Пластичность нервной системы при ее формировании в процессе развития, репарации сетей и отдельных нейронов после повреждения, модификации синаптических и нейронных связей в процессе нормального функционирования реализуется на основе высококоординированных паттернов нейронной активности. Фундаментальным компонентом зависимой от активности пластичности, регулирующей функционирование нейронных сетей, являются синхронизированные ритмические разряды нейронных ансамблей. H. Scharfman [1] предложила рассматривать эпилепсию как важнейший пример нейропластичности. Обсуждая нейробиологические субстраты эпилепсии, она отметила целый ряд феноменов, подтверждающих удивительную способность мозга изменять свои основные структуры и функции. Некоторые из этих изменений кратковременны, но очень ярко выражены, другие долговременны и могут продолжаться годами. Например, гранулярные клетки зубчатой извилины гиппокампа подвергаются существенным изменениям в результате судорожной активности. Автор заключает, что едва ли не лучшие примеры для изучения нейропластичности можно обнаружить именно при исследовании эпилепсии в эксперименте и клинике.

За последние 3 десятилетия сформировалось мнение об аберрантной пластичности, лежащей в основе патогенеза всех форм эпилепсии. Сформулированное Y. Ben-Ari утверждение «судороги порождают судороги» («seizures beget seizures») требовало понимания того, почему и как именно это происходит, т. е. исследования механизмов эпилептогенеза. Лимбические судороги во взрослом мозге приводят к гибели нейронов и образованию новых возбуждающих синапсов, которые участвуют в генерации новых судорог. По мнению Y. Ben-Ari, инициирующим сигналом является усиление синаптической эффективности и последующие молекулярные сигнальные каскады, вызывающие аксональный спрутинг. Новые синапсы аберрантны, поскольку не только отличаются от нормальных по строению и функционированию, но и образуются в иных участках, в отличие от здорового мозга (эктопическая локализация). Эти синапсы содержат рецепторы, которых также нет в здоровом мозге, и это облегчает генерацию судорожной активности. Таким образом, аберрантная форма реактивной пластичности нейронов представляет собой субстрат для длительных последствий судорожной активности. Поскольку эти события происходят в гиппокампе, структуре, принимающей участие в интегративной и мнемонической функциях, их эффект на функционирование мозга выражен на всех уровнях, включая системный [2]. Гены, механизмы развития мозга и нейропластичность взаимосвязанно играют ведущие роли в формировании состояния мозга, на базе которого развивается гипервозбуждение [3].

Понимание изменений всего спектра нейропластичности при эпилептогенезе и хронической эпилепсии разного типа принципиально важно как с точки зрения фундаментальной нейробиологии, так и для целей практики. Однако упрощенные концепции, основанные на простых изменениях баланса возбуждения и торможения в нейронах, не отвечают современному уровню понимания, который учитывает значительное разнообразие и зависимость от контекста сигнальных механизмов на молекулярном, клеточном и сетевом уровнях. С точки зрения очень широкого понятия пластичности, которое подразумевает адаптацию нервной системы в норме и при патологии на всех уровнях, от системного до синаптического, можно интерпретировать практически все события, происходящие при функционировании мозга. Тем не менее можно выделить несколько направлений, которые в настоящее время представляются наиболее важными и перспективными в связи с исследованием механизмов патогенеза эпилепсии и разработкой подходов к ее лечению.

Поддержание физиологических переменных внутри узкого рабочего диапазона гомеостатическими механизмами — фундаментальное свойство всех живых клеток и организмов. В последние годы показано, что активность нейронов и нервных сетей также гомеостатически регулируется. Высокосинхронизированные разряды нейронной активности в норме гомеостатически регулируются на уровне клеток и сетей для предотвращения превращения «нормальных эпилептиформных» разрядов в патологические [4]. Было введено понятие «синаптической гомеостатической пластичности». Такая пластичность поддерживается, в частности, потенциалзависимыми кальциевыми каналами. Когда активность синапса снижается, пресинаптические системы гомеостатического сигналинга восстанавливают нарушения, отчасти повышая приток кальция через пресинаптические каналы типа CaV2 с параллельным увеличением размеров активных зон и пула пресинаптических везикул. Эти изменения сопровождаются гомеостатическим повышением высвобождения нейромедиатора. Адаптивная гомеостатическая трансдукция сигнала в постсинапсе задействует кальциевые каналы типа CaV1. Выявлена связь между гомеостатической синаптической пластичностью и кальциевыми каналопатиями, наблюдаемыми при некоторых формах эпилепсии [5]. Синаптические коммуникации требуют постоянной «подстройки» пре- и постсинаптических эффективностей. Наряду с долговременной синаптической пластичностью в основе гомеостатической регуляции, предотвращающей избыточное высвобождение нейромедиаторов, лежат и сигнальные механизмы, опосредованные каннабиноидными и аденозиновыми рецепторами [6]. Предполагается, что гомеостатические механизмы активно задействованы в эпилептическом мозге и призваны восстановить нормальную активность нейронов и сетей, противодействуя механизмам эпилептогенеза. При тяжелых формах эпилепсии с частыми приступами гомеостатические механизмы не способны восстановить нормальные уровни нейронной активности, они становятся дезадаптивными и приводят к развитию дизгомеостаза с соответствующими последствиями на уровне нейронов и поведения [7].

