Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Гуляева Н.В.

Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН

Нейропластичность и эпилепсия: современные концепции и механизмы коморбидности эпилепсии и депрессии

Авторы:

Гуляева Н.В.

Подробнее об авторах

Прочитано: 4195 раз


Как цитировать:

Гуляева Н.В. Нейропластичность и эпилепсия: современные концепции и механизмы коморбидности эпилепсии и депрессии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(12):148‑153.
Gulyaeva NV. Neuronal plasticity and epilepsy: modern concepts and mechanisms of epilepsy and depression comorbidity. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2015;115(12):148‑153. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro2015115112148-153

Рекомендуем статьи по данной теме:
Сов­ре­мен­ный взгляд на проб­ле­му па­то­ге­не­за и ле­че­ния фан­том­но­го бо­ле­во­го син­дро­ма. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2025;(8):66-74
Окис­ли­тель­ный стресс и деп­рес­сия при бо­лез­ни Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2025;(9):131-138
Фак­то­ры и осо­бен­нос­ти раз­ви­тия эпи­леп­сии при рас­се­ян­ном скле­ро­зе. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2025;(10):18-27

Пластичность нервной системы при ее формировании в процессе развития, репарации сетей и отдельных нейронов после повреждения, модификации синаптических и нейронных связей в процессе нормального функционирования реализуется на основе высококоординированных паттернов нейронной активности. Фундаментальным компонентом зависимой от активности пластичности, регулирующей функционирование нейронных сетей, являются синхронизированные ритмические разряды нейронных ансамблей. H. Scharfman [1] предложила рассматривать эпилепсию как важнейший пример нейропластичности. Обсуждая нейробиологические субстраты эпилепсии, она отметила целый ряд феноменов, подтверждающих удивительную способность мозга изменять свои основные структуры и функции. Некоторые из этих изменений кратковременны, но очень ярко выражены, другие долговременны и могут продолжаться годами. Например, гранулярные клетки зубчатой извилины гиппокампа подвергаются существенным изменениям в результате судорожной активности. Автор заключает, что едва ли не лучшие примеры для изучения нейропластичности можно обнаружить именно при исследовании эпилепсии в эксперименте и клинике.

За последние 3 десятилетия сформировалось мнение об аберрантной пластичности, лежащей в основе патогенеза всех форм эпилепсии. Сформулированное Y. Ben-Ari утверждение «судороги порождают судороги» («seizures beget seizures») требовало понимания того, почему и как именно это происходит, т. е. исследования механизмов эпилептогенеза. Лимбические судороги во взрослом мозге приводят к гибели нейронов и образованию новых возбуждающих синапсов, которые участвуют в генерации новых судорог. По мнению Y. Ben-Ari, инициирующим сигналом является усиление синаптической эффективности и последующие молекулярные сигнальные каскады, вызывающие аксональный спрутинг. Новые синапсы аберрантны, поскольку не только отличаются от нормальных по строению и функционированию, но и образуются в иных участках, в отличие от здорового мозга (эктопическая локализация). Эти синапсы содержат рецепторы, которых также нет в здоровом мозге, и это облегчает генерацию судорожной активности. Таким образом, аберрантная форма реактивной пластичности нейронов представляет собой субстрат для длительных последствий судорожной активности. Поскольку эти события происходят в гиппокампе, структуре, принимающей участие в интегративной и мнемонической функциях, их эффект на функционирование мозга выражен на всех уровнях, включая системный [2]. Гены, механизмы развития мозга и нейропластичность взаимосвязанно играют ведущие роли в формировании состояния мозга, на базе которого развивается гипервозбуждение [3].

