Стратегии повышения эффективности терапии хронической мигрени

Термин «хроническая мигрень» (ХМ) был представлен в Международной классификации головной боли (ГБ) в 2004 г., фактически заменив ранее употребляемые, проблемные термины — «хроническая смешанная ГБ», «трансформированная мигрень» и «хроническая ежедневная ГБ» [1]. Сегодня Х.М. определяется как мигрень с аурой или без нее, возникающая 15 или более дней в месяц в течение не менее 3 мес, характеризующаяся односторонней или двусторонней локализацией и пульсирующим характером [2]. Усилия, предпринятые Комитетом по классификации ГБ для уточнения клинических характеристик ХМ, способствуют облегчению диагностики этого тяжелого недуга. По данным ВОЗ, до 2012 г. только 40% пациентов выставлялся правильный диагноз при мигрени и ГБ напряжения, при злоупотреблении лекарственными средствами эта цифра была еще ниже — 10% [3].

По данным эпидемиологического исследования, проведенного в России, только половина пациентов с частой хронической ГБ (больше 15 дней в месяц) обращаются за медицинской помощью, из них только 0,7% пациентов с мигренью получают профилактическое лечение [4]. Данная ситуация связана с тяжелым течением ХМ, большим количеством коморбидных расстройств [5, 6], частым злоупотреблением лекарственными препаратами [7] и как следствие — крайне низкой приверженностью к лечению, характерной для хронических заболеваний [8].

Анализ 40 историй болезни пациентов с ХМ, наблюдавшихся в Клинике головной боли им. Александра Вейна с 2013 по 2014 г., свидетельствует о том, что 80% пациентов разочарованы результатами лечения, полученного до прихода в клинику, а обращаются за помощью по причине: «Хочу попробовать еще раз» — 37%, «Настояли родственники» — 26%, «Получили эффективную помощь знакомые или родственники» — 29%, «Не могу так больше жить» — 8%. Около 18% приходят за конкретной помощью — получить препараты, которые уже кому-то помогли, чаще всего по поводу ботулинотерапии.

Основное направление в лечении ХМ — профилактическое. Высокий уровень доказательности (А) демонстрирует применение препаратов токсина ботулизма типа, А (БТ-А).

Впервые эффективность БТ-А при ГБ была отмечена пластическим хирургом W. Binder в 1997 г., когда пациенты, получавшие инъекции БТ-А для коррекции мимических морщин межбровной области, отмечали уменьшение частоты и тяжести Г.Б. Было проведено мультицентровое открытое исследование по использованию БТ-А для лечения и профилактики мигренозных ГБ, и в 1999 г. Всемирной организацией по изучению ГБ были представлены обнадеживающие результаты [9]. В Клинике головной боли препараты БТ-А для лечения хронических форм первичной ГБ используются с 2000 г. Зарегистрированные показания для лечения ХМ в России имеют онаботулинотоксин (США) и лантокс (Китай).

Лантокс представляет собой стерильную лиофилизированную форму очищенного БТ-А, полученного из культурной среды бактерий Clostridiumbotulinum, содержащую триптиказу и дрожжевые экстракты. Конечным эффектом применения препарата является стойкая хемоденервация. Клиническим проявлением хемоденервации холинергических терминалей является расслабление инъецированной мышцы. Продолжительность клинического эффекта составляет 16—20 нед.

Лантокс в России применяется в соответствии с зарегистрированной медицинской технологией, которая содержит описание метода лечения хронических первичных и некоторых вторичных форм ГБ [10]. Лечение лантоксом показано при тяжелом течении мигрени (более 8 приступов в месяц), ХМ, хронической ГБ напряжения с вовлечением перикраниальных мышц, хронических ежедневных ГБ (комбинированные хронические ГБ), напряжении перикраниальных и шейных мышц, цервикогенных ГБ, неэффективности стандартной противоболевой терапии. Диапазон доз представлен в табл. 1.

Общая доза лантокса, равная сумме доз для всех мышц-мишеней, в каждом конкретном случае определяется индивидуально. Она зависит от типа ГБ, тяжести симптомов заболевания, размеров тела пациента и мышц-мишеней, тяжести общего состояния и пола пациента, а также от размеров областей инъекций (область головы или головы и шеи). Средняя суммарная доза на одну процедуру для одного пациента — 100 ЕД, минимальная доза — 50 ЕД, максимальная — 200 ЕД.