Для больных височной эпилепсией и животных при ее моделировании характерны многочисленные изменения ГАМКергических нейронов, рецепторов и тормозных механизмов. У существенной части исследователей бытует мнение о том, что эпилепсию можно описать просто как недостаточность ГАМКергического торможения, другие предполагают, что гиперторможение маскирует гипервозбуждение. На основании анализа данных многочисленных экспериментов по моделированию эпилептического статуса у грызунов H. Scharfman и A. Brooks-Kayal [8] сделали заключение о том, что парадигма «слишком много или слишком мало ГАМК» не работает вследствие сложности изменений в зубчатой извилине после эпилептического статуса и проблем с механистическим пониманием эпилептогенеза на данном этапе. Эта сложность, по крайней мере отчасти, связана именно с удивительной пластичностью ГАМКергических нейронов и рецепторов ГАМК-А в ответ на повреждающее воздействие. ГАМКергическая трансмиссия опосредует влияния как подавляющие, так и ослабляющие судорожную активность и связанные как с кратковременными, так и долговременными изменениями во время эпилептогенеза и каждого эпилептиформного эпизода. ГАМКергические токи контролируются регулируемыми ионами молекулами, такими как нейрональный K-Cl ко-транспортер KCC2 и карбоангидраза цитозоля. Регуляция ионов в нейронах высокопластична, и эта пластичность непосредственно связана с плейотропными функциями ГАМКергических сигнальных механизмов при эпилептогенезе и эпилепсии [9].

Глутаматные AMPA-рецепторы опосредуют большую часть быстрой синаптической трансмиссии в мозге. Быстрое синаптическое возбуждение, связанное с эпилепсией, также опосредовано в первую очередь AMPA-рецепторами. Снижая возбуждение, опосредованное глутаматом, антагонисты AMPA-рецепторов подавляют эпилептиформную активность в модельных экспериментах in vitro и in vivo. NMDA-рецепторы также могут принимать участие в эпилептиформной активности, но их блокада намного менее эффективно устраняет разряды. AMPA-рецепторы динамично двигаются в синаптической мембране, и эта зависимая от активности форма синаптической пластичности лежит в основе обучения и памяти. Часто такие изменения запускаются активацией NMDA-рецепторов. Клинические эффекты перампанела, эффективного неконкурентного антагониста AMPA-рецепторов, подтверждают концепцию о том, что AMPA-рецепторы критичны для эпилептической синхронизации, генерации и распространения эпилептических разрядов [10, 11].

Гранулярные клетки зубчатой извилины — одни из самых загадочных в мозге. Они синтезируют и секретируют глутамат, содержат и секретируют нейропептиды (соматостатин, нейропептид Y, нейрокинин B, холецистокинин, динорфин, энкефалины), ионы Zn²⁺ и нейротрофический фактор мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF). В последнее время выяснено, что гранулярные клетки могут синтезировать и высвобожать ГАМК, функционируя как тормозные клетки. Действительно, эти нейроны содержат ГАМКергические маркеры: ГАМК, фермент синтеза ГАМК глутаматдекарбоксилазу и мембранный и везикулярный транспортеры ГАМК. Экспрессия этих маркеров возрастает после судорожных эпизодов. При этом в мшистых волокнах реализуется нейротрансмиссия, опосредованная моносинаптическими рецепторами ГАМК и приводящая к ограничению возбуждения; этот механизм, несомненно, противоэпилептический и нейропротективный [12].

