Снижение эффективности психофармакотерапии депрессий по мере увеличения возраста больных — одна из актуальных проблем научной и практической психиатрии. По данным литературы [1—10], при соблюдении клинических рекомендаций по выбору и проведению психофармакотерапии лечение эффективно у 70—80% молодых и 55—65% больных позднего возраста. При поздних депрессиях значительно чаще встречается неполный и/или недостаточный ответ на терапию. В ряде исследований установлено, что отрицательное влияние позднего возраста на эффективность психофармакотерапии депрессий опосредовано ростом распространенности и тяжести неспецифических негативных факторов: соматических заболеваний, органического поражения ЦНС, психотравмирующих ситуаций, атипичности клинической картины депрессии и сопутствующих психических расстройств, ошибок при проведении психофармакотерапии (выбор, дозирование, сочетание препаратов и оценка результатов). В литературе [1, 4—6, 8—19] представлены многочисленные примеры повышения эффективности терапии поздних депрессий посредством выявления и устранения влияния данных факторов.

В ряде работ [1—3, 5, 14, 16—18, 20—23] было показано, что низкая эффективность психофармакотерапии поздних депрессий сохраняется и при отсутствии возрастно-неспецифических факторов, и есть основание предполагать существование малоизученных или неизвестных возрастных феноменов, снижающих эффективность терапии. В этом аспекте рассматриваются гипотезы влияния на результаты психофармакотерапии поздних депрессий различных психопатологических, морфологических, биохимических, генетических и других факторов. Обращается также внимание на распространенный феномен замедления скорости действия лекарств с увеличением возраста больных.

Замедление скорости развития эффекта антидепрессантов не связано с возрастными изменениями фармакокинетики. Их действие развивается постепенно, по мере перестройки процессов нейротрансмиссии в ЦНС. Неотъемлемым свойством фармакологии антидепрессантов является определенный временной интервал между началом лечения и развитием его эффекта. Длительность интервала различается для разных компонентов действия, что ведет к асинхронности редукции депрессивной симптоматики. Ключевой симптом депрессии — гипотимия обычно уходит последним и обозначает момент наступления собственно антидепрессивного (тимоаналептическое) действия. При лечении больных молодого и среднего возраста антидепрессивный эффект проявляется на 1—3-й неделях терапии, для полного купирования необходимо 6—8 нед. При лечении поздних депрессий скорость развития эффекта антидепрессантов снижается на 50 и более процентов [2, 4, 5, 9, 10, 12, 13, 21, 22—37].

Одной из причин отличий в эффективности психофармакотерапии депрессий молодого и позднего возраста могут быть методические ошибки, допущенные авторами при сравнительном анализе результатов исследований: неоднородность сравниваемых выборок больных; неравное соблюдение условий адекватности выбора и проведения психофармакотерапии; неправильное определение временны́х точек для сравнения и несопоставимость оценочных критериев. Изучение адекватности критериев оценки эффекта психофармакотерапии депрессий у больных позднего возраста, по мнению ряда авторов [4, 5, 8—10], требует особого внимания.

Цель настоящего исследования — изучение проблемы низкой эффективности психофармакотерапии поздних депрессий, анализ возможностей оптимизации (вмешательство без замены препаратов) эффективности их психофармакотерапии с учетом скорости развития эффекта антидепрессантов, связи показателей длительности и эффективности терапии, а также разработка методов индивидуальной оптимизации длительности лечения.

В исследование первично были включены 378 женщин в возрасте от 50 до 82 лет (средний — 60,6±8,4 года).

Больные находились на лечении в Клинике психиатрии им. С.С. Корсакова Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова».

Все больные страдали депрессиями различного происхождения. При квалификации по МКБ-10 заболевания соответствовали следующим рубрикам аффективных расстройств (F3): депрессивный эпизод, биполярное и рекуррентное аффективное расстройство, дистимия и циклотимия. У части больных была диагностирована депрессия органического генеза (F06.3).

В исследование не включались больные с органической деменцией умеренной и тяжелой степени, наркоманией и алкоголизмом, шизофренией (включая состояния психического дефекта эндогенного типа); с острыми галлюцинаторно-бредовыми психозами; острыми соматическими и неврологическими заболеваниями, определяющими суммарную тяжесть состояния и требующими лечения в специализированном (непсихиатрический) стационаре.

