Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — обширная группа различных по химической структуре препаратов, объединенных общим механизмом фармакологического действия: блокадой фермента циклооксигеназы (ЦОГ-2), снижением синтеза простагландинов (ПГ) в очаге воспаления или повреждения ткани и способностью оказывать обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие.

НПВП — один из основных инструментов терапии острой и хронической боли при широком круге заболеваний и патологических состояний. Использование НПВП является неотъемлемой частью работы терапевтов, ревматологов, неврологов, анестезиологов, хирургов, травматологов, гинекологов и представителей других медицинских специальностей. Масштаб применения НПВП можно оценить по уровню продаж — за 2013 г. в нашей стране было реализовано 103 777 084 упаковок этих препаратов.

НПВП эффективны и удобны в использовании, но могут вызывать серьезные осложнения — прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы (ССС) и почек. Так, по данным российских и зарубежных исследований [1—4], не менее 40—50% случаев острых кровотечений из верхних отделов ЖКТ, потребовавших эндоскопического или хирургического гемостаза, связаны с приемом НПВП. Разработка методов действенного контроля этих осложнений, учитывая повсеместное использование НПВП, рассматривается ведущими мировыми экспертами и организаторами медицины как важная медицинская и социальная задача. Главным элементом национальных и международных рекомендаций является структурированный подход к назначению НПВП с учетом клинических особенностей заболеваний и фармакологических свойств конкретных препаратов из этой группы.

Следует учесть, что в России имеются особенности назначения анальгетической терапии, которые определяют важность формирования соответствующих рекомендаций. Так, в нашей стране отсутствует практика последовательного подхода к обезболивающей терапии, когда в качестве препарата «первой линии» при умеренной боли рекомендуется парацетамол. Российские врачи для купирования умеренной или сильной боли предпочитают сразу назначать более эффективные средства, такие как НПВП. Применение опиоидных анальгетиков (включая трамадол), которые в большинстве стран мира занимают позицию одного из важнейших классов анальгетиков, в России при неонкологических заболеваниях сведено к минимуму из-за административных ограничений. Кроме того, практически все НПВП, хотя формально являются рецептурными средствами, легко доступны без рецепта. Это создает предпосылки для их бесконтрольного применения пациентами.

В России имеется исключительное разнообразие НПВП (19 непатентованных наименований). При этом активная рекламная компания со стороны фирм-производителей и обилие недостаточно достоверной информации может создавать у врачей ошибочное представление о клинических достоинствах тех или иных НПВП. Следует отметить недостаток объективных данных о реальной ситуации с лекарственными осложнениями, поскольку система централизованного сбора информации о нежелательных реакциях (НР) лекарственных средств, в том числе НПВП, работает недостаточно эффективно. При этом в России не проводились собственные эпидемиологические исследования, направленные на изучение реального риска развития серьезных осложнений на фоне приема различных НПВП.

Имеются проблемы и в системе последипломного образования, в частности в отношении обучения практикующих врачей современным принципам ведения больных с хронической неонкологической болью. Это приводит к существенным ошибкам при проведении фармакотерапии — злоупотребление инъекционными формами НПВП, использование недостаточных или недопустимо высоких доз этих препаратов, а также назначение слишком короткими или чрезмерно длительными курсами. Как показывают данные эпидемиологических исследований, отсутствие четких критериев оценки риска осложнений приводит к неоправданному назначению этих препаратов в профилактических целях и, напротив, недостаточному их использованию у больных, которым они четко показаны.

Все сказанное определяет необходимость создания новой редакции рекомендаций по рациональному использованию НПВП, которые будут основываться на современных данных, полученных в ходе хорошо организованных клинических исследований, их метаанализа, а также данных масштабных популяционных исследований — высокий уровень доказательности (табл. 1).

Настоящие рекомендации содержат 3 раздела, в которых представлены основные положения по эффективности НПВП, осложнениям, которые могут возникнуть при их использовании, а также методам профилактики этих осложнений (последний раздел будет опубликован во 2-й части рекомендаций).

Основным разделам рекомендаций предпосланы классификация НПВП и общее положение.

