Исследования последней четверти ХХ века утвердили положение, что долговременные изменения, происходящие в синаптической системе мозга, составляют основу фиксации и сохранения внешней информации. Физиологическим отражением этих процессов являются процессы обучения и памяти. Обобщая эти положения, можно считать, что синапс служит универсальным инструментом организации нейронной сети, консолидации активированных зон мозга, связанных с выполнением определенных функциональных задач. В то же время нарушения первичного восприятия, обработки и хранения информационного сигнала являются исходной причиной ослабления памяти, когнитивных расстройств и различных форм психических заболеваний.

Э. Кандель [1] выделил основные принципы психофизиологической организации мозга. В первую очередь подчеркивается непреложная связь нашей психики с мозгом — органом, отвечающим не только за простые двигательные акты, но и «квинтэссенцию» человеческой природы — мышление, речь, социальную общность. Другой важный принцип выделяет роль особых нейронных структур — синапсов, с помощью которых организуется информационное взаимодействие сетей мозга. Наконец, акцентируется ключевая роль сигнальных молекул, веществ, выполняющих роль информационных передатчиков и распределителей метаболических путей в отдельных клетках и нейронной сети в целом. При участии таких «инструктирующих» молекул контролируется не только взаимодействие информационных сигналов, но и синтез структур, необходимых для структурной и регуляторной организации многообразных функций здорового и «больного» мозга.

Таким образом, в качестве основного механизма физиологии памяти рассматривается комплекс биохимических процессов, начинающихся передачей сигнала в синапсе и завершающихся экспрессией генного аппарата в клеточном ядре. В центре этих событий — координированная система, включающая трансдукторные, транскрипционные и регуляторные (нейротрофические) белки. Нарушение этих механизмов оказывается первичной причиной расстройств памяти, когнитивной дисфункции и психических заболеваний. В то же время сигнальные молекулы могут рассматриваться как конкретные мишени для коррекции таких состояний.

Термин «сигнальные молекулы» понимается достаточно широко: эта категория включает вещества различных химических классов — аминокислоты, пептиды, белки, фосфолипиды, гликопротеины, низкомолекулярные соединения. Роль сигнальных молекул заключается в организации взаимодействий между иерархически выстроенными биохимическими процессами, которые трансформируются в химический акт следующего порядка.

Результат действия молекул многоэтапного сигналинга нацелен на экспрессию ядерного аппарата путем включения эпигенетических факторов и считывание с генетической матрицы структурных и регуляторных белков, соответствующих конкретной исполнительной функции. Функциональным итогом многообразных биохимических трансформаций оказывается взаимодействие нейронов и глиальных клеток мозга, их организация в «доминантные кластеры», формирование сложных физиологических феноменов памяти, эмоций, когнитивных процессов высшей нервной деятельности.

Трансдукторный сигналинг. Основная схема сигнальных трансдукторных путей включает группы фосфорилируемых белков, которые стимулируют внутриклеточные ответы при взаимодействии с рецепторами клеточной поверхности. В процессах трансдукторного сигналинга участвуют различные киназы, фосфолипазы, которые обеспечивают «этажную» вариабельность процессов в цитозоле и служат переводу сигнала на следующий уровень. Мишенями сигнальных молекул могут служить структурные элементы клетки (синапс, дендриты, мембраны нейрона), другие трансдукторные белки и молекулы мРНК и ДНК, связанные с работой генетического аппарата.

Транскрипционные сигнальные молекулы. Факторы транскрипции — группы белков, выводящих трансдукторный сигналинг на прочтение и реализацию генетической информации. С позиций основной темы данной статьи транскрипция рассматривается как молекулярный инструмент для контроля синаптической пластичности и формирования памяти. Среди ведущих транскрипционных факторов выделяется CREB (cAMP response element binding protein, белок c множественными функциями). Экспрессия CREB выявлена в различных регионах мозга и регулирует рост клеток, их пролиферацию, трансформацию нейральных стволовых клеток, а также формирование памяти. Особо следует выделить значение этого транскрипционного белка в синаптических процессах. В ответ на сигналы вторичных мессенджеров и различных протеинкиназ происходит транслокация CREB в клеточное ядро, включающее активацию эпигенетических ферментов, важных регуляторов специфических генов. Изменения функции CREB приводят к инверсии молекулярного сигналинга, как это наблюдается при старении или нейродегенеративных заболеваниях. В качестве других транскрипционных молекул также выделяют: Cdk5 (циклинзависимая киназа 5) — белок, причастный к цитоархитектуре нейрона, синаптическому эндоцитозу и нейротрансмиссии; NF-kB (ядерный фактор каппа В) и семейство некодирующих молекул РНК (микроРНК), посредников эпигенетических процессов в клеточном ядре.

Эпигенетические механизмы. Эпигенетика — новая страница в нейробиологии. Она имеет отношение ко всем областям деятельности нервной системы — от онто- и нейрогенеза до огромного спектра патологических состояний. Один из пионеров этого направления — C. Waddington [2] определил эпигенетику как изменения активности определенных генов, которые не затрагивают первичную структуру ДНК. Согласно современным представлениям, большинство эпигенетических изменений проявляется в пределах жизни одной особи, когда в дифференцированных клетках многоклеточного организма экспрессируются только гены, необходимые для их специфической деятельности.