В 2010 г. были опубликованы [11] результаты III фазы рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования клинической программы PREEMPT («Исследование профилактической терапии мигрени»), в которых была представлена парадигма использования БТ-А при ХМ.

Используются две методики выбора мышц-мишеней и соответственно точек введения при лечении ГБ: 1) фиксированные точки; 2) «следуя за болью», когда выбор точек для инъекций зависит от локализации боли или мышечного напряжения, или выбирают комбинацию точек. Выбор методики зависит от жалоб пациента и наличия напряжения мышц в зоне болей.

Принципиальным является правильный отбор пациентов. Тщательный анализ клинических данных необходим для установления нозологического диагноза и выявления предикторов эффективности данного метода лечения. Предикторами эффективности являются: наличие сжимающей, сдавливающей ГБ; ГБ с пиком болевых ощущений в орбите или ретроорбитальной области; наличие кожной аллодинии в зоне ГБ, сохранность гемикранического характера боли при Х.М. Повторные инъекции производятся по мере необходимости, в среднем 1 раз в 4—6 мес.

Побочные эффекты редки и обратимы, могут отмечаться полуптоз, асимметрия бровей, отечность верхних век. При чрезмерном расслаблении мышц задних отделов головы и заднебоковой группы мышц шеи возможно нарушение разгибания шеи.

Инъекции проводятся после заполнения протокола информированного согласия пациента на введение препарата, в котором описаны его свойства, указываются возможные побочные эффекты, включая боль и микрогематомы в местах инъекций в течение 1—2 дней и сроки наступления эффекта — при ГБ, как правило, в течение 2 нед, показания и противопоказания для проведения процедуры.

В России [12] и за рубежом [13, 14] были проведены клинические исследования, подтверждающие эффективность лантокса в лечении некоторых хронических форм Г.Б. Возможными механизмами действия БТ-А на сенсорную систему, вовлеченную в патогенез ХМ, могут быть: периферический сенсорный эффект [15, 16], который реализуется путем блокирования высвобождения нейромедиаторов, ассоциированных с развитием периферической сенситизации сенсорных афферентов (глутамат, кальцитонин-ген связанный пептид). Транскраниальный афферентный эффект [17, 18] развивается при ингибировании передачи по сенсорным нервам, которые проходят через череп и имеют коллатеральные дуральные ветви. Влияние на тригемино-вегетативный рефлекс [16, 19] проявляется путем подавления активации крылонебного ганглия. Кроме того, боль — эмоциональное переживание, которое непосредственно влияет на повышение тонуса мимических мышц, что ведет к формированию «гримасы боли» [20]. По данным A. Hennenlotter и соавт. [21], мимическая экспрессия связана с активацией лимбической системы. Данные функциональной магнитно-резонансной томографии показали, что введение БТ-А приводит к снижению активации левой миндалины и улучшению эмоционального фона, вероятно, из-за нарушения обратной мимической связи. Проводимые в настоящее время исследования [22] подтверждают возможность коррекции психоэмоционального фона путем введения ботулотоксинов. Данные наблюдения открывают дополнительные перспективы в лечении пациентов с ХМ.

Цель нашего исследования — определение эффективности влияния лантокса на течение ХМ.

ВКлинике головной боли и вегетативных расстройств им. академика Александра Вейна наблюдались 22 пациента с ХМ, продолжительность болезни составила 2,5 года. Критерием включения в исследование был диагноз Х.М. Все пациенты до включения в исследование были обследованы для исключения других видов ГБ.

Состояние пациентов оценивалось до лечения и через 4 и 12 нед после введения 150 ЕД лантокса в мышцы головы и шеи по методике «следуя за болью». Препарат вводился в m. corrugator, m. procerus, m. frontalis, m. temporalis и m. оccipitalis.

Применялись следующие методы исследования:клинико-неврологическое обследование; заполнение дневников ГБ с регистрацией частоты, длительности, интенсивности приступов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) с фиксацией количества принимаемых анальгетиков, регистрацией нежелательных побочных эффектов; исследование эмоциональной сферы с использованием госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS); изучение влияния ГБ на повседневную активность по шкале HIT-6; заполнение анкет качества жизни и субъективной удовлетворенности результатами лечения.