Понимание изменений всего спектра нейропластичности при эпилептогенезе и хронической эпилепсии разного типа принципиально важно как с точки зрения фундаментальной нейробиологии, так и для целей практики. Однако упрощенные концепции, основанные на простых изменениях баланса возбуждения и торможения в нейронах, не отвечают современному уровню понимания, который учитывает значительное разнообразие и зависимость от контекста сигнальных механизмов на молекулярном, клеточном и сетевом уровнях. С точки зрения очень широкого понятия пластичности, которое подразумевает адаптацию нервной системы в норме и при патологии на всех уровнях, от системного до синаптического, можно интерпретировать практически все события, происходящие при функционировании мозга. Тем не менее можно выделить несколько направлений, которые в настоящее время представляются наиболее важными и перспективными в связи с исследованием механизмов патогенеза эпилепсии и разработкой подходов к ее лечению.

Поддержание физиологических переменных внутри узкого рабочего диапазона гомеостатическими механизмами — фундаментальное свойство всех живых клеток и организмов. В последние годы показано, что активность нейронов и нервных сетей также гомеостатически регулируется. Высокосинхронизированные разряды нейронной активности в норме гомеостатически регулируются на уровне клеток и сетей для предотвращения превращения «нормальных эпилептиформных» разрядов в патологические [4]. Было введено понятие «синаптической гомеостатической пластичности». Такая пластичность поддерживается, в частности, потенциалзависимыми кальциевыми каналами. Когда активность синапса снижается, пресинаптические системы гомеостатического сигналинга восстанавливают нарушения, отчасти повышая приток кальция через пресинаптические каналы типа CaV2 с параллельным увеличением размеров активных зон и пула пресинаптических везикул. Эти изменения сопровождаются гомеостатическим повышением высвобождения нейромедиатора. Адаптивная гомеостатическая трансдукция сигнала в постсинапсе задействует кальциевые каналы типа CaV1. Выявлена связь между гомеостатической синаптической пластичностью и кальциевыми каналопатиями, наблюдаемыми при некоторых формах эпилепсии [5]. Синаптические коммуникации требуют постоянной «подстройки» пре- и постсинаптических эффективностей. Наряду с долговременной синаптической пластичностью в основе гомеостатической регуляции, предотвращающей избыточное высвобождение нейромедиаторов, лежат и сигнальные механизмы, опосредованные каннабиноидными и аденозиновыми рецепторами [6]. Предполагается, что гомеостатические механизмы активно задействованы в эпилептическом мозге и призваны восстановить нормальную активность нейронов и сетей, противодействуя механизмам эпилептогенеза. При тяжелых формах эпилепсии с частыми приступами гомеостатические механизмы не способны восстановить нормальные уровни нейронной активности, они становятся дезадаптивными и приводят к развитию дизгомеостаза с соответствующими последствиями на уровне нейронов и поведения [7].

Для больных височной эпилепсией и животных при ее моделировании характерны многочисленные изменения ГАМКергических нейронов, рецепторов и тормозных механизмов. У существенной части исследователей бытует мнение о том, что эпилепсию можно описать просто как недостаточность ГАМКергического торможения, другие предполагают, что гиперторможение маскирует гипервозбуждение. На основании анализа данных многочисленных экспериментов по моделированию эпилептического статуса у грызунов H. Scharfman и A. Brooks-Kayal [8] сделали заключение о том, что парадигма «слишком много или слишком мало ГАМК» не работает вследствие сложности изменений в зубчатой извилине после эпилептического статуса и проблем с механистическим пониманием эпилептогенеза на данном этапе. Эта сложность, по крайней мере отчасти, связана именно с удивительной пластичностью ГАМКергических нейронов и рецепторов ГАМК-А в ответ на повреждающее воздействие. ГАМКергическая трансмиссия опосредует влияния как подавляющие, так и ослабляющие судорожную активность и связанные как с кратковременными, так и долговременными изменениями во время эпилептогенеза и каждого эпилептиформного эпизода. ГАМКергические токи контролируются регулируемыми ионами молекулами, такими как нейрональный K-Cl ко-транспортер KCC2 и карбоангидраза цитозоля. Регуляция ионов в нейронах высокопластична, и эта пластичность непосредственно связана с плейотропными функциями ГАМКергических сигнальных механизмов при эпилептогенезе и эпилепсии [9].

