Симптоматическая и криптогенная парциальная эпилепсия (СКПЭ) является серьезной проблемой современной эпилептологии как с позиции выбора наиболее рациональной терапии, так и с точки зрения прогноза. Разработка в последние десятилетия большинства противоэпилептических препаратов (ПЭП) нацелена прежде всего на поиск новых возможностей контроля эпилептических приступов (ЭП), преодоление фармакорезистентности и улучшение качества жизни при СКПЭ. Путь новых ПЭП в клиническую практику начинается с их применения при лечении фармакорезистентной эпилепсии (ФРЭ) [1], однако наиболее актуальным является вопрос о предупреждении формирования фармакорезистентности и эффективного контроля ЭП на ранних стадиях заболевания. Это предъявляет высокие требования к стартовой монотерапии, которая является основной терапевтической тактикой при всех формах СКПЭ [2]. В условиях постоянно расширяющегося спектра возможностей выбор наиболее подходящего ПЭП для лечения впервые выявленной СКПЭ представляет собой непростую задачу. Имеющиеся данные о клинической эффективности и переносимости, а также результаты собственного опыта не демонстрируют статистически значимого превосходства между отдельными ПЭП. Однако имеющиеся различия касаются параметров индивидуальной приемлемости отдельных ПЭП, которые могут оказывать существенное влияние на эффективность лечения и качество жизни пациентов [3—6].

Как известно, «золотым стандартом» и наиболее популярным и общепризнанным средством лечения СКПЭ среди ПЭП при монотерапии у пациентов с впервые диагностированными фокальными приступами остается карбамазепин (КБМ) [7—9]. Тем не менее, обладая высокой эффективностью, КБМ уступает большинству ПЭП по параметрам «переносимость», «потенциал взаимодействий». Являясь одним из мощных индукторов микросомальных ферментов печени (CYP3A4), КБМ не только ускоряет элиминацию большинства совместно применяемых ПЭП, но и обладает свойством самоиндукции [10], что нередко создает серьезные проблемы как при комбинированном лечении, так и при монотерапии, в рамках которой это сопряжено с нестабильностью плазменной концентрации и риском потери эффективности КБМ и совместно применяемых препаратов других групп: антикоагулянтов, стероидов, антибиотиков и др. Многочисленные ингибиторы CYP3A4 (вальпроаты, верапамил, флуоксетин, ацетазоламид, макролиды, азолы и др.) напротив, способны повысить плазменную концентрацию КБМ, что связано с риском передозировки и побочных эффектов [10—12], а иногда парадоксальной интоксикации с учащением ЭП [13]. КБМ — это ПЭП с наиболее высоким потенциалом аггравации ЭП, что ограничивает его применение у детей [14, 15] и является одной из основных причин формирования псевдофармакорезистентности у взрослых [14, 16]. Обладая кардиоингибирующими эффектами, КБМ в 4 раза повышает риск кардиологической смертности [17] и внезапной смерти при зпилепсии (SUDEP) [18], что ограничивает его применение у пожилых. Все перечисленное составляет основу поиска альтернативных ПЭП для стартовой монотерапии СКПЭ.

Какой ПЭП наиболее подходит в качестве стартовой монотерапии у пациентов с впервые диагностированной или нелеченой эпилепсией с позиций долгосрочной эффективности? Для решения этого вопроса Международной лигой по борьбе с эпилепсией (ILAE) было инициировано исследование, в результате которого представлен наиболее систематизированный анализ существующих данных [7, 8]. Все опубликованные за последние 72 года исследования — 64 рандомизированных клинических исследования (РКИ) и 11 метаанализов были ранжированы по уровню их доказательности, что позволило сделать выводы с позиций доказательной медицины. Отмечено, что представленные в обзоре данные о доказанной эффективности ПЭП ограничены в связи с недостатком адекватных РКИ I и II класса [7, 8]. Тем не менее для целого ряда ПЭП получены доказательства достоверной эффективности. Так, среди ПЭП, достоверно эффективных для лечения СКПЭ (уровень доказательности А) перечислены: КБЗ, фенитоин, леветирацетам и зонисамид — у взрослых, окскарбазепин — у детей, габапентин и ламотриджин — у пожилых. К вероятно эффективным (уровень В) отнесены вальпроаты — у взрослых [7].