НПВП подразделяются на селективные (с-НПВП) и неселективные (н-НПВП). Последние в терапевтических дозах блокируют не только ЦОГ-2, но также ЦОГ-1, играющую важную роль в поддержании ряда ведущих функций человеческого организма, в частности устойчивости слизистой оболочки ЖКТ к повреждающему действию внешних агрессивных факторов. Эта особенность определяет существенное различие между с-НПВП и н-НПВП по степени негативного влияния на ЖКТ. Основные НПВП, применяемые в России, представлены в табл. 2.

Селективными ЦОГ-2-ингибиторами (для которых в англоязычной литературе существует название «коксибы», от аббревиатуры «COX-2 inhibitor») являются два препарата — целекоксиб и эторикоксиб. Ряд российских экспертов рекомендуют также выделение препаратов с умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2 — мелоксикам и нимесулид. Остальные представители этой лекарственной группы относятся к н-НПВП.

Использование НПВП при разных заболеваниях и патологических состояниях может иметь свои особенности. Это касается длительности применения, целесообразность комбинаций с другими препаратами, оценки эффективности лечения и др. Однако подходы к назначению НПВП, прежде всего в отношении рационального выбора препарата с учетом необходимости профилактики возможных осложнений, имеют общий характер и должны соответствовать основным положениям, представленным в настоящих рекомендациях.

Использование НПВП показано в качестве симптоматического обезболивающего средства при широком круге заболеваний и патологических состояний:

1. При острой или хронической мышечно-скелетной боли, возникшей на фоне заболеваний опорно-двигательного аппарата: остеоартроз (ОА), ревматоидный артрит (РА), спондилоартриты (СпА), неспецифическая боль в спине (НБС), подагра и другие метаболические артропатии, локальное воспаление мягких тканей ревматического характера (тендиниты, тендовагиниты, бурситы) и др.

2. Острые травмы и иные состояния, сопровождающиеся болью, связанной с повреждением или острым воспалением (в частности, при стоматологических заболеваниях).

3. Боль в периоперационном периоде (как компонент анестезиологического пособия).

4. Почечная и билиарная колика.

5. Головная боль напряжения и мигрень.

6. Боль, связанная с онкологическими заболеваниями (как компонент паллиативной обезболивающей терапии).

7. Боль при гинекологических заболеваниях, дисменорее.

Эффективность различных препаратов из группы НПВП при их использовании в адекватных дозах (средние и высокие терапевтические) не отличается. Это подтверждают данные многочисленных рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых сопоставлялось анальгетическое и противовоспалительное действие с-НПВП и н-НПВП при травмах, оперативных вмешательствах и заболеваниях опорно-двигательного аппарата [5—9]. Данный факт демонстрирует, например, оценка эффективности различных НПВП при ОА (табл. 3).

Выраженность анальгетического и противовоспалительного действия НПВП в значительной степени определяется дозой препарата. Хотя эта зависимость не всегда носит линейный характер, тем не менее применение более высоких доз может обеспечить более значительный обезболивающий эффект.

В качестве примера можно привести оценку эффективности однократного приема целекоксиба 200 и 400 мг для купирования острой боли (метаанализ 10 РКИ, n=1785). Индекс NNT («number needed totreat» — число больных, которых надо пролечить для получения одного эпизода улучшения >50% от исходного уровня) составил для этих доз 4,2 и 2,6; повторное обезболивание потребовалось через 6,6 и 8,4 ч соответственно [10]. Зависимость между дозой препарата и числом отмен из-за неэффективности была показана в метаанализе 10 РКИ, в которых эторикоксиб (n=2162) сравнивался с плацебо (n=974) у больных О.А. Так, при использовании 30 мг эторикоксиба терапия была прервана у 7,3%, 60 мг — 3,6%, 90 мг — 1,8%, 120 мг — 0,9% (при использовании плацебо — у 16%) [11].

Многие российские врачи считают, что внутримышечное введение НПВП обеспечивает значительное преимущество в сравнении с их пероральным приемом как по быстроте наступления эффекта, так и по выраженности обезболивания. Однако это представление опровергается данными клинических исследований [12—14]. Так, имеется систематический анализ данных 26 РКИ (n=2225), в котором сопоставлялись результаты различных способов введения НПВП: в/в и в/м инъекций, применения ректальных свечей, внутрираневого введения, а также перорального приема этих препаратов. Показания для назначения НПВП были различны: заболевания опорно-двигательной системы, послеоперационные боли, почечная колика, дисменорея. Согласно полученным данным, существенной разницы по эффективности между различными лекарственными формами НПВП нет. Единственное достоверное преимущество было показано для в/в введения НПВП (в сравнении с пероральным приемом) при купировании почечной колики [15].