Пациенты были обследованы соматически и неврологически; применялись также методы нейропсихологического обследования и нейровизуализации (компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга).

Основные клинико-демографические характеристики исследуемой выборки представлены в табл. 1.

Для оценки психического состояния использовали клинико-психопатологический метод и психометрические шкалы: шкалу оценки депрессий Монтгомери—Асберга (MADRS); краткую шкалу оценки психического состояния (MMSE); краткий вариант гериатрического опросника депрессии (GDS-15) [38, 39]. Учитывая высокую распространенность при поздних депрессиях обратимого снижения когнитивных функций, низкий показатель MMSE (<20 баллов) являлся критерием исключения из исследования только при повторном тестировании больных после нормализации настроения.

Все пациенты получали психофармакотерапию антидепрессантами. Выбор антидепрессанта, подбор дозы, необходимость назначения дополнительных препаратов, их выбор и дозировки определялись лечащим врачом-психиатром в соответствии с рекомендациями по лечению депрессий у больных позднего возраста [5, 8—10, 12].

Длительность наблюдения больных основной выборки составляла не менее 12 нед. Состояние оценивали в динамике. Для уменьшения влияния на результаты исследования случайных факторов после завершения индивидуального подбора лекарств в течение последующих 12 нед схему терапии по возможности не меняли. Отмену и замену антидепрессантов проводили только в угрожающих ситуациях (опасные побочные эффекты, резкое ухудшение психического состояния), такие случаи исключали из анализа. По окончании 12 нед психофармакотерапии завершался подготовительный этап исследования.

Больные с неудовлетворительными результатами терапии составили отдельную клиническую группу, представлявшую фрагмент исследования. Анализ результатов лечения в этих случаях позволил выявить положительные и отрицательные предикторы, расширяющие возможности профилактики неэффективной терапии поздних депрессий.

Задачей исследования являлась разработка тактики продолжения лечения больных позднего возраста, сохраняющих признаки депрессии после 12 нед адекватной психофармакотерапии. Отсутствие общепринятых алгоритмов врачебных действий в такой ситуации частично связано с большим числом публикаций, содержащих противоречивые рекомендации. Сочетание позднего возраста, депрессий и фармакорезистентности привлекло многочисленных авторов с разным уровнем квалификации и снизило информативность научных работ. Возник порочный круг, повлиявший на выбор задач и методов в нашем исследовании: существующий дефицит терапевтических алгоритмов препятствует разработке новых из-за сложности стандартизации научных данных (исследователь вынужден составлять для каждого больного индивидуальную программу терапии). В нашем исследовании выбор методов был остановлен на решении о применении терапевтических алгоритмов из клинических руководств, признанных отечественными и зарубежными клиницистами. Бесконечность разнообразия данных была ликвидирована выбором нескольких наиболее простых и эффективных алгоритмов с дальнейшим строгим регламентированием их применения. Несмотря на относительно низкую специфичность и возможность устаревания, рекомендации клинических руководств имеют высокий уровень гарантий безопасности применения препаратов. Незначительное сокращение объема клинической информации компенсируется упрощением получения данных и высокой достоверностью статистического анализа при сохранности клинического смысла результатов.

В клинических руководствах по психофармакотерапии проводятся следующие методы предотвращения развития резистентности^​1​᠎ к психофармакотерапии и коррекции неэффективного лечения депрессий: 1. Оптимизация: повышение дозы антидепрессанта; увеличение длительности лечения; контроль соблюдения режима терапии. 2. Комбинирование и потенцирование: одновременное использование двух антидепрессантов и присоединение препаратов других фармакологических групп. 3. Замена антидепрессанта; электросудорожная и нелекарственная биологическая терапия. Последовательность применения этих методов различается в рекомендациях разных авторов [1, 2, 5, 11—15, 17, 18, 37, 40—45].

В настоящем исследовании перечисленные методы применяли у больных с поздними депрессиями при отсутствии или недостаточном эффекте лечения после 12 нед психофармакотерапии. Наблюдение продолжалось в течение следующих 12 нед. На основе сравнительного анализа результатов были определены наиболее эффективные алгоритмы коррекции неэффективной терапии поздних депрессий. Обобщенные результаты исследования представлены в форме практических терапевтических рекомендаций.