Практический опыт применения большинства из перечисленных ПЭП в России накоплен в достаточном объеме. Наибольший интерес с точки зрения вновь открывающихся возможностей монотерапии СКПЭ представляет зонисамид (зонегран). Этот ПЭП хорошо известен как высокоэффективное средство с 30-летней историей применения в Японии (с 1989 г.), в США (с 2000 г.) и в странах ЕС (с 2005 г.) [19]. Официальные показания к применению в монотерапии, в том числе при впервые выявленной эпилепсии, зарегистрированы относительно недавно в ЕС (с 2012 г.), чуть позже в РФ (с 2014 г.), практически одновременно с фактическим появлением препарата на рынке (с июня 2014 г.)^​1​᠎.

В основу новых показаний к применению зонисамида в монотерапии СКПЭ легли данные, полученные в результате рандомизированного двойного слепого с параллельными группами исследования III фазы (по критериям ILAE РКИ I класса) [8] по установлению эффективности зонисамида по сравнению с КБМ, в котором приняли участие 120 центров в Азии, Австралии и Европе. Были рандомизированы в группы 583 пациента в возрасте 18—75 лет с впервые диагностированной парциальной эпилепсией (в группу зонисамида — 282 пациента, в группу КБЗ — 301). Из них у 456 больных был проведен анализ первичной конечной точки эффективности. После начала лечения зонисамидом в дозе 100 мг в сутки или КБЗ в дозе 200 мг в сутки, а также титрования с повышением дозы на протяжении 4 нед до соответствующей целевой (зонисамид 300 мг в сутки и КБЗ 600 мг в сутки), пациентов переводили на график гибкого дозирования длительностью 26—78 нед (зонисамид 200—500 мг в сутки, 1 раз в день, или КБЗ 400—1200 мг в сутки, 2 раза в день). Существенных различий в эффективности между зонисамидом и КБМ отмечено не было: 79,4% пациентов в группе зонисамида и 83,7% пациентов в группе КБМ не испытывали приступов на протяжении 26 нед или более (максимально 78 нед). Скорректированное абсолютное различие между препаратами — 4,5% (95% ДИ —12,2—3,1), что соответствует критериям неменьшей эффективности ILAE [8]. По результатам анализа зонисамид проявил высокую эффективность как при парциальных, так и при наиболее тяжелых — вторично-генерализованных судорожных приступах, которые имели место у 70% пациентов. Частота возникших во время лечения нежелательных явлений (НЯ) составила 60 и 62% в группах лечившихся зонисамидом и КБМ соответственно, из которых 5 в сравнении с 6% были серьезными и 11 в сравнении с 12% соответственно привели к отмене лечения. Таким образом, зонисамид не менее эффективен по сравнению с лекарственной формой КБМ с контролируемым высвобождением согласно руководству ILAE, и может использоваться в качестве начальной монотерапии у пациентов с впервые диагностированной парциальной эпилепсией [20]. Долгосрочная эффективность и безопасность зонисамида была оценена в ходе длительной двойной слепой продленной фазы, в которую были включены пациенты, завершившие исследование отсутствия меньшей эффективности зонисамида и КБМ в монотерапии III фазы. Около 75% пациентов получали лечение на протяжении более 24 мес. В течение продленной фазы частота сохранения эффекта была в целом аналогична в обеих группах во всех временны́х точках. Доля пациентов, у которых не регистрировались судорожные приступы в течение 24 мес и более, в группах зонисамида и КБМ также была аналогичной (32,3 против 35,2%). Частота Н.Я., развившихся на фоне терапии, составила 26,3 и 19,6% в группах лечившихся зонисамидом и КБМ соответственно. Наиболее частыми НЯ для групп лечившихся зонисамидом и КБЗ были: снижение массы тела (5,1 против 0%), снижение аппетита (3,6 против 0%), нарушение памяти (2,9 против 3,2%) и снижение концентрации гемоглобина (1,5 против 3,2%). Большинство Н.Я. имели легкую или среднюю степень тяжести. Длительная монотерапия зонисамидом 1 раз в сутки характеризовалась безопасностью и длительным сохранением эффекта у взрослых, страдающих впервые выявленной СКПЭ [7].