При интенсивной острой боли (при травмах, хирургических вмешательствах и др.) скорость облегчения боли может иметь принципиальное значение. В таком случае использование в/в или в/м инъекций НПВП, а также быстрорастворимых форм для перорального приема вполне оправдано. Однако преимущество таких методов введения сохраняется лишь на протяжении первых суток лечения.

Следует иметь в виду и то, что инъекции, особенно множественные, могут вызывать серьезные осложнения, такие как воспаление и инфицирование мягких тканей в области введения препарата [16—20].

НПВП превосходят по своей эффективности парацетамол. Это подтверждает серия РКИ и соответствующий метаанализ [21]. В качестве иллюстрации можно привести оценку результатов двух однотипных перекрестных 12-недельных РКИ PACES-a и PACES-b [22]. В них проводилось сравнение эффективности целекоксиба 200 мг, парацетамола 4 г в сутки и плацебо у 1080 больных ОА коленных или тазобедренных суставов. Суммарная эффективность НПВП, оцененная по динамике индекса WOMAC, оказалась на ~40% выше, чем у парацетамола (р<0,05); при этом сами пациенты значительно чаще отдавали предпочтение целекоксибу по сравнению с парацетамолом — 53% против 24% (p<0,001) в PACES-a и 50% против 32% (p=0.009) в PACES-b.

При заболеваниях опорно-двигательного аппарата и боли, связанной с небольшими хирургическими операциями, НПВП не уступают, а, по данным ряда РКИ, превосходят «мягкие» опиоидные препараты, такие как трамадол и кодеин [23—26]. Это подтверждают, в частности, результаты двух 6-недельных РКИ (n=1598), в которых проводилось сравнение эффективности целекоксиба 400 мг в сутки и трамадола 200 мг в сутки у пациентов с болью в спине [26]. В обеих работах было установлено, что целекоксиб более эффективно снижает боль, чем трамадол: в первом РКИ число пациентов с улучшением >30% составило 63,2 и 49,9%, во втором — 64,1 и 55,1% (р=0,001). При этом число НР на фоне приема трамадола было значительно выше: так, из-за лекарственных осложнений пришлось прервать лечение у 16% пациентов, получавших этот препарат, и лишь у 4%, получавших целекоксиб.

Одной из наиболее важных областей применения НПВП является купирование острой или контроль хронической НБС [27—30]. По данным метаанализа 65 РКИ (n=11,237), НПВП при этой патологии достоверно эффективнее плацебо по таким показателям, как снижение интенсивности боли, время полного прекращения боли, потребность в дополнительной аналгезии и восстановление функциональной активности [9]. Все НПВП в эквивалентной дозе одинаково эффективны для купирования острой НБС. Однократный пероральный прием НПВП уменьшает боль как минимум на 50% на 4—6 ч у одного из двух или трех пациентов (индекс NNT 2—3). Получены доказательства равнозначной эффективности с-НПВП и н-НПВП, при этом с-НПВП имеют существенное преимущество в плане безопасности, поскольку достоверно реже вызывают серьезные осложнения со стороны ЖКТ [9, 27, 29].

Обычно для купирования эпизода острой НБС достаточно приема НПВП в течение 7—14 дней, однако при сохранении боли в течение более длительного времени курс лечения этими препаратами может быть продлен до 4—8 нед. При острой НБС рационально использовать НПВП в комплексе с миорелаксантами, при хронической — с антидепрессантами и габапентиноидами [27—30].

Применение НПВП в периоперационном периоде как компонент мультимодальной аналгезии позволяет существенно повысить эффективность обезболивания, качество жизни пациентов, а также снизить потребность в опиоидных анальгетиках. Последний эффект особенно важен, поскольку дает возможность уменьшить частоту осложнений, связанных с наркотическими препаратами, — тошноту и рвоту, избыточную седатацию и нарушение перистальтики кишечника.