Глутаматные AMPA-рецепторы опосредуют большую часть быстрой синаптической трансмиссии в мозге. Быстрое синаптическое возбуждение, связанное с эпилепсией, также опосредовано в первую очередь AMPA-рецепторами. Снижая возбуждение, опосредованное глутаматом, антагонисты AMPA-рецепторов подавляют эпилептиформную активность в модельных экспериментах in vitro и in vivo. NMDA-рецепторы также могут принимать участие в эпилептиформной активности, но их блокада намного менее эффективно устраняет разряды. AMPA-рецепторы динамично двигаются в синаптической мембране, и эта зависимая от активности форма синаптической пластичности лежит в основе обучения и памяти. Часто такие изменения запускаются активацией NMDA-рецепторов. Клинические эффекты перампанела, эффективного неконкурентного антагониста AMPA-рецепторов, подтверждают концепцию о том, что AMPA-рецепторы критичны для эпилептической синхронизации, генерации и распространения эпилептических разрядов [10, 11].

Гранулярные клетки зубчатой извилины — одни из самых загадочных в мозге. Они синтезируют и секретируют глутамат, содержат и секретируют нейропептиды (соматостатин, нейропептид Y, нейрокинин B, холецистокинин, динорфин, энкефалины), ионы Zn2+ и нейротрофический фактор мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF). В последнее время выяснено, что гранулярные клетки могут синтезировать и высвобожать ГАМК, функционируя как тормозные клетки. Действительно, эти нейроны содержат ГАМКергические маркеры: ГАМК, фермент синтеза ГАМК глутаматдекарбоксилазу и мембранный и везикулярный транспортеры ГАМК. Экспрессия этих маркеров возрастает после судорожных эпизодов. При этом в мшистых волокнах реализуется нейротрансмиссия, опосредованная моносинаптическими рецепторами ГАМК и приводящая к ограничению возбуждения; этот механизм, несомненно, противоэпилептический и нейропротективный [12].

Нейральные стволовые и прогениторные клетки в мозге взрослых млекопитающих сохраняют способность генерировать новые нейроны в определенных областях мозга. Такой нейрогенез во взрослом мозге является важнейшей формой сетевой нейропластичности, необходимой для функционирования мозга, в частности реализации обучения и памяти. Нарушение нейрогенеза считают ключевым патогенетическим механизмом различных заболеваний мозга, в том числе депрессии, деменции, эпилепсии [13]. Судорожная активность существенно влияет на нейрогенез во взрослом гиппокампе. Как правило, при острых судорогах нейрогенез возрастает, а при хронических — падает, но такой взгляд предельно схематичен. Несмотря на то что гранулярные клетки гиппокампа, возникшие после судорожного эпизода, отличаются от нормальных по своим физиологическим свойствам, они интегрируются в зрелые функционирующие нейронные сети зубчатой извилины [14—17]. Однако конкретная роль нейрогенного ответа на судорожную активность (усиление пролиферации стволовых клеток, эктопическая миграция, аберрантные свойства новых нейронов) и его участие в эпилептогенезе остаются недостаточно изученными, а данные литературы противоречивыми [18]. P. Bielefeld и соавт. [19] полагают, что при низкой судорожной активности стимуляция нейрогенеза остается на уровне «физиологической пластичности», в то время как высокая интенсивность судорожных разрядов может вызвать возникновение специфически измененных и эктопически локализованных новых гранулярных клеток с иными электрофизиологическими свойствами, которые могут инициировать гипервозбужденные рекуррентные нервные сети, становящиеся основой хронической эпилепсии. Вопрос о том, участвует ли вызванный повреждением нейрогенез в восстановлении мозга после повреждения, остается открытым как в целом, так и применительно к эпилептическому мозгу [20].

