Коморбидная ишемической болезни сердца депрессия: психометрическое и молекулярно-генетическое исследование

Проявления ишемической болезни сердца (ИБС), выражающиеся острым инфарктом миокарда или тяжелыми приступами стенокардии, часто являются причиной развития депрессии. В этих случаях говорят о депрессии, коморбидной ИБС, которая имеет большое прогностическое значение. Так, по результатам программы NHLBI [1], у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, депрессия была отмечена в 52% случаев, а в работе одного из отечественных авторов [2] эта величина превышала 60%. В других исследованиях [3—6] было установлено, что именно депрессия, формирующаяся после кардиологических катастроф, увеличивает в несколько раз риск неблагоприятного исхода болезни. G. Parker и соавт. [5] выделили группу больных, у которых депрессия сформировалась непосредственно после развития острого коронарного синдрома, и сравнили ее с группой страдавших депрессией задолго до его развития, а также больных, у которых депрессия была отмечена непосредственно перед госпитализацией, и обнаружили, что именно депрессия, возникшая после указанного синдрома, была предиктором исхода кардиологического заболевания. Следует отметить, что подобные исследования весьма немногочисленны. В частности, до сих пор не было сделано попыток найти биологические корреляты, с помощью которых можно установить связь депрессии с кардиологическим заболеванием.

Ранее мы [7, 8] обнаружили, что у больных ИБС, являющихся носителями определенных генетических вариантов, депрессия отличалась большей тяжестью, особенно если ИБС была значимым стрессовым фактором для больного. В дальнейшем этот фактор был включен как одна из независимых переменных при анализе ассоциации между полиморфизмом соответствующих генов и показателями по шкале депрессии Гамильтона (HAMD-21). Варианты риска были представлены генотипами переносчика серотонина (полиморфизм 5-HTTLPR), содержащими один или два коротких аллеля, и генотипами, содержащими аллель G полиморфизма –1438A/G-рецептора серотонина типа 2А (5-HTR2A). Была также обнаружена связь между тяжестью депрессии и генотипом ValVal полиморфизма Val66Met гена нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), которая не была опосредована каким-либо внешним фактором [9].

Настоящая работа — продолжение предыдущих исследований. Цель ее — психометрическое и молекулярно-генетическое сравнение группы больных, у которых депрессия была обусловлена ИБС, с группой, в которой коморбидная ИБС депрессия сформировалась под влиянием других психогенных факторов.

В каждой группе предполагалось провести сравнение клинических особенностей депрессии по данным психометрических шкал, и в случае обнаружения различий выявить совокупность генетических вариантов, ассоциированных с этими особенностями. В молекулярно-генетический анализ были включены три гена: ген переносчика серотонина, ген 5-HTR2A и ген нейротрофического фактора головного мозга (BDNF, полиморфизм Val66Met).

Схема исследования, место его проведения, критерии отбора и описание кардиологического обследования были изложены нами ранее [7].

В выборку включали только пациентов мужского пола с верифицированным диагнозом ИБС, не имеющих диагноза эндогенного или органического психического расстройства. Все участники исследования дали согласие на участие в нем.

При обследовании больного учитывали его возраст, а также патогенетические показатели соматического заболевания (возраст к периоду его начала и длительность ИБС, наличие и число инфарктов).

Для диагностики депрессии и оценки ее клинических особенностей применяли психометрический метод — шкалу депрессии Гамильтона (HAMD-21). В число характеристик депрессии включали ее «ядерные» симптомы по этой шкале: 1) депрессивное настроение; 2) чувство вины; 3) работоспособность и активность; 4) заторможенность; 5) психическую тревогу; 6) общие соматические симптомы. Кроме того, учитывали расстройства сна и аппетита.

Связь депрессии с ИБС устанавливали на основании опроса больного с использованием клинико-психопатологического метода.

В исследование были включены 135 больных ИБС, которым был поставлен диагноз депрессии на основании психометрического исследования.

Из 135 больных у 71 (53%) человека депрессия была обусловлена ИБС, т. е. нозогенным фактором — группа НгФ, а у 64 (47%) явной связи с ИБС не прослеживалось (в качестве причины депрессии больные называли другие психогенные факторы — потерю работы, смерть близкого человека и т. п.) — группа ПгФ^​1​᠎).

