариативность базовых черт личности — «экстраверсии» и «невротизма», выраженность которых оценивали с помощью теста EPI. Поскольку поиск ассоциации между генами IL-1B, IL-6 и TNF-α и чертами личности проведен впервые, отрицательный результат вряд ли может быть интерпретирован однозначно. Так, в пользу достоверности полученных результатов свидетельствует то, что для исследования использована большая группа (449—639 человек в зависимости от генотипа), обеспечивая большую статистическую мощность выборки. Для сравнения можно отметить, что в более ранней публикации [15], в которой сообщалось о связи между геном CRP и чертами личности, исследуемая группа включала в себя только 42 человека, т. е. вероятность получения ложноположительных результатов была выше. В то же время мы использовали ограниченное число полиморфизмов для поиска ассоциации гена с исследуемым признаком. Возможно, существуют другие полиморфные участки, вклад которых в вариативность черт личности окажется значимым. Это же объяснение можно применить и к использованию других опросников для измерения черт личности. Также можно предположить, что обнаруженное нами отсутствие связи между генами воспалительных факторов и выраженностью черт личности объясняется тем, что она имеет более сложный характер, например опосредована внешним фактором. Так, изучение корреляций между чертами личности и концентрацией воспалительных факторов в плазме крови, показало, что «экстраверсия» и «невротизм» связаны с повышением концентрации IL-6 и CRP только в группе людей с более высоким экономическим статусом [18].

Проведенное исследование выявило ассоциацию полиморфизма A1AT (374G/A) с показателем «экстраверсии» в общей группе и тенденцию, указывающую на связь между этим локусом и «невротизмом» в группе женщин. У носителей генотипа АА уровень «экстраверсии» был выше, а «невротизма» — ниже, чем у носителей варианта G (генотипы GA и GG). Этот результат можно объяснить возможной ролью А1АТ в патогенезе эндогенных психозов и связью этих заболеваний с базовыми чертами личности. Повышенные уровни A1AT обнаружены у больных шизофренией [19] и депрессией [20], кроме того, определенные генетические варианты A1AT чаще встречались у людей с таким поведенческим фенотипом, как «интенсивная творческая энергия», который часто связывают с расстройствами настроения [21]. «Интроверсия» и «невротизм» считаются предикторами шизофрении и депрессии [22], причем вклад «невротизма» в развитие последней чаще отмечен у женщин [23]. Поскольку влияние полиморфизма A1AT (374G/A) на черты личности в целом выявлено на уровне тенденции, полученные результаты следует рассматривать как предварительные. Необходимо дальнейшее исследование связи гена A1AT как с чертами личности, так и эндогенными психическими заболеваниями.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 15−04−02063.

Конфликт интересов отсутствует.