BDNF, член семейства нейротрофинов, привлекает большое внимание с точки зрения как патогенеза эпилепсии, так и создания потенциальных терапевтических средств для лечения височной эпилепсии. В многочисленных исследованиях было показано, что BDNF усиливает возбудимость нейронов, и его экспрессия повышена в областях мозга, вовлеченных в эпилептогенез. В настоящее время нет сомнений в том, что BDNF участвует в эпилептогенезе, влияя на возбудимость и связи в нейронных сетях. Судорожная активность усиливает экспрессию BDNF (мРНК и белка), а подавление сигнального пути, связанного с BDNF, препятствует развитию эпилептического статуса в эксперименте [21]. В то же время в некоторых экспериментальных парадигмах удалось показать, что введение BDNF в гиппокамп может ослаблять или откладывать развитие эпилепсии. По-видимому, последний эффект опосредован усилением экспрессии нейропептида Y. Очевидно, что интерпретация про- и антиэпилептических эффектов BDNF требует более подробного исследования для понимания в каждой ситуации специфики клеток и нейронных сетей, динамики и точной локализации экспрессии нейротрофина, т. е. анатомических и функциональных деталей [22].

Нет сомнения в том, что судороги вызваны аберрантной активностью нейрональных сетей, однако в последние годы активно развивается «не нейроцентричный» взгляд на эпилепсию, предполагающий участие и других клеточных элементов мозга в этиологии заболевания. Астроциты и эндотелиальные клетки мозга рассматриваются как контролеры нейронального гомеостаза, поэтому дисфункция таких клеток оказывает существенные эффекты на нейрофизиологическом уровне. Развивается и еще более холистическая концепция, касающаяся клеточных и молекулярных механизмов эпилепсии и включающая, наряду с нейроваскулярной единицей, клетки белой крови, иммунные синапсы и внеклеточный матрикс [23]. ЦНС способна отвечать на действие патогенов, токсинов, травмы, продегенеративные стимулы развитием сложного каскадного процесса, называемого нейровоспалением. Этот ответ реализуется в результате согласованного действия иммунных клеток (в том числе микроглии и астроцитов), клеток сосудов и нейронов, причем в ответ не только на внешние повреждающие факторы, но и на избыточную активность нейронов, в связи с чем было предложено ввести специальный термин «нейрогенное нейровоспаление» [24]. Нейровоспаление — процесс, всегда присутствующий в гипервозбудимой ткани мозга, генерирующей спонтанные и повторяющиеся судорожные эпизоды. По-видимому, нейрогенное нейровоспаление способствует поддержанию гомеостаза, позволяя ЦНС справляться с усиленными метаболическими потребностями, и повышает информационные возможности и пластичность нейронных сетей. Однако в определенных ситуациях нейрогенное нейровоспаление может стать дезадаптивным процессом и ухудшить состояния, связанные с болью, стрессом или эпилепсией. Нейровоспаление, лежащее в основе нарушений функционирования нейроглиальных сетей, рассматривается многими авторами как мишень для создания противоэпилептогенных препаратов, которые способны влиять на развитие эпилепсии. В многочисленных исследованиях показано участие специфических провоспалительных сигнальных путей (рецептор IL-1/рецептор toll-like, циклооксигеназа-2, TGF-β) в иктогенезе, эпилептогенезе и связанных с ними нарушениях гематоэнцефалического барьера. При этом классические медиаторы воспаления, цитокины и простагландины, в мозге выполняют и нейромодуляторные функции [25]. Важным открытием явились данные о том, что наряду с избыточной нейрональной активностью, именно ассоциированное как с острыми, так и хроническими судорогами провоспалительное микроокружение нейронов, возникающих, мигрирующих и созревающих в гиппокампе в результате нейрогенеза во взрослом мозге, драматически влияет на развитие и интеграцию молодых нейронов, изменяя свойства клеток и формируя аберрантные нейронные сети [26]. Внеклеточный матрикс регулирует важные процессы развития, роста и функционирования нейронов. Эта регуляция связана со структурной стабилизацией отростков нейронов и синаптических контактов. Ремоделирование матрикса при судорожной активности изменяет функционирование отростков, синаптическую пластичность и регенеративные процессы. Исследование молекул внеклеточного матрикса при эпилептогенезе представляет одно из важнейших современных направлений, результатом которого может быть разработка новых подходов к предотвращению эпилептогенеза [27].