Эффективность НПВП для уменьшения послеоперационных болей и снижения дозы опиоидов подтверждена серией РКИ [31, 32]. Весьма показательны данные метаанализа 60 РКИ, в которых изучалось опиоидсберегающее действие парацетамола, н-НПВП и с-НПВП после «больших» хирургических вмешательств. Опиоидный анальгетик (морфин) использовался в системе пациент-контролируемой аналгезии. Его количество (в мг), необходимое в сутки для эффективного контроля боли, достоверно снизилось как на фоне приема н-НПВП — на 10,18 — (95% ДИ 8,72—11,65), так и с-НПВП — на 10,92 — (95% ДИ 9,08—12,77). Причем эффект НПВП был достоверно выше, чем действие парацетамола, который снизил потребность в морфине на 6,34 (95% ДИ 3,65—9,02) мг. Соответственно на фоне применения НПВП уменьшился риск развития НР, связанных с опиоидами: ОШ 0,7 (95% ДИ 0,53—0,88) [33].

НПВП занимают важное место среди препаратов, используемых для паллиативной анальгетической терапии у больных с онкологическими заболеваниями [34]. В ряде случаев — при умеренно выраженной боли, они могут использоваться как монотерапия, но наиболее часто их применяют в комплексе с опиоидными анальгетиками. По данным РКИ и соответствующего метаанализа (включавшего данные 42 РКИ, n=3084), при онкологической боли НПВП достоверно превосходят плацебо [35—38]. Данные о повышении эффективности обезболивания при комбинации НПВП и опиоидов носят противоречивый характер. Так, из 14 РКИ, в которых изучался этот вопрос, в 5 не было отмечено различия между комбинированной терапией и монотерапией опиоидами; в 9 РКИ было показано статистически достоверное (хотя и относительно небольшое) преимущество комбинации НПВП и опиоидов [38].

Многие эксперты рекомендуют использовать НПВП лишь короткими курсами, достаточными для купирования острой или подавления эпизодов усиления хронической боли. Однако есть данные, что длительное непрерывное применение НПВП может обеспечить их большую эффективность, чем использование в режиме «по требованию» [39, 40]. Это показывают, в частности, данные РКИ [40], в ходе которого 853 больных ОА в течение 6 мес получали целекоксиб 200 мг «по требованию» (только при обострении) или постоянно (независимо от наличия боли). Если на фоне приема НПВП «по требованию» обострения возникали практически ежемесячно (0,93 эпизода/месяц), то у принимавших НПВП постоянно почти в 2 раза реже (0,54), р<0,001 [40].

Особое значение имеет применение НПВП при анкилозирующем спондилите. В настоящее время имеются веские доказательства, подтверждающие способность НПВП замедлять прогрессирование этого заболевания (процесс анкилоза осевого скелета). Поэтому НПВП занимают позицию основного патогенетического средства для лечения АС, их рекомендуется использовать длительно, непрерывно, в средних и высоких дозах, даже при отсутствии выраженной мышечно-скелетной боли [41, 42]. В исследовании А. Wanders и соавт. [43] 205 больных АС в течение 2 лет получали целекоксиб в дозе 200 мг в сутки; половина из них — ежедневно, независимо от наличия симптомов, а вторая половина — только при необходимости купировать боль («по требованию»). Основным критерием оценки эффективности терапии была динамика рентгенологических изменений позвоночника. За период наблюдения ухудшение рентгенологической картины при регулярном использовании целекоксиба отмечалось в 2 раза реже, чем при его применении «по требованию»: число больных, имевших какие-либо негативные изменения, и тех лиц, у кого отмечалась серьезная отрицательная динамика, составило 23 против 45% и 11 против 23% соответственно (p<0,001).

Применение локальных форм НПВП (мази, гели, растворы для нанесения на кожу, спрей) следует рассматривать как важный и самостоятельный элемент анальгетической терапии. Эффективность локальных форм НПВП не вызывает сомнений [44, 45]. Ее подтверждают результаты метаанализа 34 РКИ (n=7688), в которых оценивалось лечебное действие содержащих НПВП мазей, гелей и растворов для накожного нанесения при различных мышечно-скелетных заболеваниях. Локальные формы НПВП показали статистически значимое преимущество в сравнении с плацебо, при этом индекс NNT через 8—12 нед лечения для раствора диклофенака составил 6,4, геля диклофенака — 11,0 [46]. Следует учесть еще один важный момент: локальные формы НПВП, в отличие от системного применения этих препаратов, практически не вызывают специфических осложнений со стороны ЖКТ (ССС) и почек и могут назначаться даже пациентам с выраженной коморбидной патологией.