В данном сообщении представлен первый этап исследования, посвященный анализу возможностей методов оптимизации неэффективной терапии поздних депрессий. Оптимизацию путем наращивания доз препаратов изучали с помощью анализа связи эффективности психофармакотерапии поздних депрессий с дозами антидепрессантов. В течение первых 12 нед исследования практически все больные наблюдались в условиях психиатрического стационара, поэтому методы повышения комплаентности (в частности, контроль соблюдения режима терапии) не применялись. Задачей являлось также изучение влияния длительности терапии поздних депрессий на ее эффективность. На основании результатов анализа разработаны рекомендации по индивидуальной оптимизации длительности психофармакотерапии депрессий у больных позднего возраста.

Статистический анализ данных включал традиционные методы, рекомендованные для применения в медико-биологических исследованиях [46].

В табл. 2 представлены данные, касающиеся частоты использования отдельных антидепрессантов при лечении депрессий в изучаемой выборке больных. В 82,0% случаев речь шла о комплексной психофармакотерапии (антидепрессант в сочетании с антипсихотиком, нормотимиком, анксиолитиком или вторым антидепрессантом). Оценку эффективности психофармакотерапии поздних депрессий проводили по числу респондеров (больные с 50% и более снижением исходного суммарного балла по MADRS) и доле больных, достигших уровня ремиссии (суммарный балл по MADRS меньше 12).

После 12 нед лечения число респондеров составило 64,3%; уровень достижения ремиссии — 48,9% (рис. 1).

Исследование предикторов эффективности психофармакотерапии поздних депрессий показало, что на результат лечения значительно влияют анамнестические факторы и некоторые признаки самих поздних депрессий, которые можно считать предикторами высокого эффекта психофармакотерапии: минимум соматических заболеваний; умеренная или легкая тяжесть депрессии; синдром простой тоскливой депрессии без гетерономных симптомов; первый эпизод депрессии; ее психогенное начало; депрессивная фаза биполярного аффективного расстройства; полноценные ремиссии при рекуррентном и биполярном течении эндогенного аффективного заболевания. Это в целом соответствует данным литературы [3—5, 8, 9, 17—19, 24, 35, 47].

В течение 12 нед психофармакотерапии все изучаемые антидепрессанты продемонстрировали сходную эффективность (достоверных отличий между отдельными препаратами не было). Эти результаты также совпадают с мнением многих авторов [3, 5, 7—9, 24, 25, 27, 31, 35, 36, 48—51] о практически равной эффективности различных антидепрессантов при лечении поздних депрессий.

При анализе влияния использованных доз антидепрессантов на эффективность психофармакотерапии поздних депрессий достоверных различий отмечено не было. При объединении в одну группу больных, получавших трициклические антидепрессанты (ТЦА) амитриптилин, имипрамин и кломипрамин, выявлена недостоверная корреляция дозы ТЦА с тяжестью депрессий по MADRS (r=0,28; р=0,19). Возможно, применение высоких доз ТЦА повышало эффективность терапии, но это действие «скрывалось» за отрицательным влиянием большей тяжести депрессии. В этом случае имело значение ограничение диапазона доз верхним пределом в 200 мг/сут (при теоретическом — 400 мг/сут) вследствие низкой переносимости ТЦА в позднем возрасте. Таким образом, увеличение дозы антидепрессантов до максимальной не является эффективным методом оптимизации психофармакотерапии депрессий у больных позднего возраста.

Единственным статистически значимым предиктором эффективности психофармакотерапии поздних депрессий, относящимся непосредственно к характеристикам лечения, была возможность купирования депрессии применением одного антидепрессанта (благоприятный предиктор). 82,0% больных принимали антидепрессанты в сочетании с другими препаратами (антипсихотики, нормотимики, анксиолитики и второй антидепрессант). Лучшая эффективность монотерапии в исследовании могла быть связана с большей тяжестью клинических форм поздних депрессий, требующих назначения комплексной психофармакотерапии.

По данным литературы [5, 15, 17, 20, 33, 40, 44, 45, 52—56], лечение большинства депрессий позднего возраста требует использования комплексной психофармакотерапии вследствие распространенности тяжелых и психотических форм депрессий, сложной структуры синдромов, фармакорезистентности. Полный охват симптоматики в таких случаях достигается сочетанием антидепрессанта с антипсихотиками (типичные и атипичные — оланзапин, арипипразол, рисперидон, зипрасидон, кветиапин), нормотимиками (препараты лития, антиконвульсанты), вторым антидепрессантом другого класса и другими препаратами (психостимуляторы, ноотропы, ингибиторы холинэстеразы).