Выделенные группы не различались по возрасту: в группе ПгФ он был от 44 до 76 лет (средний — 60,9±8,8 года), а в группе НгФ — 31 год — 80 лет (средний — 57,3±8,6 года). Не было обнаружено межгрупповых различий и по длительности ИБС и числу инфарктов.

Определение полиморфизмов 5-HTTLPR, -1438A/G 5-HTR2A, Val66Met BDNF проводили по методикам, описанным нами ранее [7—9]. Описание полиморфизмов: полиморфизм 5-HTTLPR представлен двумя аллелями L (длинный) и S (короткий), полиморфизм —1438A/G 5-HTR2A — аллелями, А (аденин) и G (гуанин), полиморфизм Val66Met BDNF — аллелями Val (валин) и Met (метионин). Варианты для каждого полиморфизма могут быть представлены в виде трех сочетаний (генотипы). Для упрощения процедуры анализа данных мы использовали два сочетания для каждого полиморфизма: 1) для 5-HTTLPR — генотип LL и вариант, включающий генотипы с аллелем S; 2) для полиморфизма –1438A/G 5-HTR2A — генотип АА и вариант, включающий генотипы с аллелем G; 3) для полиморфизма Val66Met BDNF — генотип ValVal и вариант, содержащий аллель Met. Статистическая обработка материала включала в себя методы непараметрической статистики (тест Манна—Уитни), поскольку распределение данных, полученных с помощью психометрического метода, не соответствовало нормальному, а также анализ главных компонент с варимакс-вращением, в который включали ядерные симптомы депрессии, оцениваемые по шкале HAMD-21. Частоты генотипов в двух группах сравнивали с помощью критерия χ^​2​᠎ Пирсона.

Психометрическое исследование показало, что суммарный балл по HAMD-21 был в этих группах одинаковым: 15,0±5,4 и 15,7±5,1 соответственно. Среднее значение числа эпизодов депрессии было значимо выше (р<0,0001) в группе НгФ по сравнению с группой ПгФ: 1,5±1,6 и 1,7±0,7 соответственно.

Анализ «ядерных» симптомов депрессии позволил выявить два фактора (фактор 1 и фактор 2) для каждой из групп (табл. 1), при этом вклад фактора 1 был выше и составлял около 50%. В обеих группах фактор 1 включал в себя симптом «депрессивное настроение». Различия заключались в том, что для группы НгФ в фактор 1 также входили симптомы «работа и деятельность», «заторможенность» и «психическая тревога», причем первые два симптома находились в обратной корреляционной связи с третьим. Для группы ПгФ фактор 1 включал в себя симптомы «чувство вины» и «общие соматические симптомы», последний с отрицательным знаком. В состав фактора 2 в группе НгФ входили симптомы «чувство вины» и «общие соматические симптомы», оба с отрицательным знаком, а в группе ПгФ — симптомы «работа и деятельность» и «заторможенность». Фактор 2 объяснял в этих группах 38 и 23% общей вариативности соответственно.

В количественном выражении симптомов также были обнаружены межгрупповые различия (табл. 2). В группе НгФ было значимо меньше больных, у которых депрессивное настроение достигало наибольшей степени выраженности, и значимо больше — с отсутствием чувства вины. В то же время в этой группе доля людей со сниженной работоспособностью и отказом от работы (оценки 3 и 4 балла) была больше. Значимо больше была и доля людей с заметной и выраженной заторможенностью (2 или 3 балла). Психическая тревога отсутствовала более чем у ½ больных по сравнению с группой ПгФ, в которой она отсутствовала только у 9%. У большинства больных в группе НгФ не были выявлены общие соматические симптомы (χ^​2​᠎=9,8; р=0,002).

Расстройства сна были отмечены у 29 (40,8%) больных в группе НгФ и 57 (89,1%) — ПгФ (χ^​2​᠎=33,8; р<0,0001), расстройства аппетита — у 3 (4,2%) и 26 (40,6%) больных соответственно (χ^​2​᠎=26,4; р<0,0001).