1. Все НПВП в адекватных противовоспалительных дозах (средние и максимальные терапевтические) имеют равный анальгетический эффект (1a).

2. Эффективность НПВП в целом зависит от дозы. Использование более высоких доз препаратов позволяет обеспечить более выраженное обезболивающее действие (1b).

3. Использование инъекционных форм НПВП (в/в и в/м введение), а также водорастворимых препаратов для приема внутрь может иметь преимущество по скорости наступления обезболивающего эффекта в сравнении с приемом стандартных таблеток и капсул (1b). В то же время нет однозначных данных, что применение НПВП в виде инъекций или водорастворимых форм для приема внутрь имеет преимущество в сравнении с пероральным приемом по выраженности обезболивающего и противовоспалительного действия при проведении лечения более 1 дня (1b).

4. НПВП в средних и максимальных терапевтических дозах более эффективны, чем максимальная терапевтическая доза парацетамола (4 г в сутки) (1a).

5. НПВП в средних и максимальных терапевтических дозах при лечении хронической боли не уступают по своей эффективности «мягким» опиоидным препаратам (1a).

6. Использование НПВП в периоперационном периоде (как компонент мультимодальной анальгезии) и в качестве дополнительного средства для контроля боли у онкологических больных позволяет повысить эффективность обезболивания, снизить потребность в наркотических анальгетиках и частоту НР, связанных с опиоидами (1a).

7. В некоторых ситуациях (в частности, при лечении ОА) длительное непрерывное использование НПВП обеспечивает лучший контроль симптомов заболевания, чем прием НПВП в режиме «по требованию» (1b).

8. При лечении АС длительное применение НПВП способно замедлить прогрессирование болезни (1a).

9. Локальные формы НПВП обладают доказанной анальгетической и противовоспалительной эффективностью (1a).

Примечание. В скобках (цифра и буква) — уровень доказательности по табл. 1.

Использование НПВП ассоциируется с широким спектром НР, многие из которых представляют угрозу для здоровья и жизни пациентов. Проблема осложнений представляется особенно серьезной с учетом того, что большинство «потребителей» НПВП — люди пожилого возраста, имеющие коморбидные заболевания.

Осложнения со стороны ЖКТ являются наиболее частой и хорошо изученной патологией, связанной с приемом НПВП. Главным элементом патогенеза этих осложнений считается блокада фермента ЦОГ-1 (что характерно для н-НПВП) и уменьшение синтеза «цитопротекторных» П.Г. Снижение защитного потенциала слизистой оболочки приводит к ее повреждению под воздействием внешних факторов агрессии — соляной кислоты в верхних отделах ЖКТ, содержимого кишечника — ферментов, желчных кислот, бактерий (а также продуктов их разрушения) и др. в тонкой и толстой кишке [47—49].

НПВП-гастропатия. Наиболее известное осложнение НПВП, которое проявляется развитием эрозий слизистой оболочки и язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, а также кровотечением, перфорациями и нарушениями проходимости ЖКТ. Опасность подобных осложнений у пациентов, использующих НПВП, более чем в 4 раза выше по сравнению с популяцией: она оценивалась как 0,5—1 случай на 100 больных в течение года. Пациенты, получавшие НПВП, погибают вследствие осложнений со стороны ЖКТ в 2—3 раза чаще, чем лица, не получавшие каких-либо препаратов этой группы. В настоящее время в развитых странах мира на фоне снижения частоты язв H. pylori, именно прием НПВП определяет большинство эпизодов кровотечений в ЖКТ [49—51].

НПВП-энтеропатия. Развитие этого осложнения связано с повышением проницаемости кишечной стенки, делающим ее менее устойчивой к внешним факторам, и перемещением бактерий и их компонентов с развитием хронического воспаления. Наиболее частым проявлением этой патологии является малозаметная кровопотеря, источником которой могут быть труднодиагностируемые изменения слизистой тощей и подвздошной кишки, приводящая к развитию клинически выраженной железодефицитной анемии (ЖДА). Однако в некоторых случаях НПВП-энтеропатия может проявляться профузными кровотечениями, перфорацией кишки и развитием характерных кольцевидных стриктур («мембраны»). Четкой статистики этой патологии нет: по данным клинических исследований, частота кровотечений из нижних отделов ЖКТ составляет не менее 30—50% от общего числа эпизодов кровотечений при лечении НПВП [47, 52, 53]. По данным РКИ, видеокапсульная эндоскопия (ВКЭ) позволяет выявить эрозии и язвы тонкой кишки у 30—50% лиц, на протяжении 2 недель принимавших н-НПВП (напроксен и ибупрофен) [54, 55].

