Введение

Периоперационное ведение больных с опухолями головного мозга должно обеспечивать максимальную адаптацию организма больного к хирургическому воздействию, способствовать профилактике и своевременной диагностике осложнений, в том числе инфекционных. Инфекционные осложнения у пациентов нейрохирургического профиля представляют собой актуальную проблему, в связи с этим необходима их ранняя диагностика [1—3]. Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) — это системная неспецифическая реакция организма на воздействие различных раздражителей или патологических агентов, включающая в себя высвобождение белков острой фазы. Несмотря на то что ССВО является защитной реакцией организма и отражает состояние повышенного его напряжения, при длительном затяжном течении ССВО сопровождается деградацией иммунной системы, истощением энергетических запасов, повреждением внутренних органов и развитием полиорганной недостаточности [4]. Воспаление представляет собой одновременно патологический и адаптационно-приспособительный процесс. Выраженная дизрегуляция воспаления может спровоцировать послеоперационные осложнения, например повышенную восприимчивость к инфекциям, неадекватные стрессовые реакции и гиперкатаболизм, или усугубить их тяжесть [5]. В реализации ССВО задействован целый ряд гуморальных факторов, при этом основная функция провоспалительных медиаторов в циркулирующей крови заключается в привлечении в область воспаления лейкоцитов, факторов свертывания крови и комплемента, острофазных белков для выполнения защитной и затем восстановительной функции [4].

Поддержание определенного диапазона как системной, так и местной воспалительной реакции на хирургическое вмешательство является важной составляющей адекватности анестезиологического обеспечения операций [6, 7].

Цель исследования — изучить периоперационную динамику содержания маркеров системного воспалительного ответа у пациентов с различными вариантами течения послеоперационного периода после удаления опухоли головного мозга субтенториальной локализации.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ данных 156 больных нейрохирургического профиля, оперированных в РНХИ им. проф. А.Л. Поленова в период с 2011 по 2017 г. по поводу опухоли головного мозга.

Исследование выполнено в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (в редакции 2013 г.). Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом (протокол заседания №1 от 11 апреля 2011 г.).

Критерии включения:

— наличие опухоли головного мозга субтенториальной локализации;

— возраст старше 18 лет;

— соответствие предоперационного состояния больных II—III классу физического состояния пациентов по классификации Американского общества анестезиологов (ASA).

Критерии исключения:

— данные в анамнезе об инфекционно-воспалительных заболеваниях в течение 1 мес до операции;

— применение в интраоперационном периоде лекарственных препаратов (глюкокортикоидов), оказывающих влияние на синтез интерлейкинов.

Пациенты разделены на 2 группы:

— 1-я группа — пациенты с неосложненным течением раннего послеоперационного периода (n=144);

— 2-я группа — пациенты с инфекционными осложнениями в раннем послеоперационном периоде (n=12).

Все операции выполнены в условиях тотальной внутривенной анестезии. Средние дозы препаратов не различались в группах и составили: фентанил (индукция/поддержание анестезии) — 4,79 мкг на 1 кг массы тела/1,45 мкг на 1 кг массы тела в час, клонидин (индукция/поддержание анестезии) — 1,69 мкг на 1 кг массы тела/0,59 мкг на 1 кг массы тела в час или дексмедетомидин (индукция/поддержание анестезии) — 1,3 мкг на 1 кг массы тела/0,39 мкг на 1 кг массы тела в час, пропофол (индукция/поддержание анестезии) — 2,8 мг на 1 кг массы тела/3,65 мг на 1 кг массы тела в час, рокурония бромид — 0,6 мг на 1 кг массы тела или пипекурония бромид 0,1 мг на 1 кг массы тела. Все операции проводили в плановом порядке. Тяжесть состояния пациентов по шкале Карновского составляла 70—80 баллов. Хронические соматические заболевания, если они имелись, были вне стадии обострения.

Лабораторные исследования включали анализ уровней цитокинов: интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8, ИЛ-10, фактора некроза опухоли α (TNF-α), C-реактивного белка (СРБ). Забор крови для исследования осуществляли на пяти этапах: I — за сутки до операции, II — в день операции (до индукции анестезии), III — после индукции анестезии (когда сформирован уровень нейровегетативной стабилизации, достаточный для выполнения хирургического вмешательства), IV — после удаления опухоли, на этапе гемостаза (данный этап отражает гуморальную реакцию организма на прямое многофакторное воздействие на головной мозг); V — утром в первые сутки после операции. Изучали динамику концентрации в плазме крови маркеров воспаления ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, TNF-α, СРБ, взаимосвязь данных показателей с этапом операции, а также сравнивали полученные данные в двух исследуемых группах.