Эпигенетические механизмы объясняют наследование изменений экспрессии генов в отсутствие мутаций ДНК. При этом многие механизмы, используемые для сохранения наследственных черт в делящихся клетках, используются нейронами для контроля зависимой от активности экспрессии генов. В связи с этим исследование роли эпигенетических механизмов при эпилепсии — одна из «горячих» точек в этой области. Судороги вызывают длительные изменения, отражающие модификации экспрессии генов. В настоящее время нет сомнений в том, что длительные изменения транскрипции генов при эпилепсии связаны с изменением структуры хроматина. В частности, фактор транскрипции REST (repressor element 1-silencing transcription factor) активно исследуется в связи с предположением о том, что он может регулировать фундаментальные паттерны транскрипции, имеющие прямое отношение к возбудимости нейронных сетей, судорожной активности и эпилепсии. REST подавляет ряд генов в нервной системе, используя ядерные белковые комплексы, которые исходно были идентифицированы как медиаторы эпигенетической наследственности [28].

Существенное внимание в последние годы уделяется потенциальной роли нейропластичности в механизмах коморбидности эпилепсии с другими психическими и неврологическими заболеваниями. Ярко выраженная двусторонняя коморбидность депрессии и эпилепсии представляет собой важнейшую проблему, поскольку она связана со снижением качества жизни и эффективности фармакотерапии. Депрессия — наиболее частое психиатрическое заболевание, сопровождающее эпилепсию, прежде всего височную, а пациенты с депрессией в анамнезе имеют повышенный риск развития эпилепсии. На удивление высокая коморбидность эпилепсии и депрессии указывает на возможные общие этиологические механизмы, которые, однако, остаются малоизученными [29]. К таким механизмам, непосредственно связанным с реализацией нейропластичности, может относиться нарушение нейрогенеза в субгранулярной области, приводящее к изменениям обновления гранулярных клеток гиппокампа во взрослом мозге. При этом хронический стресс, депрессия и хроническая эпилепсия ассоциированы со снижением нейрогенеза, в то время как эпилептогенез сопровождается повышенным нейрогенезом, но аберрантной интеграцией новых клеток и изменением их свойств (что может нарушать способность зубчатой извилины предотвращать избыточную возбуждающую активность пирамидальных клеток гиппокампа и тем самым стимулировать судорожную активность). По-видимому, вновь образованные во взрослом мозге гранулярные клетки важны для регуляции настроения и аффекта. Принимая во внимание тот факт, что гиппокамп играет критическую роль как в развитии судорожной активности, так и в расстройствах психики, рассматривается концепция о конкурирующих эффектах нарушений нейрогенеза на структуру мозга при эпилепсии и депрессии, предполагающая изменения относительного риска, протекания заболевания или ответа на лечение, однако для проверки этой концепции необходимо более глубокое и тщательное сравнительное изучение сложных и изменяющихся паттернов нейрогенеза при этих заболеваниях [30].

Рассматривается также концепция об участии нейрогенеза в гиппокампе в функциональной связи между эпилепсией, уровнем гормонов яичников и депрессией. Патогенез депрессии и эпилепсии связан с ремоделированием синапсов шипиков нейронов гиппокампа, при этом эстрогены оказывают существенное влияние на синаптогенез в этой области мозга. Предполагается, что большая распространенность депрессии среди женщин с эпилепсией отражает состояние гормональной недостаточности, поскольку эпилепсия часто связана с нарушением репродуктивной функции. У женщин с катамениальной эпилепсией изменения продукции стероидов связывают с частотой судорожных приступов с репродуктивным состоянием, что указывает на важность стероидов в развитии не только депрессии, но и судорожной активности. Черты эпилепсии, которые кажутся парадоксальными, например вызванное судорожной активностью повышение экспрессии нейротрофинов и нейрогенеза в гиппокампе, указывают на то, что наиболее важным фактором в нейробиологии депрессии может быть степень, в которой гиппокамп может адекватно адаптироваться изменениями синаптических связей к изменениям окружающей среды, т. е. степень и паттерн изменения нейропластичности [31].