В современной литературе предлагаются разнообразные методики оценки эффективности психофармакотерапии депрессий. Отсутствие общепринятых стандартов затрудняет сравнение результатов исследований разных авторов.

Эволюция понятия «ответ на терапию» (response) в оценке эффективности терапии депрессий меняла значение критерия от выздоровления (ремиссия) к 75% редукции исходной тяжести симптомов депрессии (работы 70—90-х годов ХХ века); от 75 к 50% редукции (исследования конца ХХ века — начала ХХI века). В исследованиях эффективности психофармакотерапии депрессий в течение последних 10 лет критерий «ответа на терапию» часто понимается в виде 25% редукции исходной тяжести симптомов. Применение данного критерия позволяет сократить длительность исследований до 6—8 нед, после которых число респондеров практически не меняется. Очевидный недостаток критерия — снижение тяжести депрессии на 25% по психометрической шкале во многих случаях лишено клинического смысла. При депрессиях умеренной и легкой тяжести абсолютное значение 25% снижения будет крайне мало вследствие низкого исходного балла оценочной шкалы. Изменения понятия «респондер» при лечении депрессий является дополнительным источником ошибок при сравнении результатов различных исследований. Равное число респондеров после 6 и 12 нед терапии может указывать на значительные отличия в скорости и эффективности лечения, но также быть результатом применения критерия 25% редукции в одном исследовании и 50% — в другом. Сравнительный анализ исследований эффективности психофармакотерапии депрессий, включающих больных позднего возраста, дополнительно страдает вследствие медленной скорости развития эффекта антидепрессантов. Необходимая продолжительность исследования составляет не менее 12 нед и требует применения клинически значимых критериев оценки эффективности терапии [13, 57].

После 12 нед лечения поздних депрессий число респондеров составило 64,3%; уровень достижения ремиссии — 48,9% (см. рис. 1). Полученные результаты ниже средней эффективности лечения депрессий в молодом и среднем возрасте [1, 5, 10, 12—15, 58].

Многими исследователями [2, 4, 5, 9—13, 21, 22, 24, 26—37, 59] было показано, что в позднем возрасте скорость развития действия антидепрессантов достоверно замедляется. Опираясь на средние данные (замедление в 1,5—2 раза), можно предположить, что полное развитие всех компонентов действия антидепрессантов у больных позднего возраста наступает не ранее 12-й недели терапии. Оценка эффективности психофармакотерапии поздних депрессий раньше этого срока (после 6—8 нед лечения) может привести к ошибочным выводам о лучшей эффективности у молодых больных. Применение антидепрессанта в течение 8 нед нередко полностью купирует проявления депрессии у молодых пациентов, но еще через 4—8 нед отличия между эффективностью лечения у больных разного возраста существенно уменьшаются.

Значительный интервал между уровнями ответа на терапию (64,3% респондеров) и достижения ремиссии (48,9% больных) после 12 нед психофармакотерапии в нашем исследовании позволяет предположить, что это является следствием низкой скорости развития эффекта антидепрессантов у больных позднего возраста. После завершения 12 нед лечения у 64,3% больных отмечается только частичный ответ на терапию, а полное купирование клинических проявлений депрессии (ремиссия) достигнуто менее чем в ½ случаев. Такие результаты указывают, что показатели ответа на терапию после 12 нед лечения нельзя считать верным индикатором эффективности психофармакотерапии поздних депрессий. Предположив, что для группы пациентов с частичным ответом на лечение полный срок развития действия антидепрессантов превышает 12 нед, можно ожидать, что при продолжении фармакотерапии без изменения схемы число больных, достигших ремиссии, в данной группе будет возрастать. При адекватном продлении сроков психофармакотерапии результаты лечения депрессии позднего возраста могут значительно улучшиться. Таким образом, 12 нед лечения — недостаточный срок для оценки эффективности психофармакотерапии депрессий у больных позднего возраста.