Кровь для исследования цитокинов и СРБ брали в вакуумные пробирки с активатором свертывания для получения сыворотки. Уровень СРБ определяли сразу, для определения уровней цитокинов после центрифугирования сыворотку аликвотировали и замораживали до проведения анализа. Концентрацию СРБ измеряли на биохимическом анализаторе Integra 400 plus (Roche Diagnostics GmbH, Германия); уровни цитокинов — на иммунохемилюминесцентном анализаторе Immuite 1000 (Siemens Healthcare Diagnostics Inc., США) с помощью наборов реагентов для иммунохемилюминесцентного анализа (Siemens Healthcare Diagnostics Inc., США). Референсными показателями считали следующие значения: ИЛ-6 — 0—3,3 пг/мл; ИЛ-8 — 0—10,0 пг/мл; ИЛ-10 — 0—9,1 пг/мл; СРБ — 0—5,0 мг/л. Проводили анализ изменений уровней лабораторных показателей на этапах исследования.

Статистическую обработку экспериментальных данных осуществляли с использованием пакета анализа данных MS Excel, а также языка программирования R, который является средством разработки методов интерактивного анализа данных. Рассчитывали статистическую значимость различий между параметрами в группах пациентов согласно t-критерию Стьюдента для нормально распределенных величин и критерию Уилкоксона при отсутствии нормального распределения. Для проверки выборочных значений на нормальность использовали критерий Шапиро—Уилка, основанный на отношении оптимальной линейной несмещенной оценки дисперсии к ее обычной оценке методом максимального правдоподобия. Если p-значение было больше α=0,05, то принимали гипотезу о том, что выборка подчиняется нормальному закону распределения, иначе гипотезу отвергали. Нормально распределенными оказались значения ИЛ-8 и TNF-α у пациентов 2-й группы, при этом значения приведенных показателей для пациентов 1-й группы не подчинялись нормальному закону распределения.

Результаты

В исследуемых группах число пациентов различалось, однако группы были сопоставимы по полу, возрасту больных, продолжительности операции (табл. 1).

Таблица 1. Состав исследуемых групп по полу, возрасту, особенностям периоперационного периода

Примечание. Данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения, а также в виде абсолютных и относительных частот.

У пациентов 1-й группы послеоперационный период протекал гладко; на следующие сутки после оперативного вмешательства больные были переведены из отделения реанимации в профильное нейрохирургическое отделение, а на 10—14-е сутки после операции они были выписаны из стационара. Периоперационное введение антибиотиков носило профилактический характер и осуществлялось в течение 24—72 ч в соответствии с применяемым в клинике протоколом антибиотикопрофилактики. У 1 пациента 1-й группы в послеоперационном периоде отмечали раневую ликворею, которая на фоне продленного люмбального дренажа была купирована без воспалительных осложнений. У 1 пациента отмечали подкожное скопление ликвора в области послеоперационной раны, еще у 1 — расхождение швов на 2-е сутки.

У пациентов 2-й группы на 2—7-е сутки после операции развились гнойно-воспалительные осложнения: пневмония аспирационного генеза на фоне нарастания бульбарной симптоматики — у 2 пациентов, менингит — у 6, менинговентрикулит — у 2. Менингит и менинговентрикулит проявлялись головной болью, менингеальными симптомами, нарушением уровня сознания, воспалительными изменениями в ликворе. Проводили антибактериальную терапию, данные посева ликвора были отрицательными. У 4 пациентов 2-й группы не выявлен очаг инфекции, однако отмечались лихорадка, тахикардия, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, всем пациентам продолжена антибактериальная терапия. Наружные вентрикулярные дренажи по окончании операции не устанавливали пациентам обеих групп. Наружное вентрикулярное дренирование выполнено 2 пациентам уже после верификации вентрикулита в рамках лечения данного осложнения.

Результаты исследования лабораторных параметров у пациентов обеих групп представлены в табл. 2.

Таблица 2. Средние значения исследуемых лабораторных параметров у пациентов обеих групп

Примечание. СРБ — C-реактивный белок; ИЛ — интерлейкин; TNF-α — фактор некроза опухоли α.