Следует учесть, что ЖДА, развивающаяся как следствие НПВП-энтеропатии, представляет существенную угрозу здоровью. ЖДА ассоциируется со снижением кислородной емкости крови, уменьшением устойчивости к нагрузкам и, в конечном счете, повышением риска кардиоваскулярных катастроф. Это подтверждает метаанализ 51 РКИ [56], в которых сравнивалась безопасность целекоксиба и н-НПВП (n=50,116) с целью определения взаимосвязи между снижением уровня гемоглобина и угрожающими системными осложнениями. Наличие анемии резко повышало риск сердечно-сосудистых осложнений. Так, у 932 лиц, у которых развилось клинически выраженное снижение гемоглобина (более 20 г/л), частота инфаркта миокарда (ИМ) составила 0.6%, в то время как у пациентов, не имевших признаков анемии, — лишь 0,2%. Аналогично, прогрессирование ишемической болезни сердца (ИБС) было отмечено у 1,2% и 0,3% больных [56].

НПВП-ассоциированная диспепсия. Это наиболее частое осложнение, связанное с приемом НПВП. Диспепсия (обычно этим термином обозначают все неприятные симптомы, возникающие со стороны верхних отделов ЖКТ, кроме изжоги и рефлюкса) возникает или усиливается у 20—30% больных, регулярно принимающих эти препараты. Диспепсия не угрожает жизни больных, но существенно влияет на ее качество и является основным субъективным критерием переносимости НПВП. Из-за диспепсии более 10% больных прекращают прием назначенных им препаратов [57, 58].

Прием НПВП способен оказывать негативное влияние на ССС, причем медицинское и социальное значение этой патологии не меньше, чем осложнений со стороны ЖКТ [59]. Спектр возможных нежелательных эффектов достаточно широк, различные проявления кардиоваскулярной патологии нередко сочетаются, взаимно отягощая друг друга — например, артериальная гипертензия (АГ) и ИБС.

Дестабилизация АГ на фоне приема НПВП. ЦОГ-1/ЦОГ-2 зависимый синтез ПГ играет важную роль в физиологической регуляции сосудистого тонуса и функции почек. ПГ взаимодействуют с ренин-ангиотензиновой системой, модулируя вазоконстрикторный и антинатрийуретический эффект ангиотензина II. Обсуждается несколько взаимосвязанных механизмов, определяющих прогипертензивный эффект НПВП: снижение выведения натрия за счет влияния на клубочковую фильтрацию и усиление его проксимальной канальцевой реабсорбции; сужение сосудов за счет подавления синтеза ПГ с вазодилататорной активностью (ПГЕ2 и ПГI2) и/или за счет усиления высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, а также увеличения чувствительности рецепторов сосудистой стенки к действию вазоконстрикторных субстанций; снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации, увеличение секреции эндотелина-1; токсическое действие НПВП на почки (лекарственная нефропатия). Почечная регуляция артериального давления во многом определяется активностью ЦОГ-2. Поэтому любые НПВП (с-НПВП и н-НПВП) способны оказывать прогипертензивное действие [60, 61].

Оценить реальную частоту данной патологии достаточно сложно, поскольку хронические заболевания опорно-двигательной системы (как причина назначения НПВП) и АГ очень часто сочетаются, особенно у лиц пожилого возраста. Например, по данным популяционных исследований [62, 63], в США примерно 20 млн человек принимают одновременно и НПВП, и антигипертензивные препараты, а в целом НПВП назначаются более чем трети больным, страдающим АГ [62, 63].

