Результаты исследования эффективности одного курса инъекций ботулинического токсина типа А у пациентов с постинсультной спастичностью верхней конечности ULIS-II: анализ российской подгруппы пациентов

Согласно последним статистическим данным, в России ежегодно происходит 450 000—500 000 инсультов. Инсульт занимает лидирующее место среди причин инвалидизации населения в России. Полностью восстанавливается лишь 8—15% пациентов. Более чем в 50% случаев у пациентов развиваются двигательные нарушения — парезы и параличи, которые существенно снижают качество жизни и способность к самообслуживанию [1, 2]. Если не происходит функционального восстановления конечностей в острой стадии инсульта (4—6 нед), то увеличивается риск развития долговременных мышечно-скелетных осложнений, таких как контрактуры и боль. Функциональный дефицит и формирующиеся вторичные осложнения ведут к формированию приблизительно у трети пациентов симптомокомплекса спастичности, являющегося одним из наиболее распространенных инвалидизирующих последствий инсульта. Спастичность выявляется при исследовании пассивных движений в паретичной конечности в покое как скоростьзависимое сопротивление (сокращение) мышцы при ее растяжении [3].

Одним из эффективных методов лечения спастичности является ботулинотерапия. Согласно данным многочисленных исследований [3—14], ботулинический токсин типа, А (БТА) имеет оптимальный профиль безопасности и эффективности, является средством для снижения мышечного тонуса и улучшения пассивной функции верхней конечности, однако улучшение активной функции верхней конечности при его использовании не всегда очевидно. В разных странах имеются отличия в методах оценки спастичности, подходах к выбору мышц для инъекций, технике их проведения, методах физиотерапевтического лечения, в квалификации и опыте специалистов и др. [15].

В России отсутствуют эпидемиологические исследования, посвященные распространенности постинсультной спастичности, а также информация о том, какие методы лечения используются в клинической практике российскими врачами, как часто применяются препараты ботулотоксина, как происходит отбор пациентов с целью получения наилучших клинических и функциональных результатов и как клиническая картина спастичности влияет на выбор наиболее эффективного подхода к ее лечению. Более частные вопросы, касающиеся используемых врачами шкал для диагностики спастичности, применяемых доз БТА, техники инъекций, также представляют большой интерес для российских специалистов, поэтому участие в данном международном проекте было очень важным для России.

ULIS-II явилось крупным международным многоцентровым наблюдательным проспективным продолженным исследованием исходов лечения постинсультной спастичности верхней конечности с применением БТА в реальной клинической практике.

В качестве основного метода клинической оценки функционального исхода лечения в исследовании была выбрана пациент-ориентированная шкала достижения индивидуальных целей (GAS — goal-attainment scaling), имеющая ценность и достоверность в условиях большого разнообразия ожиданий от лечения у пациентов и их семей. Эта методика, впервые описанная T. Kiresuk и R. Sherman [16] в 60-е годы прошлого века, в последнее время все шире используется не только в исследованиях, но и в клинической практике при оценке результата лечения, в том числе и спастичности [17, 18]. Она показала себя достаточно чувствительным инструментом в выявлении даже небольших изменений в процессе лечения [19]. Так как шкала GAS позволяет оценить степень достижения предполагаемого результата лечения, а не степень клинических изменений в целом, ее необходимо применять наряду с другими стандартными критериями клинической оценки результатов лечения [20].

Учитывая большую когорту пациентов, проанализированную в международном исследовании ULIS-II, имеющиеся различия в методах лечения спастичности на фоне максимально персонифицированного подхода в оценке клинических результатов с помощью использования шкалы GAS, особый интерес для российских специалистов, занимающихся ботулинотерапией в лечении спастичности после инсульта, представляют результаты анализа данных российской группы пациентов. Целью данного анализа является сравнение данных российской подгруппы пациентов и ранее опубликованных результатов анализа общей популяции пациентов [21].

Главной задачей исследования ULIS-II являлась оценка эффективности лечения пациентов с применением инъекций БТА в условиях реальной клинической практики. В качестве критерия оценки ответа на лечение использовалось достижение ими поставленной первичной цели по шкале GAS.

Вторичными целями исследования были описание исходных характеристик пациентов, включая демографические данные, давность инсульта, давность и характер спастичности, наличие или отсутствие контрактур, а также выраженность пареза, сопутствующее лечение (физиотерапевтическое и медикаментозное); описание существующих методик введения БТА (дозы БТА, разведение, количество точек инъекций, методы идентификации мышц, повышающие точность инъекций); оценка достижения поставленных целей лечения с использованием Т-показателя шкалы GAS как пациент-ориентированного критерия эффективности; документирование применения стандартных критериев оценки эффективности (шкал) и анализ их результатов (снижение мышечного тонуса, боли, функциональное улучшение); общая оценка достигнутых результатов по мнению исследователя и пациента.