Нейральные стволовые и прогениторные клетки в мозге взрослых млекопитающих сохраняют способность генерировать новые нейроны в определенных областях мозга. Такой нейрогенез во взрослом мозге является важнейшей формой сетевой нейропластичности, необходимой для функционирования мозга, в частности реализации обучения и памяти. Нарушение нейрогенеза считают ключевым патогенетическим механизмом различных заболеваний мозга, в том числе депрессии, деменции, эпилепсии [13]. Судорожная активность существенно влияет на нейрогенез во взрослом гиппокампе. Как правило, при острых судорогах нейрогенез возрастает, а при хронических — падает, но такой взгляд предельно схематичен. Несмотря на то что гранулярные клетки гиппокампа, возникшие после судорожного эпизода, отличаются от нормальных по своим физиологическим свойствам, они интегрируются в зрелые функционирующие нейронные сети зубчатой извилины [14—17]. Однако конкретная роль нейрогенного ответа на судорожную активность (усиление пролиферации стволовых клеток, эктопическая миграция, аберрантные свойства новых нейронов) и его участие в эпилептогенезе остаются недостаточно изученными, а данные литературы противоречивыми [18]. P. Bielefeld и соавт. [19] полагают, что при низкой судорожной активности стимуляция нейрогенеза остается на уровне «физиологической пластичности», в то время как высокая интенсивность судорожных разрядов может вызвать возникновение специфически измененных и эктопически локализованных новых гранулярных клеток с иными электрофизиологическими свойствами, которые могут инициировать гипервозбужденные рекуррентные нервные сети, становящиеся основой хронической эпилепсии. Вопрос о том, участвует ли вызванный повреждением нейрогенез в восстановлении мозга после повреждения, остается открытым как в целом, так и применительно к эпилептическому мозгу [20].

BDNF, член семейства нейротрофинов, привлекает большое внимание с точки зрения как патогенеза эпилепсии, так и создания потенциальных терапевтических средств для лечения височной эпилепсии. В многочисленных исследованиях было показано, что BDNF усиливает возбудимость нейронов, и его экспрессия повышена в областях мозга, вовлеченных в эпилептогенез. В настоящее время нет сомнений в том, что BDNF участвует в эпилептогенезе, влияя на возбудимость и связи в нейронных сетях. Судорожная активность усиливает экспрессию BDNF (мРНК и белка), а подавление сигнального пути, связанного с BDNF, препятствует развитию эпилептического статуса в эксперименте [21]. В то же время в некоторых экспериментальных парадигмах удалось показать, что введение BDNF в гиппокамп может ослаблять или откладывать развитие эпилепсии. По-видимому, последний эффект опосредован усилением экспрессии нейропептида Y. Очевидно, что интерпретация про- и антиэпилептических эффектов BDNF требует более подробного исследования для понимания в каждой ситуации специфики клеток и нейронных сетей, динамики и точной локализации экспрессии нейротрофина, т. е. анатомических и функциональных деталей [22].

Нет сомнения в том, что судороги вызваны аберрантной активностью нейрональных сетей, однако в последние годы активно развивается «не нейроцентричный» взгляд на эпилепсию, предполагающий участие и других клеточных элементов мозга в этиологии заболевания. Астроциты и эндотелиальные клетки мозга рассматриваются как контролеры нейронального гомеостаза, поэтому дисфункция таких клеток оказывает существенные эффекты на нейрофизиологическом уровне. Развивается и еще более холистическая концепция, касающаяся клеточных и молекулярных механизмов эпилепсии и включающая, наряду с нейроваскулярной единицей, клетки белой крови, иммунные синапсы и внеклеточный матрикс [23]. ЦНС способна отвечать на действие патогенов, токсинов, травмы, продегенеративные стимулы развитием сложного каскадного процесса, называемого нейровоспалением. Этот ответ реализуется в результате согласованного действия иммунных клеток (в том числе микроглии и астроцитов), клеток сосудов и нейронов, причем в ответ не только на внешние повреждающие факторы, но и на избыточную активность нейронов, в связи с чем было предложено ввести специальный термин «нейрогенное нейровоспаление» [24]. Нейровоспаление — процесс, всегда присутствующий в гипервозбудимой ткани мозга, генерирующей спонтанные и повторяющиеся судорожные эпизоды. По-видимому, нейрогенное нейровоспаление способствует поддержанию гомеостаза, позволяя ЦНС справляться с усиленными метаболическими потребностями, и повышает информационные возможности и пластичность нейронных сетей. Однако в определенных ситуациях нейрогенное нейровоспаление может стать дезадаптивным процессом и ухудшить состояния, связанные с болью, стрессом или эпилепсией. Нейровоспаление, лежащее в основе нарушений функционирования нейроглиальных сетей, рассматривается многими авторами как мишень для создания противоэпилептогенных препаратов, которые способны влиять на развитие эпилепсии. В многочисленных исследованиях показано участие специфических провоспалительных сигнальных путей (рецептор IL-1/рецептор toll-like, циклооксигеназа-2, TGF-β) в иктогенезе, эпилептогенезе и связанных с ними нарушениях гематоэнцефалического барьера. При этом классические медиаторы воспаления, цитокины и простагландины, в мозге выполняют и нейромодуляторные функции [25]. Важным открытием явились данные о том, что наряду с избыточной нейрональной активностью, именно ассоциированное как с острыми, так и хроническими судорогами провоспалительное микроокружение нейронов, возникающих, мигрирующих и созревающих в гиппокампе в результате нейрогенеза во взрослом мозге, драматически влияет на развитие и интеграцию молодых нейронов, изменяя свойства клеток и формируя аберрантные нейронные сети [26]. Внеклеточный матрикс регулирует важные процессы развития, роста и функционирования нейронов. Эта регуляция связана со структурной стабилизацией отростков нейронов и синаптических контактов. Ремоделирование матрикса при судорожной активности изменяет функционирование отростков, синаптическую пластичность и регенеративные процессы. Исследование молекул внеклеточного матрикса при эпилептогенезе представляет одно из важнейших современных направлений, результатом которого может быть разработка новых подходов к предотвращению эпилептогенеза [27].