Результаты серии масштабных ретроспективных и проспективных эпидемиологических исследований, проводившихся в США, четко показывает взаимосвязь между приемом НПВП и развитием А.Г. Так, по результатам работ NHS (Nurses’ HealthStudy) I, II, риск этой патологии у женщин, регулярно принимающих НПВП, возрастает на 30—60% [64, 65]. Частота развития или дестабилизации АГ, фиксируемая в ходе длительных РКИ, колеблется в широких пределах, однако не превышает 5—7% [66—68]. По данным метаанализа [69] 51 РКИ (n=130 541), прием с-НПВП ассоциируется с достоверным увеличением риска развития АГ по сравнению с плацебо (ОШ 1,49, 95% ДИ 1,18—1,88, p=0,04). Существенной разницы между с-НПВП и с-НПВП выявлено не было: (ОШ 1,12, 95% ДИ 0,93—1,35, p=0,23). При этом наиболее существенное негативное влияние на АД демонстрировали рофекоксиб и эторикоксиб.

Результаты РКИ показывают, что индометацин, пироксикам и напроксен в средних терапевтических дозах, а также ибупрофен в высокой дозе обладают способностью снижать эффективность бета-блокаторов, диуретиков, ингибиторов АПФ, но в существенно меньшей степени влияют на антигипертензивное действие антагонистов кальция [70—83], с-НПВП также способны снижать эффективность антигипертензивных препаратов [84—87]. По данным клинических исследований [66, 88], целекоксиб в меньшей степени влияет на дестабилизацию АГ в сравнении с диклофенаком.

Тромбоэмболические осложнения НПВП. «Протромбогенный» потенциал с-НПВП определяется способностью этих препаратов подавлять ЦОГ-2-зависимый синтез простациклина клетками сосудистого эндотелия, не оказывая влияния на синтез тромбоксана А2 тромбоцитами, который контролируется ЦОГ-1. Возникающее нарушение баланса простациклина/TхA2 при неблагоприятных обстоятельствах может приводить к усиленной активации, агрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования [89—91]. Кроме этого, риск развития кардиоваскулярных катастроф может возрастать из-за прогипертензивного действия НПВП и вследствие их негативного влияния на профилактический эффект низких доз аспирина.

В настоящее время тромбоэмболические осложнения считаются класс-специфическим осложнением НПВП, характерным как для н-НПВП, так и для с-НПВП. По данным длительных РКИ, острые кардиоваскулярные и цереброваскулярные нарушения возникают более чем у 1—2% больных в течение 6—12 мес непрерывного приема высоких доз НПВП. Суммарно более 10% больных с подобными осложнениями погибают [92]. Примером может служить масштабное исследование MEDAL, в ходе которого 34 701 больных ОА и РА на протяжении не менее 1,5 года принимали эторикоксиб 60 и 90 мг или диклофенак 150 мг. Частота инфаркта миокарда у больных эторикоксиб и диклофенак составила 1,9 и 1,9%, ишемического инсульта — 0,48 и 0,53% соответственно. В каждой из исследуемых групп вследствие этих осложнений умерли по 43 пациента [68].

Особенно высок риск сердечно-сосудистых осложнений (в том числе фатальных) у больных ИБС, перенесших ИМ, а также операции на сердце и сосудах (аортокоронарное шунтирование, стентирование). Это подтверждает исследование зависимости между приемом НПВП и риском гибели у больных, перенесших И.М. Исследуемую группу составили 58 432 пациента, которые прошли курс успешного лечения после первого ИМ в 1995—2002 гг. В дальнейшем 9773 перенесли это осложнение повторно, а 16 573 умерли. Как показал проведенный анализ, прием любых НПВП ассоциировался с существенным повышением риска гибели пациентов: ОШ для целекоксиба составило 2,57 (95% ДИ 2,15—3,08), для диклофенака 2,40 (95% ДИ 2,09—2,80), для ибупрофена — 1,50 (95% ДИ 1,36—1,67) [93].