Как известно, новые терапевтические возможности различных ПЭП, в том числе за рамками контроля эпилепсии, определяются особенностями структуры, механизмов действия и фармакокинетики.

Структурное сходство зонисамида с ацетозаламидом (производное сульфонамида бенсизоксазола), связано с его способностью оказывать слабое ингибирующее влияние на карбоангидразу [21]. Это влияние не определяет противоэпилептической эффективности, но способно вызывать снижение индекса массы тела (ИМТ), опосредованное свойством ряда изоферментов углекислой ангидразы подавлять некоторые этапы липогенеза [22]. Влияние на ИМТ [23, 24] иногда может определять выбор в пользу зонисамида при избыточной массе тела, метаболическом синдроме. В определенных клинических ситуациях зонисамид может составлять альтернативу топирамату (ТПМ), имеющему в отличие от зонисамида больший потенциал негативных когнитивных эффектов. Некоторые затруднения возникают в клинической практике при переключении с ТПМ на зонисамид, поскольку ожидается суммация побочных эффектов, связанных с ингибированием карбоангидразы. По-видимому, это та ситуация, когда тактика перевода с одного ПЭП на другой допускает одновременное повышение дозы зонисамида и снижение дозы ТПМ. Наш опыт подобного подхода в рамках политерапии не вызвал серьезных негативных последствий и может быть рекомендован. Наибольшие риски, как представляется, связаны не столько с побочными эффектами, сколько с опасностью обострения Э.П. Тем не менее комбинации зонисамида с ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид, ТПМ) представляются нерациональными именно в связи с увеличением риска побочных эффектов (тепловой удар, метаболический ацидоз).

Фармакокинетические свойства зонисамида обеспечивают ему стабильность плазменной концентрации и терапевтической эффективности при приеме в режиме монотерапии: высокая биодоступность при пероральном приеме, линейная фармакокинетика, процент связывания с плазменными белками не более 40, отсутствие индуцирующих свойств относительно ферментов цитохрома P450 [21, 25]. Следует отметить, что сам по себе метаболизм зонисамида осуществляется при участии изоферментов Р450, однако сколько-нибудь значимого действия на их активность он не оказывает. Слабое ингибирующее влияние препарата относительно некоторых ферментов (2E1, CYP2A6, 2C9 и 2C19) клинически незначимо даже в комбинированной терапии [21]. Способность ПЭП — индукторов P450 (КБМ, фенитоин, фенобарбитал) воздействовать на ускоренную элиминацию зонисамида может быть важна, но только при применении в режимах комбинированной терапии. Зонисамид обладает исключительным фармакокинетическим свойством, отличающим его от большинства ПЭП. Период его полувыведения составляет 63—69 ч [21, 26]. Это свойство определяет ряд преимуществ выбора препарата в стартовой монотерапии: возможность однократного приема в сутки, случайный пропуск очередного приема не оказывается клинически значимым, что способствует стабилизации эффекта, предотвращает случайные срывы ремиссии, может быть решающим фактором субъективной приемлемости лечения для пациента и серьезным аргументом в пользу решения проблем комплаентности.

Зонисамид обладает широким спектром механизмов действия: снижает возбудимость потенциалзависимых натриевых каналов посредством изменения порога быстрой инактивации, ингибирует низкопороговые кальциевые каналы Т-типа, предотвращая распространение возбуждения [21], активирует тормозные ГАМК-А-рецепторы и моделирует процессы возбуждения, опосредованные выбросом глутамата [27]. Мультимодальность механизмов действия определяет ряд клинических преимуществ ПЭП, среди которых наиболее значимыми являются широкий спектр клинической эффективности, низкий потенциал аггравации ЭП [13]. Этими свойствами в полной мере обладает и зонисамид, который с успехом применяется при разнообразных типах парциальных и генерализованных ЭП и различных формах эпилепсии, включая детские формы, трудно поддающиеся терапии (синдромы Леннокса—Гасто, Драве, Веста, Дузе) [28—30].