Эпигенетические механизмы объясняют наследование изменений экспрессии генов в отсутствие мутаций ДНК. При этом многие механизмы, используемые для сохранения наследственных черт в делящихся клетках, используются нейронами для контроля зависимой от активности экспрессии генов. В связи с этим исследование роли эпигенетических механизмов при эпилепсии — одна из «горячих» точек в этой области. Судороги вызывают длительные изменения, отражающие модификации экспрессии генов. В настоящее время нет сомнений в том, что длительные изменения транскрипции генов при эпилепсии связаны с изменением структуры хроматина. В частности, фактор транскрипции REST (repressor element 1-silencing transcription factor) активно исследуется в связи с предположением о том, что он может регулировать фундаментальные паттерны транскрипции, имеющие прямое отношение к возбудимости нейронных сетей, судорожной активности и эпилепсии. REST подавляет ряд генов в нервной системе, используя ядерные белковые комплексы, которые исходно были идентифицированы как медиаторы эпигенетической наследственности [28].

Существенное внимание в последние годы уделяется потенциальной роли нейропластичности в механизмах коморбидности эпилепсии с другими психическими и неврологическими заболеваниями. Ярко выраженная двусторонняя коморбидность депрессии и эпилепсии представляет собой важнейшую проблему, поскольку она связана со снижением качества жизни и эффективности фармакотерапии. Депрессия — наиболее частое психиатрическое заболевание, сопровождающее эпилепсию, прежде всего височную, а пациенты с депрессией в анамнезе имеют повышенный риск развития эпилепсии. На удивление высокая коморбидность эпилепсии и депрессии указывает на возможные общие этиологические механизмы, которые, однако, остаются малоизученными [29]. К таким механизмам, непосредственно связанным с реализацией нейропластичности, может относиться нарушение нейрогенеза в субгранулярной области, приводящее к изменениям обновления гранулярных клеток гиппокампа во взрослом мозге. При этом хронический стресс, депрессия и хроническая эпилепсия ассоциированы со снижением нейрогенеза, в то время как эпилептогенез сопровождается повышенным нейрогенезом, но аберрантной интеграцией новых клеток и изменением их свойств (что может нарушать способность зубчатой извилины предотвращать избыточную возбуждающую активность пирамидальных клеток гиппокампа и тем самым стимулировать судорожную активность). По-видимому, вновь образованные во взрослом мозге гранулярные клетки важны для регуляции настроения и аффекта. Принимая во внимание тот факт, что гиппокамп играет критическую роль как в развитии судорожной активности, так и в расстройствах психики, рассматривается концепция о конкурирующих эффектах нарушений нейрогенеза на структуру мозга при эпилепсии и депрессии, предполагающая изменения относительного риска, протекания заболевания или ответа на лечение, однако для проверки этой концепции необходимо более глубокое и тщательное сравнительное изучение сложных и изменяющихся паттернов нейрогенеза при этих заболеваниях [30].