В течение 12 нед терапии у больных позднего возраста не было выявлено достоверных различий между изучаемыми антидепрессантами по скорости развития антидепрессивного действия. В течение первых 4—6 нед лечения антидепрессанты седативного и сбалансированного действия (амитриптилин, миртазапин, миансерин, пипофезин) быстрее облегчали субъективное состояние больных за счет купирования тревоги и бессонницы. Действие антидепрессантов с преобладанием стимулирующего эффекта (флуоксетин, имипрамин, пирлиндол) до 6-й недели терапии развивалось несколько медленнее, чаще требовалось дополнительное назначение седативной терапии. К 8-й неделе лечения скорость развития эффекта в данных группах антидепрессантов выравнивалась (рис. 2).

Критерий 25% снижения психометрической оценки тяжести депрессии обнаруживает определенное практическое значение при использовании в качестве признака «раннего ответа» на психофармакотерапию. Ранняя положительная реакция на применение антидепрессанта (25% редукция симптомов на 1—2-й неделе терапии) при лечении депрессий молодого возраста является достоверным предиктором высокой эффективности применяемого антидепрессанта у данного больного (достижение 50% ответа и полной ремиссии в течение 8 нед терапии). Редукция депрессивных симптомов на 25% в течение первых 3 нед терапии дает высокую вероятность достижения ремиссии в течение последующих 2 нед. Отсутствие «раннего ответа» на лечение депрессии в молодом возрасте — неблагоприятный прогностический признак, достаточный для обоснования замены антидепрессанта после 1—2 нед лечения без ожидания развернутого антидепрессивного действия [11, 18, 24, 32, 60—67].

Мы проанализировали возможность использования признаков «раннего ответа» (25% снижение психометрической оценки тяжести депрессии в течение первых 2 нед терапии) в качестве прогностического критерия дальнейшего полноценного ответа на лечение выбранным антидепрессантом у больных позднего возраста. Оценка скорости редукции депрессивной симптоматики после каждой из 12 нед лечения показывала незначительное превышение доли больных с 25% ответом на терапию над больными с 50% ответом. В течение первых 2 нед лечения доля больных с 25% редукцией симптоматики составила только 15,1% (в отличие от депрессий молодого возраста, при которых среднее число больных с ранним ответом на терапию может превышать 50%). Сравнение распределения по времени достижения 25% ответа при лечении депрессий в молодом и позднем возрасте позволило выявить существенные отличия (рис. 3). Превышение порога 25% ответа на терапию у молодых больных отмечается преимущественно в течение первых 3 нед лечения депрессии (что послужило основой концепции «раннего ответа»); после 4-й недели новых случаев ответа не терапию практически не было. В позднем возрасте временной интервал достижения 25% редукции симптомов очерчен нестрого, приблизительный максимум относится к 4—6-й неделям терапии. Полученные результаты подтверждают предположение о низкой скорости развития эффекта антидепрессантов в позднем возрасте.

В течение первых 4 нед терапии поздних депрессий попадание больных в группу 25% ответа не обнаруживало достоверного прогностического влияния на вероятность дальнейшего 50% ответа. Снижение исходной тяжести депрессии на 25% при лечении больных позднего возраста приобретало достоверное прогностическое значение только после 6-й недели терапии. С этого момента связь между 25% снижением исходной тяжести депрессии и вероятностью ответа на терапию после 12 нед лечения (по критерию 50% редукции симптоматики) становится статистически значимой (χ² Мак-Нимара=42,3; р=0,000). Таким образом, низкая скорость развития эффекта антидепрессантов в позднем возрасте препятствует использованию критериев «раннего ответа» для выявления и коррекции неэффективной терапии депрессий на ранних сроках лечения.

Оптимизация терапии депрессий путем увеличения длительности лечения в клинических руководствах определена как продление срока приема антидепрессанта до 12 нед. Результаты нашего исследования позволяют предположить, что при лечении поздних депрессий ее возможности распространяются на срок более 12 нед. Интервал между числом частичных и полных респондеров является предиктором наличия резерва улучшения ответа при продолжении психофармакотерапии после 12 нед за счет больных с медленной скоростью развития эффекта антидепрессантов.

Изучение влияния продолжительности психофармакотерапии поздних депрессий на ее эффективность требует проведения сравнительного анализа результатов лечения клинически однородных групп больных, принимающих одинаковую терапию в течение разных промежутков времени. Необходимо определить адекватные минимум и максимум длительности терапии, выбрать интервалы дискретизации временно́го отрезка, обеспечивающие статистическую достоверность и сохраняющие клинический смысл результатов.

В нашем исследовании были выбраны следующие показатели.