Несмотря на наличие ряда концепций, нейробиологические механизмы коморбидности депрессии и эпилепсии остаются неизвестными и не могут быть исследованы в полной степени на материале из клиники. Ситуация осложняется тем, что антиконвульсанты действуют на состояние психики пациентов, а антидепрессанты, в свою очередь могут модулировать порог судорожной активности, что осложняет лечение больных, страдающих от эпилепсии и депрессии. Для выяснения механизмов этой двусторонней коморбидности и скрининга соответствующих терапевтических подходов в последние годы разработаны модели на грызунах, предполагающие введение хемоконвульсантов (пентилентетразол, каиновая кислота, пилокарпин и др.), электростимуляцию (киндлинг, электрошок) и генетические модели, такие как линии крыс GAERS, WAG/Rij, SwLo [32]. Исследования на этих животных позволяют подойти к потенциальным механизмам, которые могут объяснить коморбидность эпилепсии и депрессии и задействуют дофаминергическую, норадренергическую, серотонинергическую и ГАМКергическую системы, а также ключевые регионы мозга, такие как гиппокамп и амигдала.

В большом исследовании, проведенном на крысах, выведенных на чувствительность (линии SwLo, SUS, HYPER) или резистентность (линии SwHi, RES, MON RES) к депрессивноподобным фенотипам, показано, что первая группа линий демонстрирует более высокую смертность после судорожной активности, вызванной каиновой кислотой, в сравнении со второй, резистентной [33]. Крысы линии SwLo, селективно отобранные на депрессивноподобное поведение, характеризуются повышенной чувствительностью к лимбическим судорогам, при этом усиленная физическая активность снижает как проявления депрессии, так и конвульсивную активность в ответ на введение пилокарпина [34]. Интересно, что как антидепрессивный, так и антиконвульсивный эффекты связаны с повышение мРНК галанина специфически в locus coeruleus.

Данные о влиянии антидепрессантов на судорожную активность весьма противоречивы. Например, исследуя эффекты антидепрессантов разных классов на моделях судорог у мышей, T. Ahern и соавт. [35] показали, что венлафаксин сочетал как антидепрессантную, так и антиконвульсантную активность, в то время как дезипрамин, имипрамин, сертралин и бупропион были неэффективными или проконвульсантными. Арипипразол, атипичный антипсихотик с уникальным фармакологическим профилем (частичный агонист рецепторов D₂, 5-HT (1A) и 5-HT₇; антагонист рецепторов 5-HT (2A) и 5-HT₆), на генетической модели абсансной эпилепсии и коморбидной дерессии, крысах WAG/Rij, демонстрировал как антиабсансный, так и антидепрессантный эффекты, а также позитивно влиял на память [36]. Не менее противоречивы и данные об эффектах противоэпилептических препаратов на психическое состояние, но разработка противоэпилептических препаратов с антидепрессивными свойствами и выявление таких препаратов среди известных антиконвульсантов активно проводится. Например, E. Russo и соавт. [37] показали на модели крыс с абсансной эпилепсией WAG/Rij, что вигабатрин обладает как антиэпилептогенными, так и антидепрессивными свойствами. На крысах линии WAG/Rij показано также, что хроническое введение статинов обладает антиэпилептогенным действием и одновременно снижает уровень депрессии и тревожности в стандартных тестах, не влияя при этом на уровень холестерина в плазме крови [38].

Исследования на моделях с двусторонней коморбидностью депрессии и судорожной активности на грызунах являются перспективным подходом к выяснению нейробиологических механизмов такой коморбидности, понимание которых необходимо для повышения эффективности и безопасности терапии и улучшения прогноза для пациентов, страдающих этими заболеваниями. Несмотря на недостаточную изученность этих механизмов, очевидно, что все они встроены в систему нейропластичности на разных уровнях, от поведения и нейронных сетей до синапсов и молекул.

Работа поддержана грантом РНФ № 14−25−00136.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.