На основании проведенного анализа определены статистически значимые различия следующих показателей для пациентов двух групп:

— ИЛ-10 на I и V этапах исследования;

— ИЛ-6 на II этапе исследования;

— СРБ на I этапе исследования.

На V этапе (1-е сутки после операции) наблюдали значительное повышение уровня СРБ в обеих группах.

Медианы значений для всех исследуемых показателей ненамного отличались от усеченного среднего. На графиках представлены медианы значений каждого показателя на разных этапах операции в двух группах. Отмечали резкий подъем уровня СРБ на V этапе исследования у пациентов обеих групп (рис. 1).

Рис. 1. Содержание C-реактивного белка на этапах операции.

Уровень СРБ широко используется в качестве маркера инфекционных осложнений, однако он также может повышаться в раннем послеоперационном периоде вне связи с инфекцией, являясь маркером асептического воспаления, элементом реакции организма на хирургическое вмешательство. Таким образом, выраженный подъем уровня СРБ не может являться единственным прогностическим фактором развития инфекционных осложнений в послеоперационном периоде.

Значимых различий в динамике медиан показателей ИЛ-8 в исследуемых группах не было (рис. 2). На основании анализа медиан показателя ИЛ-6 наблюдали сильные различия в динамике у пациентов обеих групп (рис. 3).

Рис. 2. Содержание ИЛ-8 на этапах операции.

Рис. 3. Содержание ИЛ-6 на этапах операции.

При анализе медиан значений ИЛ-10 отмечали различия на IV и V этапах исследования: у пациентов 2-й группы данный показатель был статистически значимо выше (рис. 4). Статистически значимых различий в динамике медиан значений TNF-α в исследуемых группах не было (рис. 5). Произведен расчет статистической значимости различий между медианами значений лабораторных показателей на всех этапах операции для двух групп пациентов (рис. 6—10).

Рис. 4. Содержание ИЛ-10 на этапах операции.

Рис. 5. Содержание TNF-α на этапах операции.

Рис. 6. Различия уровня C-реактивного белка в группах.

Рис. 7. Различия уровня ИЛ-8 в группах.

Рис. 8. Различия уровня ИЛ-6 в группах.

Рис. 9. Различия уровня ИЛ-10 в группах.

Рис. 10. Различия уровня TNF-α в группах.

Для пациентов 1-й группы получены статистически значимые различия между медианами значений всех показателей на всех этапах операции (табл. 3).

Таблица 3. Значимость различий между медианами лабораторных показателей у пациентов 1-й группы

Примечание. СРБ — C-реактивный белок; ИЛ — интерлейкин; TNF-α— фактор некроза опухоли α.

Таким образом, на исследуемых этапах происходили изменения уровней как провоспалительных, так и противовоспалительного цитокинов. Данные изменения демонстрируют чувствительность исследуемых показателей к меняющимся условиям периоперационного периода, многофакторному воздействию на организм нейрохирургического вмешательства и различных компонентов анестезиологического обеспечения операции.

Для пациентов 2-й группы статистически значимые различия между медианами значений показателей на всех этапах операции определили только для СРБ, ИЛ-6 и ИЛ-10 (табл. 4).

Таблица 4. Значимость различий между медианами лабораторных показателей у пациентов 2-й группы

Примечание. СРБ — C-реактивный белок; ИЛ — интерлейкин; TNF-α— фактор некроза опухоли α.

При этом для данных, не удовлетворяющих нормальному распределению (уровни СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10), оценку различий проводили с использованием непараметрического критерия Краскела—Уоллиса, а для данных, совокупности которых удовлетворяют нормальному распределению (уровень TNF-α), — с использованием t-теста Уэлча.

На следующем этапе исследования методами корреляционного анализа определили зависимость между уровнем показателя и группой пациентов. Статистически значимые коэффициенты корреляции определены у показателей ИЛ-6 и ИЛ-10 (табл. 5).

Таблица 5. Коэффициенты корреляции показателей ИЛ-6 и ИЛ-10

Примечание. ИЛ — интерлейкин.

Таким образом, можно утверждать, что статистически значимыми являются следующие выявленные изменения:

— у пациентов 2-й группы на IV этапе исследования в среднем значение ИЛ-6 выше, чем у пациентов 1-й группы (коэффициент корреляции статистически значимый (на уровне α=0,05), положительный);

— у пациентов 2-й группы на V этапе операции в среднем значение ИЛ-10 выше, чем у пациентов 1-й группы (коэффициент корреляции статистически значимый (на уровне α=0,05), положительный).