Рассматривается также концепция об участии нейрогенеза в гиппокампе в функциональной связи между эпилепсией, уровнем гормонов яичников и депрессией. Патогенез депрессии и эпилепсии связан с ремоделированием синапсов шипиков нейронов гиппокампа, при этом эстрогены оказывают существенное влияние на синаптогенез в этой области мозга. Предполагается, что большая распространенность депрессии среди женщин с эпилепсией отражает состояние гормональной недостаточности, поскольку эпилепсия часто связана с нарушением репродуктивной функции. У женщин с катамениальной эпилепсией изменения продукции стероидов связывают с частотой судорожных приступов с репродуктивным состоянием, что указывает на важность стероидов в развитии не только депрессии, но и судорожной активности. Черты эпилепсии, которые кажутся парадоксальными, например вызванное судорожной активностью повышение экспрессии нейротрофинов и нейрогенеза в гиппокампе, указывают на то, что наиболее важным фактором в нейробиологии депрессии может быть степень, в которой гиппокамп может адекватно адаптироваться изменениями синаптических связей к изменениям окружающей среды, т. е. степень и паттерн изменения нейропластичности [31].

Несмотря на наличие ряда концепций, нейробиологические механизмы коморбидности депрессии и эпилепсии остаются неизвестными и не могут быть исследованы в полной степени на материале из клиники. Ситуация осложняется тем, что антиконвульсанты действуют на состояние психики пациентов, а антидепрессанты, в свою очередь могут модулировать порог судорожной активности, что осложняет лечение больных, страдающих от эпилепсии и депрессии. Для выяснения механизмов этой двусторонней коморбидности и скрининга соответствующих терапевтических подходов в последние годы разработаны модели на грызунах, предполагающие введение хемоконвульсантов (пентилентетразол, каиновая кислота, пилокарпин и др.), электростимуляцию (киндлинг, электрошок) и генетические модели, такие как линии крыс GAERS, WAG/Rij, SwLo [32]. Исследования на этих животных позволяют подойти к потенциальным механизмам, которые могут объяснить коморбидность эпилепсии и депрессии и задействуют дофаминергическую, норадренергическую, серотонинергическую и ГАМКергическую системы, а также ключевые регионы мозга, такие как гиппокамп и амигдала.

В большом исследовании, проведенном на крысах, выведенных на чувствительность (линии SwLo, SUS, HYPER) или резистентность (линии SwHi, RES, MON RES) к депрессивноподобным фенотипам, показано, что первая группа линий демонстрирует более высокую смертность после судорожной активности, вызванной каиновой кислотой, в сравнении со второй, резистентной [33]. Крысы линии SwLo, селективно отобранные на депрессивноподобное поведение, характеризуются повышенной чувствительностью к лимбическим судорогам, при этом усиленная физическая активность снижает как проявления депрессии, так и конвульсивную активность в ответ на введение пилокарпина [34]. Интересно, что как антидепрессивный, так и антиконвульсивный эффекты связаны с повышение мРНК галанина специфически в locus coeruleus.

Данные о влиянии антидепрессантов на судорожную активность весьма противоречивы. Например, исследуя эффекты антидепрессантов разных классов на моделях судорог у мышей, T. Ahern и соавт. [35] показали, что венлафаксин сочетал как антидепрессантную, так и антиконвульсантную активность, в то время как дезипрамин, имипрамин, сертралин и бупропион были неэффективными или проконвульсантными. Арипипразол, атипичный антипсихотик с уникальным фармакологическим профилем (частичный агонист рецепторов D₂, 5-HT (1A) и 5-HT₇; антагонист рецепторов 5-HT (2A) и 5-HT₆), на генетической модели абсансной эпилепсии и коморбидной дерессии, крысах WAG/Rij, демонстрировал как антиабсансный, так и антидепрессантный эффекты, а также позитивно влиял на память [36]. Не менее противоречивы и данные об эффектах противоэпилептических препаратов на психическое состояние, но разработка противоэпилептических препаратов с антидепрессивными свойствами и выявление таких препаратов среди известных антиконвульсантов активно проводится. Например, E. Russo и соавт. [37] показали на модели крыс с абсансной эпилепсией WAG/Rij, что вигабатрин обладает как антиэпилептогенными, так и антидепрессивными свойствами. На крысах линии WAG/Rij показано также, что хроническое введение статинов обладает антиэпилептогенным действием и одновременно снижает уровень депрессии и тревожности в стандартных тестах, не влияя при этом на уровень холестерина в плазме крови [38].

Исследования на моделях с двусторонней коморбидностью депрессии и судорожной активности на грызунах являются перспективным подходом к выяснению нейробиологических механизмов такой коморбидности, понимание которых необходимо для повышения эффективности и безопасности терапии и улучшения прогноза для пациентов, страдающих этими заболеваниями. Несмотря на недостаточную изученность этих механизмов, очевидно, что все они встроены в систему нейропластичности на разных уровнях, от поведения и нейронных сетей до синапсов и молекул.

Работа поддержана грантом РНФ № 14−25−00136.