Взаимодействие НПВП с аспирином и риск развития сердечно-сосудистых осложнений. По данным экспериментальных исследований, некоторые НПВП (ибупрофен, напроксен, индометацин) могут конкурировать с аспирином за связывание с активным центром ЦОГ-1 и отменять его антиагрегантный эффект [94, 95]. Однако взаимодействия кетопрофена [96], целекоксиба [97] и мелоксикама [98] с аспирином не отмечено. Данные эпидемиологических исследований, касающиеся риска кардиоваскулярных катастроф у пациентов, одновременно принимающих ибупрофен и аспирин, противоречивы. Например, по данным одних авторов, прием ибупрофена или любых н-НПВП (более 60 дней) ассоциируется с увеличением риска И.М. Однако в других исследованиях связи между сочетанным приемом аспирина и н-НПВП (включая ибупрофен) и развитием этих осложнений не прослеживалось [99—104]. По данным G. Singh и соавт. [105], (база данных California Medicade, 1999—2004 гг.) применение аспирина снижает риск развития ИМ на фоне лечения рофекоксибом (ОШ 1,31; 95% ДИ 1,20—1,43 против 1,03; 95% ДИ 0,86—1,24), целекоксибом (ОШ 1,12; 95% ДИ 1,04—1,19 против 0,88; 95% ДИ — 0,76—1,02), мелоксикамом (ОР 1,52; 95% ДИ 1,03—2,11 против 0,53; 95% ДИ 0,26—1,10). Прием аспирина не влиял на риск развития ИМ у лиц, принимавших индометацин (ОШ 1,65; 95% ДИ 1,14—2,03 против 1,21; 95% ДИ 0,65—2,27) и ибупрофен (ОШ 1,08; 95% ДИ 0,98—1,19 против ОШ 1,20; 95% ДИ 0,94—1,51) [105].

Прием НПВП и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Регулярный прием НПВП ассоциируется с повышением риска декомпенсации ХСН у пациентов с исходной патологией ССС. Патогенез этого осложнения в основном связан со способностью НПВП негативно влиять на функцию почек, что приводит к задержке воды и натрия, повышению тонуса периферических сосудов и нарастанию постнагрузки [60, 61].

По данным метаанализа, в 5 исследованиях случай—контроль (4657 случаев, 45 862 контроль) отмечено существенное повышение риска ХСН при использовании НПВП — ОШ 1,36; (95% ДИ 0,99—1,85). Два когортных исследования — (27 418 больных и 55 367 контроль) также подтвердили эту взаимосвязь: ОШ 1,97 (95% ДИ 1,73—2,25). По данным 6 РКИ, в которых НПВП сравнивались с плацебо при неревматических заболеваниях (n=15 750), риск развития ХСН составил 2,31 (95% ДИ 1,34—4,00). В то же время негативное влияние НПВП на развитие ХСН не было четко подтверждено по результатам РКИ при ревматической патологии (6 РКИ, n=62 653): ОШ 1,14 (95% ДИ 0,85—1,53) [106].

Изучение вопроса о влиянии отдельных представителей НПВП по результатам наблюдательных исследований и исследований случай—контроль показало, что риск госпитализаций по поводу ХСН увеличивался на фоне приема н-НПВП и рофекоксиба, но не целекоксиба [107—109].

По данным РКИ, декомпенсация ХСН на фоне приема НПВП является достаточно редким, но несомненно серьезным состоянием. В РКИ SUCCESS-1 [63] частота декомпенсации ЗСН составила 0,22 эпизода при приеме целекоксиба против 1,0 на 100 пациентов-лет при использовании диклофенака или напроксена. По результатам программы MEDAL [67], ЗСН стала причиной прерывания терапии у 0,1—0,7% больных, получавших эторикоксиб (в зависимости от дозы) и 0,2% получавших диклофенак. ХСН чаще развивается на фоне приема н-НПВП у больных, уже имеющих данную патологию, а также у страдающих АГ, патологией почек и сахарным диабетом. Риск повышается при использовании высоких доз НПВП [110].

Осложнения, связанные с нарушением функции почек, отмечаются у 1—4% больных, регулярно принимающих НПВП. Развитие этого осложнения определяется влиянием на ЦОГ-1- и ЦОГ-2-индуцированный синтез ПГЕ2 и простациклина, регулирующих тонус почечных артериол (следовательно, скорость клубочковой фильтрации), а также экскрецию соли и воды в почечных канальцах [4, 111].

Характер и тяжесть почечных осложнений могут варьировать в широких пределах. На фоне приема НПВП описано развитие мембранозной нефропатии, интерстициального нефрита с нефротическим синдромом и острогопапиллярного некроза. Известна взаимосвязь между развитием острой почечной недостаточности (ОПН) и приемом НПВП. Подтверждением этого служат данные популяционного исследования (слу?