Молекулярно-генетическое исследование показало, что распределение вариантов изученных полиморфизмов 5-HTTLPR, –1438A/G 5-HTR2A, Val66Met BDNF, а также их комбинаций не различается между группами. Частота всех возможных комбинаций представлена в табл. 3. Нас интересовала комбинация S-G-Val, поскольку, как уже упоминалось, мы обнаружили ранее, что каждый из входящих в нее вариантов связан с выраженностью депрессии у больных ИБС [7—9]. Для указанной выше комбинации мы оценили выраженность «ядерных» симптомов депрессии, а также частоту расстройств сна и аппетита в группах ПгФ и НгФ по сравнению с остальными сочетаниями генетических вариантов (табл. 4). Как следует из данных табл. 4, в группе ПгФ носители комбинации S-G-Val не отличались по клиническим особенностям депрессии от носителей других комбинаций. Напротив, в группе НгФ у них отмечены более высокие оценки по пунктам HAMD-21 «работоспособность и активность» и «заторможенность» и более низкие — «психическая тревога». Также у этих больных реже встречались расстройства сна.

Таким образом, было установлено, что доля больных, у которых депрессия связана с ИБС, составляет более ½ (53%) всех обследованных, которым был поставлен диагноз депрессии. Эти результаты совпадают с данными одного из более ранних исследований [2], в котором нозогенные депрессии были выявлены у 61,3% пациентов общей выборки.

Анализ психометрических данных с помощью метода главных компонент показал, что, с клинической точки зрения группа НгФ является более гомогенной, чем ПгФ. Доля общей дисперсии для двух факторов составила 91 и 69% соответственно. В соответствии с полученными в настоящей работе данными психометрического обследования для группы НгФ была характерна меньшая выраженность депрессивного настроения и чувства вины, чаще отмечалось отсутствие или низкая выраженность психической тревоги и общих соматических симптомов, реже встречались расстройства сна и аппетита. В то же время в группе НгФ было значительно больше людей со снижением работоспособности вплоть до отказа от работы, а также заметной и выраженной заторможенностью. Различия по сравнению с группой ПгФ составили примерно 5 и 10 раз соответственно.

На основании этих результатов можно говорить о своеобразном психометрическом профиле группы НгФ, который отличает выраженная апатия, не сопровождающаяся собственно выраженной гипотимией, чувством вины или тревогой. Молекулярно-генетические исследования позволили выявить генетический коррелят этого профиля. Он представлен комбинацией S-G-Val, включающей в себя варианты трех генов, которые прямым или косвенным образом связаны с функционированием серотонинергической системы. Это гены переносчика серотонина и 5-HTR2A. Ген переносчика серотонина принимает участие в регуляции серотонина на синаптическом уровне, а ген 5-HTR2A связывает серотонин в постсинаптических нейронах. Ген BDNF также имеет отношение к функционированию серотонинергической системы, он участвует в процессах пролиферации, дифференциации и выживании нейронов различной специализации, в том числе и серотонинергических. Известно, что серотонинергическая система рассматривается в качестве общего звена патогенеза депрессии и ИБС. В частности, обнаруженные у больных депрессией изменения уровня серотонина в крови и тромбоцитах, а также концентрации тромбоцитарных серотониновых рецепторов и переносчика серотонина могут приводить к дисфункции тромбоцитарного звена свертывающей системы, усугубляя течение ИБС [10]. Отметим также, что для каждого из перечисленных генетических вариантов была ранее обнаружена связь с депрессией. Показано, что аллель S переносчика серотонина является предиктором развития депрессии при тяжелых соматических заболеваниях: инфаркте миокарда [11, 12], болезни Паркинсона [13, 141], инсульте [15, 16]. Согласно результатам опубликованного недавно метаанализа [17], резкое ухудшение состояния здоровья вследствие соматического заболевания является наиболее значимым внешним фактором, который в сочетании с аллелем S повышает риск развития депрессии. В некоторых исследованиях [18, 19] была продемонстрирована ассоциация между полиморфизмом –1438A/G и депрессией, причем с риском развития депрессии был связан генотип GG. По данным ряда авторов [20—22], у носителей генотипа ValVal BDNF при воздействии стрессового фактора чаще отмечено возникновение депрессии. Важно, что у носителей комбинации S-ValVal воздействие стрессового фактора также повышало риск депрессии [23, 24]. В нашем исследовании у носителей комбинации S-G-Val, включающей в себя аллели риска, при воздействии внешнего фактора (ИБС) формировалась депрессия, которую отличали сниженные работоспособность и активность, повышенная заторможенность и низкий уровень психической тревоги. Выявленная нами комбинация может быть предложена для описания генетического профиля депрессии, обусловленной ИБС.

В заключение следует отметить, что изложенные результаты получены впервые. Они могут представлять практический интерес для раннего выявления коморбидных ИБС депрессий, что позволит снизить риск усугубления тяжести течения этого заболевания.