Изучение динамики редукции симптомов поздних депрессий в течение первых 4 нед лечения. Недостоверность признаков «раннего ответа» позволила определить минимальную длительность психофармакотерапии для включения в исследование на уровне 6 нед.

Средняя продолжительность психофармакотерапии в исследовании была выбрана на основе анализа собственных данных и рекомендаций литературы и составила 12 нед.

Максимальная длительность была определена путем экстраполяции графика функции динамики ответа на лечение в течение первых 12 нед на продолжение оси времени. Вероятность значимого прироста значений функции сохранялась в течение следующих 12 нед, соответственно максимум длительности терапии в исследовании был определен в точке 24 нед.

Значения минимальной, средней и максимальной продолжительности психофармакотерапии стали основой для построения временны́х интервалов, границы которых разделили больных с поздними депрессиями на три группы сравнения. Каждая группа статистически и клинически значимо отличалась по признаку длительности неизменяемой психофармакотерапии в форме интервала времени. В 1-й группе больные получали один и тот же антидепрессант не дольше 8 нед, во 2-й — не менее 12 нед, в 3-й — в течение 16 нед и более.

Группы формировались следующим образом. В 1-ю группу включались новые больные с поздними депрессиями, отбираемые по принципу «копия—пара» в отношении выборки больных, завершивших 12 нед психофармакотерапии на предыдущем этапе исследования. Число больных в 1-й группе было наименьшим (29 человек), но достаточным для обеспечения статистической значимости результатов ретроспективного анализа. Во 2-ю группу вошли все больные с поздними депрессиями, завершившие 12 нед психофармакотерапии, исключая пациентов, проспективное наблюдение которых было продолжено в составе 3-й группы; 2-я группа являлась самой многочисленной — 295 больных. Из 83 больных с поздними депрессиями, завершивших 12 нед лечения и продолживших прием психофармакотерапии без принципиальных изменений схемы, была сформирована 3-я группа.

Эффективность терапии во всех группах оценивалась еженедельно по числу респондеров (больные с 50% снижением и более исходного суммарного балла по MADRS). Итоговый результат лечения больных каждой группы был представлен числом респондеров в момент прекращения (или принципиальное изменение) психофармакотерапии либо финальной временно́й точке наблюдения. В 1-й группе эффективность терапии поздних депрессий отображалась числом респондеров после 6—8 нед терапии, во 2-й — после 12 нед, в 3-й — после 20—24 нед.

Процессы формирования и размеры сравниваемых групп частично объясняются происхождением выборок и участием больных в некоторых общих фрагментах многоэтапного клинико-терапевтического исследования поздних депрессий. В частности, в рамках крупномасштабного исследования больные с поздними депрессиями в течение 12 нед получали не меняющуюся психофармакотерапию. Эти пациенты составили значительную часть 2-й группы. Напротив, формирование группы с поздними депрессиями с длительностью терапии менее 12 нед потребовало привлечения исключительно новых пациентов.

Наиболее сложно формировалась 3-я группа. Решение о включении в нее принималось после завершения больными 12 нед психофармакотерапии по статичной схеме. Учитывая противоречия теоретических взглядов в отношении показаний к проведению и возможностей длительной не меняющейся психофармакотерапии поздних депрессий, 3-я группа была образована методом «от противоположного». После завершения 12 нед психофармакотерапии результаты лечения поздних депрессий оценивали по критериям общепринятых врачебных руководств. Больные, состояние которых соответствовало клиническим описаниям, получали необходимые практические рекомендации врачей и последовательно исключались из группы «с вероятным продлением терапии». К наиболее частым причинам исключения относились: 1) полноценный ответ на терапию и достижение ремиссии (отсутствие симптомов депрессии; MADRS<12 баллов); 2) отказ больного от любых форм продолжения психофармакотерапии (в статусе нет психотических и/или суицидальных симптомов; слабоумия); 3) развитие/обострение соматических, неврологических, психических заболеваний, лечение которых в текущий момент более приоритетно, чем терапия депрессии; 4) отсутствие ответа на терапию (сохраняется клинически выраженная депрессия; суммарный балл MADRS>15; нет даже слабой положительной динамики или динамика отрицательная).

Дальнейшая судьба больных из каждой группы определялась в соответствии с рекомендациями клинических руководств и дизайном собственного исследования.

Больные с хорошим эффектом терапии и отказом от лечения не участвовали в дальнейшем исследовании. Больные с 3-й причиной исключения обследовались и направлялись к профильному специалисту.