Кроме того, зонисамид обладает исключительным для ПЭП свойством — наличием «мишени», представляющей собой эпилепсии/приступы, при которых он проявляет особую эффективность. К таким формам может быть отнесена прогрессирующая миоклоническая эпилепсия [31, 32] и другие формы эпилепсии с эпилептическим миоклонусом [6, 33—35].

Ряд механизмов действия, свойственных зонисамиду (влияние на обмен дофамина [36], серотонина [37], ацетилхолина [38]), не имеет непосредственной связи с противоэпилептическими эффектами, но, очевидно, опосредует его эффективность при различных заболеваниях нервной системы и может определять преимущества выбора в условиях коморбидности эпилепсии с другими нервно-психическими расстройствами [39]. В частности, была отмечена эффективность зонисамида в лечении мигрени и нейропатической боли [40]. В психиатрической практике препарат продемонстрировал свою эффективность в лечении мании, биполярных и тревожных расстройств [41]. Зонисамид может с успехом применяться при ожирении и нарушении пищевого поведения [22—24], он единственный ПЭП, для которого свойственно благоприятное воздействие на болезнь Паркинсона (БП) [42] посредством увеличения содержания дофамина в полосатом теле, активизации синтеза дофамина и уровня мРНК тирозин гидроксилазы, ингибирования МАО [43]. При проведении двойного слепого контролируемого исследования было отмечено, что малая доза зонисамида (50 мг/сут) улучшала все кардинальные симптомы БП, особенно эффект «on-off» [43]. Как известно, большинство ПЭП, напротив, способны усугублять проявления двигательных расстройств при БП, что составляет определенную проблему клинической практики. Несмотря на то что эффекты зонисамида постепенно снижаются после 1,5 лет применения [43], препарат обладает несомненным преимуществом в схемах терапии больных эпилепсией с БП в силу отсутствия негативного воздействия на основные симптомы заболевания. Предполагается, что одним из механизмов позитивного влияния зонисамида на БП является его доказанная антиоксидантная активность [42—44]. Так или иначе, способность зонисамида подавлять активность окислительного стресса опосредует его потенциальное нейропротективное действие и защиту нейронов от гибели при повторяющихся ЭП.

Согласно руководствам ILAE, зонисамид обладает не меньшей эффективностью по сравнению с КБМ, а также хорошо переносится при применении в качестве монотерапии у пациентов с впервые диагностированной парциальной эпилепсией [20], в том числе в долгосрочной терапии [7]. Можно считать доказанным (уровень доказательности А), что зонисамид может являться ПЭП первоочередного выбора для стартовой монотерапии СКПЭ у взрослых [7]. При доказанной равной эффективности с КБМ ряд характерных свойств зонисамида может определять преимущества его выбора в инициальной монотерапии: стабильные параметры фармакокинетики и эффективности при однократном применении в сутки, широкий спектр противоприступной активности, меньший потенциал аггравации, отсутствие риска кардиотоксических эффектов, благоприятный профиль взаимодействий с ПЭП (с учетом формирования долгосрочной стратегии лечения и возможной комбинированной терапии в перспективе) и препаратами других групп (с учетом лечения сопутствующих расстройств). Широкий спектр клинической эффективности при различных нервно-психических нарушениях, которым свойственна высокая частота коморбидности с эпилепсией: мигрень и мигренеподобные цефалгии, нейропатическая боль [40], ожирение и нарушение пищевого поведения [22—24], биполярные и тревожные расстройства [41], БП и паркинсонизм [43]. Несомненными достоинствами зонисамида являются нейропротективные свойства, опосредованные его антиоксидантной активностью [39, 42, 43] и низкий потенциал когнитивных побочных эффектов.

Принимая решение о выборе оптимального ПЭП для конкретного пациента, врач должен опираться на собственный опыт и видение клинической ситуации [7] с учетом всех возможных преимуществ ПЭП, соответствующих критериям: обеспечение долгосрочной эффективности, хорошая переносимость, высокое качество жизни пациента.