Полученные в ходе исследования ULIS-II дополнительные данные анализировались для того, чтобы описать общие области лечения, в которых пациенты ставили цели и определить те области, в которых эти цели достигались наиболее часто; изучить взаимосвязь между шкалой GAS и другими стандартными критериями оценки клинического результата; выявить предикторы положительного ответа на ботулинотерапию.

Было выполнено международное постмаркетинговое многоцентровое наблюдательное проспективное продолженное исследование.Включены пациенты 18 лет и старше с постинсультной спастичностью верхней конечности, которым были показаны инъекции БТА, но в течение 12 нед до начала исследования терапия ботулиническим токсином типов, А или B не проводилась. В ходе исследования было 2 визита. При 1-м регистрировались исходные демографические и клинические данные, определялись индивидуальные цели лечения по шкале GAS и проводилась иньекция БТА; при 2-м — повторно оценивались клинические данные, проводилась оценка достижения поставленных индивидуальных целей по шкале GAS, выполнялась общая оценка достигнутых успехов в лечении по мнению как исследователя, так и пациента, оценивались связанные и не связанные с препаратом нежелательные явления и определялась последующая лечебная тактика. В ходе обоих визитов учитывались сопутствующие виды лечения, получаемые пациентом по поводу спастичности верхней конечности.

Для наибольшей достоверности в изучении применения БТА в лечении постинсультной спастичности верхней конечности в реальной международной клинической практике исследователи не были ограничены в выборе мышц, дозировок, количества точек инъекций, использовании методов идентификации мышц, повышающих качество инъекции, — электромиографии/электростимуляции/ультразвукового контроля марок препаратов БТА. Врачи следовали правилам рутинной клинической практики в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата, одобренной в каждой стране.

В исследование ULIS-II были включены 468 пациентов из стран Европы, Азии и Южной Америки. Из них 12 исключены из анализа эффективности: 11 — в связи с неявкой на 2-й визит; 1 — в связи с проведением инъекции БТА в нижнюю конечность. Выбывших из исследования в связи с отзывом информированного согласия, недостатком эффективности или развитием нежелательных явлений, связанных с БТА, не было. В исследовании ULIS-II приняли участие 7 российских исследовательских центров, наблюдавшие 41 пациента. В ходе проведения исследования в российской подгруппе исключенных/выбывших пациентов не было. В российскую подгруппу были включены 26 (63,4%) мужчин и 15 (36,6%) женщин, средний возраст —53,9 года (от 28 до 76 лет). Демографические показатели российской подгруппы сходны с ранее опубликованными показателями международной популяции [21] (табл. 1).

Давность инсульта на момент включения в исследование в российской группе составила в среднем 40,0±30,4 (Μ±σ) мес, в то время как в международной группе — 61,4±69,1 мес. Причиной развития спастичности явился ишемический инсульт в 70,7% (n=29), геморрагический инсульт — в 29,3% (n=12), что совпало в российской и международной группах. Локализация инсульта в левом полушарии была в 53,7% (n=22) случаях, правом полушарии — в 46,3% (n=19), что было сопоставимо в обеих группах.

Оценка мышечного тонуса по шкале MAS (Modified Ashworth Scale) в российской подгруппе проведена у 39 из 41 пациента. Наибольшая выраженность спастичности (2 балла и выше) отмечалась в дистальных отделах верхней конечности. Среднее суммарное значение было выше в российской подгруппе, чем в международной.

Более чем у половины пациентов российской группы в исследовании ULIS-II отмечались изменения в мягких тканях, суставной сумке, сухожилиях паретичной верхней конечности, ограничивающие движения в суставах более чем на 50%. Более часто отмечалось ограничение движений в лучезапястном суставе и мелких суставах кисти, что коррелировало с большей выраженностью спастичности в дистальных отделах верхней конечности.

Чувствительные нарушения в верхней конечности с одинаковой частотой встречались у пациентов обеих групп (примерно у 50%).

Значимое нарушение моторной функции верхней конечности и мышечная слабость были более выражены в дистальных отделах верхней конечности у большинства пациентов российской подгруппы (табл. 2).