Статистическая обработка данных проводилась при помощи компьютерной программы Statistica for Windows. При сравнении вариационных рядов учитывались достоверные различия (p<0,05).

У всех пациентов в анамнезе отмечались эпизодические приступы мигрени без ауры.

Все пациенты предъявляли жалобы на практически ежедневную ГБ, которая была представлена фоновой и приступообразной, мигренеподобной болью. Приступы длились больше 4 ч в день, интенсивность боли по ВАШ была выше средней, пациенты злоупотребляли анальгетическими препаратами. Характеристики Г.Б. соответствовали критериям ХМ (международная классификация ГБ-III).

Основные результаты лечения приведены в табл. 2. Они показали высокую эффективность БТ-А в лечении Х.М. Уже в течение первого месяца от начала лечения отмечалось статистически значимое снижение общего числа приступов ГБ, что для пациентов, страдающих хронической болью, чрезвычайно важно, так как хроническая боль трансформировалась в инициальную эпизодическую, что вселяло надежду на выздоровление. Редукция частоты приступов составила 58%.

Достоверно (p<0,05) и клинически значимо снизилось число мигренозных приступов с 9,6±3,2 до лечения до 5,7±2,4 в течение первого месяца после инъекции. Дальнейшего снижения частоты приступов не отмечалось.

Анатомическая локализация точек инъекций соответствует распределению и областям иннервации тригеминальной сенсорной системы, что ведет к снижению периферической и центральной сенситизации и демонстрирует клиническую эффективность введения БТ-А.

Наибольшую проблему и для пациентов, и для врачей при лечении хронических форм ГБ представляет злоупотребление различными лекарственными средствами, что часто приводит к развитию абузусной ГБ, снижению веры в эффективность терапии и значительным затратам на лечение. В проведенном исследовании было отмечено достоверное (p<0,001) уменьшение количества принимаемых анальгетиков через 4 и 12 нед от начала лечения.

Таким образом, применение препаратов БТ-А помогает решить проблемы лекарственного абузуса и низкой эффективности лечения [23], часто ведущих к несоблюдению предписаний врачей.

Жалобы на побочные эффекты (легкая асимметрия бровей) предъявили 2 пациента. Регресс отмечен к концу 2-й недели. Минимизация негативных последствий лечения стала возможна благодаря использованию индивидуальных схем терапии и доз препарата, что исключено при использовании стандартизированного лечения.

ХМ отличается значительным отрицательным влиянием на качество жизни пациентов [3], что ведет к усилению психоэмоциональных расстройств. Анализ динамики показателей психометрического и анкетного тестирования при введении БТ-А (см. рисунок) свидетельствует о том, что качество жизни пациентов уже через 4 нед от начала лечения достоверно (p<0,0001) улучшается, через 12 нед динамика сохраняется, но не достигает уровня достоверности. Проявления тревоги и депрессии снижаются прогрессивно и достоверно (p<0,05) с 16,3±6,0 до 10,4±3,1 балла по шкале HADS. Влияние Г.Б. на повседневную активность по шкале HIT-6 в результате лечения достоверно (p<0,0001) снижается к концу первого месяца после введения БТ-А с 45,4±6,2 до 39,3±3,2 балла. Таким образом, все показатели психометрического тестирования улучшаются на фоне лечения через 4 нед, что напрямую зависит от частоты и длительности ГБ.

После лечения пациенты демонстрировали высокую удовлетворенность эффективностью лечения, которая составила через 4 нед 63%, через 12 нед — 82%.

Одной из серьезных проблем лечения хронических заболеваний является низкий комплаенс. Только 50% пациентов доводят лечение до конца [8]. Известны предикторы отсутствия приверженности к лекарственной терапии [23], такие как наличие психологических проблем, особенно депрессии, развитие побочных эффектов, недостаточная вера больного в пользу лечения и др. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о возможности преодоления барьеров в комплаенсе путем введения БТ-А.

По истечении срока действия БТ-А приступы ГБ, как правило, возвращаются, но уже не достигают былой остроты. Таким образом, быстро и эффективно удается решить проблему, которая в течение многих лет снижает качество жизни пациентов с ХМ.