Поскольку воспалительные осложнения развивались на 2—7-е сутки послеоперационного периода, а уровни интерлейкинов исследовали в течение одних суток периоперационного периода, то взаимосвязь между характером и степенью выраженности инфекционных осложнений и динамикой уровня интерлейкинов в эти сутки не оценивали. Анализ носит ретроспективный характер.

Обсуждение

Ключевая роль в координации механизмов воспаления принадлежит цитокинам. Интересным представляется анализ динамики уровней цитокинов в крови больных, подвергающихся нейрохирургическим вмешательствам. Нами проведено такое исследование у пациентов нейрохирургического профиля, оперированных в условиях сочетанного воздействия на опиоидную и адренергическую стресс-лимитирующие системы; не было чрезмерных отклонений от нормальных показателей лабораторных маркеров системного воспаления [8]. Представляется также интересной попытка найти прогностические факторы риска развития инфекционно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде для максимально более ранней коррекции тактики лечения. Данная работа ставила целью именно этот поиск.

Воспаление, вызванное инфекционными или неинфекционными стимулами, представляет собой сложное взаимодействие гуморального и клеточного иммунного ответа, цитокинов и пути комплемента. В конечном итоге ССВО возникает, когда баланс между провоспалительным и противовоспалительным каскадами нарушается [9].

Первоначально локальная воспалительная реакция контролируется провоспалительными цитокинами: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, TNF-α, интерферонами, а также их эндогенными антагонистами, прежде всего ИЛ-10. В дальнейшем при преобладании воспалительного компонента над противовоспалительным и повреждении первичных барьерных структур в зоне воспаления происходит «прорыв» воспалительных медиаторов в системный кровоток [4]. Накопление провоспалительных цитокинов в крови и реализация их дистантных эффектов является важнейшим механизмом развития ССВО.

Принято считать ИЛ-6 одним из основных регуляторов воспалительных реакций, обеспечивающим краткосрочную защиту от инфекционного процесса и повреждения тканей [10]. У пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой самые высокие концентрации ИЛ-6 обнаружены в первые часы после травмы и ассоциированы с формированием полиорганной недостаточности, сепсиса и неблагоприятным неврологическим исходом [11]. В исследовании T. Rodney и соавт. уровень ИЛ-6 рассматривался как возможный предиктор внутричерепной гипертензии после изолированной черепно-мозговой травмы [12]. Таким образом, повышение уровня ИЛ-6 может рассматриваться в качестве маркера осложненного течения послеоперационного периода; в нашем исследовании заслуживает внимания статистически значимое повышение его уровня на этапе гемостаза у пациентов с последующим осложненным послеоперационным периодом. Однако остается неясным, почему подобной динамики мы не обнаружили в уровнях других провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-8, TNF-α), почему селективно повышается только содержание ИЛ-6. Можно ли рассматривать данную реакцию как гуморальный компонент центрогенной реакции, являющейся предиктором развития осложнений в послеоперационном периоде, или это заранее «запрограммированное» именно у данных больных осложнение, обусловленное особенностями реагирования их иммунной системы? Наша работа ставит новые вопросы, ответы на которые, возможно, будут получены в последующих исследованиях.

Известно, что ИЛ-10 представляет собой противовоспалительный цитокин, выполняющий множество иммуномодулирующих функций во время воспалительной реакции [13], оказывает сильное воздействие практически на все гематопоэтические клетки, которые проникают в мозг после травмы, снижает активацию и эффекторные функции Т-клеток, моноцитов и макрофагов, в конечном итоге прекращая воспалительный ответ на повреждение [14].

Таким образом, можно рассматривать динамику повышения уровней провоспалительного ИЛ-6 на этапе гемостаза и противовоспалительного ИЛ-10 на следующие сутки после операции в качестве прогностических факторов развития воспалительных осложнений в послеоперационном периоде.

Выводы

1. Уровень ИЛ-6 у пациентов с осложненным течением послеоперационного периода (с инфекционно-воспалительными осложнениями) был статистически значимо выше на этапе гемостаза по сравнению с уровнем ИЛ-6 на данном этапе у пациентов с неосложненным течением послеоперационного периода.

2. Уровень ИЛ-10 у пациентов с послеоперационным периодом, сопровождавшимся инфекционно-воспалительными осложнениями, был статистически значимо выше в 1-е послеоперационные сутки по сравнению с уровнем ИЛ-10 на данном этапе у пациентов с неосложненным течением послеоперационного периода.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.