Анализ исходного состояния пациентов международной популяции и российской подгруппы показал, что у большинства из них наблюдалась хроническая спастичность верхней конечности с выраженным нарушением моторной функции (преимущественно в дистальных отделах) и, следовательно, с изначально низким потенциалом для функционального восстановления.

В российской подгруппе 39,0% (n=16) пациентов получали инъекции БТА до включения в исследование. В международной группе таких пациентов было больше — 67,3% (n=307). Из 16 пациентов, получавших ранее инъекции БТА, 12 — проводились инъекции препаратом диспорт, 1 — ботокс, 1 — ксеомин, 2 — другими препаратами БТА. В среднем эти пациенты прошли до включения в исследование 2 курса инъекций БТА (1—10 курсов). Средний временной интервал, прошедший с момента последней инъекции БТА до включения в исследование, составил 9,5±6,8 мес.

При 1-м визите большинству пациентов российской подгруппы (70,7%; n=29) были проведены инъекции препарата диспорт (в международной группе — 70,4%; n=321). 2 (4,9%) пациента получили инъекции препарата ботокс, 8 (19,5%) пациентов — ксеомин, 2 (4,9%) пациента — другие препараты БТА. Среднее число инъецированных мышц составило 5,0 (2—11) в российской подгруппе, что совпадает с международными данными — 5,0 (1—15).

Анализ данных выявил большее разнообразие используемых клиницистами дозировок БТА в международной группе, чем в российской (табл. 3).

В российской подгруппе отмечено более редкое использование методик, повышающих качество и точность инъекций, таких как электромиография и электростимуляция (по сравнению с международной).

В табл. 4 и 5 приведены дозы препаратов БТА и частота инъекций в мышцы верхней конечности для российской и международной групп пациентов.

Нужно отметить, что в российской группе наиболее часто проводились инъекции БТА в мышцы-сгибатели кисти и пальцев: m. flexor carpiradialis — 87,8% (n=36); m. flexor carpi ulnaris — 82,9% (n=34); m. flexor digitorum superficialis — 78,0% (n=32). Более половины пациентов получили инъекции БТА в m. biceps brachii, m. flexor digitorum profundus и m. pronator teres. Несколько точек инъекций в одну мышцу использовались чаще для крупных мышц, что соответствует подходу, принятому и в международной группе.

При 2-м визите всем пациентам российской подгруппы (кроме 1-й) 97,6% планировалось проведение повторного курса инъекций БТА в будущем, 55,0% пациентов планировалось провести следующую инъекцию в те же мышцы, что при 1-м визите. 60,0% пациентов не планировалось изменение дозы БТА при следующем, запланированном курсе инъекций, в то время как 35,0% пациентов предполагалось увеличить дозу БТА по сравнению с применявшейся в ходе исследования. И лишь 5,0% пациентов дозу БТА исследователи хотели бы снизить. В международной группе повторный курс ботулинотерапии планировался у 79,2% пациентов.

Наряду с инъекциями БТА 41,5% пациентов российской подгруппы проводилось физиотерапевтическое лечение, что было реже, чем в международной группе (61,6%). Количество физиотерапевтических сеансов, полученных пациентами между 1-м и 2-м визитами, также значимо отличалось между российской и международной группами (табл. 6).

При 2-м визите отмечалось снижение частоты применения сопутствующих методов лечения по сравнению с исходным уровнем как в российской, так и в международной группах. Обращает на себя внимание также снижение частоты приема антиспастических лекарственных препаратов после проведения ботулинотерапии в обеих исследуемых группах (в российской — с 75,6 до 19,5%, в международной — с 46,1 до 28,5%).

Анализ индивидуальных целей и их достижения показал, что наиболее частыми из них были улучшение пассивной и активной функций верхней конечности, а также уменьшение боли и выраженности ассоциативных реакций (табл. 7). Несколько реже в качестве целей лечения выбирались улучшение мобильности (улучшение равновесия или ходьбы вследствие увеличения объема движений в верхней конечности) и др.

В международной группе 79,6% пациентов достигли (или превысили) первичной поставленной цели, а 75,4% пациентов — вторичных целей лечения (см. табл. 7). Улучшение активной функции верхней конечности происходило реже по сравнению с улучшением пассивной функции: 67% (122 из 182 случаев) по сравнению с 90% (217 из 241 случаев) соответственно, причем с ожидаемым результатом у 40,1% (n=73) пациента и выше ожидаемого результата в 26,9% (n=49). Уменьшение боли было актуально для 31,8% пациентов и успешно достигнуто у 83,5% из них.