Больные, не ответившие на психофармакотерапию, повторно обследовались с применением лабораторных и инструментальных методов, были осмотрены врачами-консультантами (терапевт, невролог) для выявления возможных соматоневрологических причин персистирования депрессии и устойчивости к терапии. После исключения «внешних» причин неэффективности лечения проводилась замена психофармакотерапии. Анализ результатов замены неэффективной психофармакотерапии будет представлен в следующем сообщении.

Исключение на основании перечисленных и других причин не затронуло 83 больных, которые образовали 3-ю терапевтическую группу. По результатам первых 12 нед лечения больные 3-й группы условно образовали две подгруппы: 1) «частичные респондеры»: больные, ответившие на терапию, но сохраняющие отдельные депрессивные симптомы и не достигшие психометрической ремиссии (суммарный балл MADRS>12, но ниже исходного значения более чем на 50%); 2) «частичные нонреспондеры»: больные, обнаруживающие отчетливую положительную динамику редукции депрессивных симптомов, но полностью не ответившие на терапию (суммарный балл MADRS ниже исходного значения, но не достигает порога 50% редукции).

Больные 3-й группы продолжали принимать лечение купирующего этапа без изменения схемы терапии и доз препаратов. Подобная тактика была выбрана на основе предположения о низкой скорости развития эффекта психофармакотерапии при лечении депрессий позднего возраста и наблюдений, свидетельствующих о значительной доле положительных результатов при увеличении сроков терапии. Психофармакотерапия без изменений проводилась до купирования всех психопатологических симптомов или прекращения положительной динамики (в этом случае больные переключались с методов оптимизации терапии на методы замены, которые будут рассматриваться на следующем этапе исследования).

Анализ связи длительности и эффективности психофармакотерапии поздних депрессий проводили путем сравнения результатов лечения в трех терапевтических группах: краткой, средней длительности и длительной терапии (менее 8; 12; более 20 нед). Результаты приведены на рис. 4. При длительности лечения менее 8 нед эффективность терапии поздних депрессий (по числу респондеров в соответствии с MADRS) составляет 37,9%, что достоверно ниже эффективности аналогичной терапии при длительности 12 и 24 нед (62,7 и 63,9% соответственно; ОШ=2,8 [1,3; 6,1]; ОШ=2,9 [1,2; 6,9]). В группе продления терапии у 43,4% больных с поздними депрессиями к 24-й неделе лечения было достигнуто состояние клинической и психометрической ремиссии.

Несмотря на отсутствие достоверных отличий числа респондеров между группами после 12 и 24 нед психофармакотерапии, увеличение продолжительности лечения до 24 нед является эффективным способом улучшения результатов терапии у больных с медленной скоростью развития действия антидепрессантов. Замедление развития антидепрессивного эффекта — типичная особенность психофармакологии позднего возраста, отмеченная во многих источниках литературы и подтвержденная в нашем исследовании. Распространенность и тяжесть замедления действия антидепрессантов в позднем возрасте приводит к регулярным ошибкам при оценке эффективности терапии, частым неоправданным вмешательствам с отменой и заменой антидепрессантов, последующим формированием ятрогенной фармакорезистентности. При лечении депрессий молодого возраста 12 нед — практически предельный срок ожидания развития действия антидепрессантов, после которого отсутствие эффекта требует однозначной замены препарата и применения других методов коррекции психофармакотерапии. Отсутствие результатов после 12 нед терапии поздних депрессий более чем в ½ случаев связано с медленной скоростью развития, а не отсутствием эффекта антидепрессантов. По нашим данным, продление терапии поздних депрессий до 20—24 нед без замены антидепрессанта позволяет достичь удовлетворительного эффекта у 63,9% больных, не продемонстрировавших ответа на терапию к 12-й неделе лечения. Предикторами успеха продления терапии поздних депрессий свыше 12 нед в нашем исследовании были признаки «частичного ответа» (клинически значимая редукция депрессивных симптомов без достижения порога 50% снижения исходного психометрического балла тяжести депрессии) и устойчивость положительной динамики даже при крайне низкой ее скорости.

Суммируя полученные данные, необходимо дополнительно отметить, что любые сомнения при оценке эффективности психофармакотерапии поздних депрессий правильнее трактовать в пользу наличия эф?