Достижение цели лечения было очень значимым для пациентов в 56,1% случаев, а для 43,9% имело средний уровень значимости (табл. 8). При оценке установленных целей по степени сложности их достижения большинство определены как среднесложные. Первичными целями лечения в российской группе были: улучшение функции конечности (объем движений) — 39,0% (n=16); улучшение активной функции — 22,0% (n=9); улучшение пассивной функции — 19,5% (n=8); устранение боли — 19,5% (n=8).

Для 95,1% (n=39) пациентов была установлена хотя бы одна вторичная цель (см. табл. 8): улучшение функции конечности (объем движений) — 43,6% (n=17); улучшение пассивной функции — 28,2% (n=11); устранение боли — 23,1% (n=9); улучшение активной функции — 20,5% (n=8); уменьшение ассоциативных движений — 12,8% (n=5).

Первичные цели лечения в российской группе были успешно достигнуты 87,8% пациентов, вторичные цели — 88,3%. Как и в международной группе, улучшение пассивной функции конечности наблюдалось в 100% случаев, увеличение объема движений — в 94,9%. Уменьшение боли (в качестве первичной или вторичной цели) было достигнуто у 82,4% (у 14 из 17 пациентов). Улучшение активной функции верхней конечности произошло в 76,5% (у 13 из 17 пациентов). Вторичная цель — уменьшение ассоциативных движений — успешно достигнута у 83,3% (5 из 6 пациентов).

Среднее значение Т-показателя по шкале GAS в международной группе при 2-м визите составило 52,0±10,1, а среднее изменение по сравнению с исходным значением — 17,6 (SD=11.0; p<0,001; парный t-критерий).

В российской группе пациентов результаты оказались сходными с международной группой: Т-показатель по шкале GAS при 2-м визите составил 51,4±6,1 балла, а его прирост (среднее значение) по сравнению с исходным — 14,7±6,9.

Среднее суммарное значение баллов по шкале MAS в международной группе после инъекции БТА при 2-м визите составило 8,4±3,4 балла, что было на 2,6 (p<0,0001) балла ниже по сравнению с исходным. В целом в 90,1% случаев исследователями и в 85,8% случаев пациентами был отмечен положительный эффект ботулинотерапии.

Среднее суммарное значение баллов по шкале MAS в российской группе пациентов при 2-м визите — 8,62±2,96 балла, что на 3,75±1,70 балла ниже по сравнению с исходным значением. При общей оценке достигнутых результатов в 97,6% случаев исследователи отметили положительный эффект от проведения ботулинотерапии. Как и в международной группе, процент пациентов, отметивших положительный эффект от лечения, был несколько ниже, чем среди исследователей, и составил 90,2%.

На основании анализа полученных данных в международной группе было выявлено, что потенциальными предикторами ответа (p<0,20) на лечение явились: область, в которой определялась первичная индивидуальная цель для достижения; соответствие исходного функционального уровня конечности с первичной целью; предшествующие курсы терапии БТА в анамнезе; сохранность корковых функций. Эти факторы исследовались при составлении многофакторной логистической модели. Результаты показали, что нарушение корковых функций снижает вероятность ответа на терапию примерно в 2 раза (OR=0,48). Наиболее вероятным объяснением этого факта служит то, что пациенты с нарушением праксиса, визуально-пространственного восприятия испытывают значительные трудности при выполнении любой программы лечения.

В международной группе также было выявлено, что достижение поставленных целей лечения пациентами, получающими курс терапии БТА впервые, было ниже, чем у пациентов, получавших инъекции БТА ранее до включения в исследование (OR=0,69). Данное наблюдение может быть объяснено тем, что предшествующие курсы инъекций БТА позволили оптимизировать индивидуальные дозы и выбор мышц для инъекций для достижения наилучшего клинического результата, а также тем, что имеющийся опыт терапии БТА в анамнезе помогал пациентам и врачам более точно и реалистично формулировать индивидуальные цели лечения.

Численность российской подгруппы пациентов (n=41) не позволяет построить достоверную модель для проведения многомерного анализа.

В ходе данного большого международного проспективного исследования был продемонстрирован высокий процент успешного ответа на терапию БТА в лечении спастичности верхней конечности в повседневной реальной клинической практике. Подтвержденная исследованием высокая вариабельность в выборе мышц и технике инъекций подчеркивает целесообразность дальнейшего систематического изучения этих вопросов для выработки наиболее эффективного подхода. Однако почти 80% пациентов в международной группе и 87,8% в российской успешно достигли своей первичной цели, которая определялась совместно пациентами и врачами в начале исследования.

На сегодняшний день все возрастающее значение отводится анализу результатов исследований согласно оценке пациентами, так как она является важным индикатором качества жизни пациентов и лиц, ухаживающих за ними [21—24]. В исследовании ULIS-II шкала достижения индивидуальных пациент-ориентированных целей GAS использовалась в качестве первичной конечной точки для изучения эффективности терапевтической методики. Шкала GAS позволяет также глубже понять природу целей, которые ставятся в качестве первоочередных, а также оценить степень их достижения. Правильная постановка целей по шкале GAS в стандартной клинической практике позволит оценивать исходы лечения.

Как и в некоторых предшествующих исследованиях [19, 22], наиболее часто устанавливаемой целью служило улучшение пассивной функции (29%). Процент успешного достижения первичной цели в виде улучшения пассивной функции конечности составил 86%. У 22% пациентов в качестве первичной цели было выбрано улучшение активной функции. Процент успешного достижения этой цели оказался ниже в группе пациентов с хронической спастичностью и выраженным нарушением моторной функции конечности и составил 72%. 13% пациентов выбрали индивидуальной целью лечения уменьшение боли, процент успешного достижения которой составил 84%. Реже в качестве целей лечения определялись уменьшение выраженности ассоциативных движений и улучшение мобильности со сходным процентом их успешного достижения.

Помимо оценки достижения целей исследования Т-показатель шкалы GAS позволяет судить о степени продвижения к достижению первичной и вторичных целей, независимо от их количества. Если цели поставлены реалистично, то средний Т-показатель должен составлять 50±10 [22]. Изменение же по шкале GAS на 10 и более баллов является клинически значимым [19, 20, 22]. Полученное в данном исследовании значение Т-показателя при 2-м визите 52±10,1 позволяет позитивно оценить способность совместного определения врачом и пациентом выбора достижимых целей, избегая переоценки или недооценки возможного результата. В исследовании ULIS-II Т-показатель при 2-м визите улучшился в среднем на 17,6 балла по сравнению с 1-м визитом. Данные результаты соответствуют выводам опубликованного ранее рандомизированного клинического исследования [18] и подтверждают, что ботулинотерапия может привести к улучшению функции верхней конечности в реальной повседневной клинической практике.

Т-показатель шкалы GAS позволяет выразить одним числовым значением общее достижение нескольких индивидуальных целей для проведения сравнения с другими критериями и факторами. Например, если функциональное улучшение согласно шкале GAS связано с уменьшением мышечного тонуса, то логично предположить некоторую корреляцию и с изменением в оценке по шкале MAS [18, 19], что и было подтверждено полученными результатами исследования ULIS-II.

Эти данные демонстрируют сохранение положительного результата при повторных курсах инъекций БТА в процессе длительного, многолетнего лечения постинсультной спастичности верхней конечности. Обращает на себя внимание тот факт, что у пациентов, получавших неоднократные инъекции БТА до исследования, средний интервал между инъекциями составил 8 мес. В исследовании также показано, что проведение ботулинотерапии приводит к уменьшению частоты использования других миорелаксантов, снижению их дозы или, в ряде случаев, к их полной отмене.

В российской группе число пациентов, достигших первичной цели лечения, было больше, чем предполагалось. Общая оценка успешного ответа на лечение показала, что большинство исследователей и пациентов ожидали некоторого улучшения. При этом эффект лечения по оценкам исследователей несколько преобладал, в сравнении с оценкой пациентов. Общая оценка эффекта лечения сопоставлялась со шкалой GAS. Первичные цели лечения в российской подгруппе были успешно достигнуты у 87,8% пациентов, по сравнению с 79,6% пациентов в международной группе. Улучшение активной функции в качестве первичной цели лечения было выбрано у 39% пациентов российской подгруппы и 22,8% — в международной, эта цель была достигнута в 87,5 и 72,1% соответственно.

Данные и результаты исследования ULIS-II позволили обобщить информацию о международной клинической практике применения БТА в лечении постинсультной спастичности верхней конечности и подтвердили, что ботулинотерапия является эффективным методом лечения и у подавляющего большинства пациентов позволяет добиться не только клинического улучшения в виде снижения мышечного тонуса, но и функциональных результатов в виде улучшения пассивной и активной функции верхней конечности, что потенциально может способствовать улучшению качества жизни пациентов.

Конфликт интересов

Авторы подтвердили отсутствие конфликта интересов. Исследование проведено при поддержке компании «Ипсен Фарма».