Основные эпигенетические регуляторы — белковые комплексы гистондеацетилазы (HDAC), ДНК-метилтрансферазы (DNMT), гистонацетилтрансферазы (HAT) — осуществляют метилирование и ацетилирование белков, с помощью которых формируется нить ДНК для компактного хранения в ядрах клеток. Регуляция соотношения гистонацетилирующей и гистондеацетилирующей активности корректируется экспрессией транскрипционных факторов.

Причастность эпигенетических механизмов к регуляции памяти определяется динамическими модификациями хроматина. Важно акцентировать значимость этих процессов для формирования долговременной памяти как физиологической основы когнитивных процессов. Отсюда логично представить, что накопление аберрантных эпигенетических признаков оказывается причиной нарушений, приводящих к деменции и другим проявлениям когнитивной дисфункции. Когнитивная нейроэпигенетика как новая область функциональной нейрохимии затрагивает проблемы возрастной патологии, нейродегенеративных и психических заболеваний [3].

Таким образом, следует выделить четыре уровня (этажи), по которым следует сигнал в нервной клетке:

1. Синаптический уровень — взаимодействие нейромедиатора с соответствующим рецептором. Типы медиатора и рецептора играют важную роль в последующей вариабельности сигнальных реакций.

2. Внутриклеточный трансдукторный сигналинг, каскад процессов фосфорилирования разнообразных киназных белков, передающих информацию по разветвленной метаболической системе.

3. Транскрипционные молекулы, инициирующие экспрессию ядерного аппарата клетки.

4. Модификации эпигенетических процессов, участвующие в метилировании гистонов и ремоделировании хроматина.

Результатом сложных взаимодействий сигнальных молекул оказывается экспрессия или супрессия генов, обеспечивающих синтез новых структурных и регуляторных белков, реорганизацию синаптического аппарата, консолидацию нейронной активности как основы формирования памяти и когнитивных процессов высшего порядка (рис. 1).

Нейротрофины — отдельная группа значимых для регуляции мозга веществ, впервые исследованная нобелевским лауреатом R. Levi-Montalcini [4]. Нейротрофины, к которым относятся большие полипептидные молекулы (NGF, BDNF, NT-¾, IGF и др.), участвуют в регуляции функций как отдельных клеток мозга, так и нейронной сети в целом: процессов синаптической пластичности, защиты от деструктивных воздействий окислительного стресса и апоптоза. Нейротрофины также стимулируют трансформацию стволовых клеток мозга как механизм заместительной репарации. Способность стимулировать выживание нейронов при повреждении послужило основой концепции «нейротрофической терапии», которая получила практическое подтверждение [5]. Существенным для понимания сигнальной роли нейротрофинов явились данные об их влиянии на активность трансдукторных, транскрипционных и эпигенетических молекул мозга.

Синапс оказался ключевой единицей нервной сети. Его ультраструктура, все более подробно исследуемая с помощью конфокальной и лазерной микроскопии, обнаруживает огромные возможности регуляции нейронных процессов. Если говорить о загадке памяти как интегративной вершины деятельности мозга, то структурные, физико-химические и генетические аспекты синапса находят здесь свое начальное объяснение.

Канадский нейрофизиолог D. Hebb [6] пришел к выводу, что обучение и память базируются на синаптических модификациях нейронов. По его мнению, в результате частотной стимуляции нервных клеток формируются координированные ансамбли. Он обосновал принцип временно́й организации памяти, когда нейроны из разных областей мозга для реализации типа памяти могут быть объединены в единые функциональные блоки (ансамбли), которые регуляторно организуются и удерживаются как стереотипы лабильной, промежуточной и консервативной (консолидированная) памяти.

Ныне первичный постулат С. Рамона Кахаля [7] о синапсе как инструменте передачи сигнала от клетки к клетке подвергается серьезным дополнениям. Можно выделить основные позиции, обоснованные хорошей доказательной базой.

Лазерная микроскопия высокого разрешения выявляет синаптические бульбообразные микрообразования (около 0,5 мкм в диаметре), возникающие из дендритов. Несмотря на малые размеры, дендритные шипики вмещают множество субклеточных структур (мембраны, рецепторы, ионные каналы и др.), сигнальных и регуляторных белков и ферментов. Основная функция шипиков, по-видимому, состоит в усилении возбудительных сигналов, возникающих в синапсах, и передаче их другим структурам нейрональной сети.

Ультраструктура синапса и насыщенность белковыми компонентами представляют особые скрепы функционального назначения. Ключевой оказывается роль постсинаптического уплотнения (PSD) — множественных систем белков, обеспечивающих лабильную функцию синапса. При анализе протеомного профиля PSD выявлено более 1500 белков различного функционального назначения. Следовательно, синаптическая функция регулируется комплексом белков, экспрессия которых вызывает волну сопряженных молекулярных девиаций в работе нейрона.

В постсинаптической зоне важным процессом трансформации биохимического сигнала служит включение белков семейства CREB. Эти белки, с одной стороны, переводят сигнал на уровень ДНК, а с другой, — выполняют роль дополнительных управляющих, контролируя процессы в синапсе, цитозоле, мембранах, дендритных шипиках и т. д.

Комплекс изложенных фактов в существенной мере обосновал ключевое в нынешней нейрофизиологии понятие синаптической пластичности, конкретизировал ее физико-химическое содержание и функциональный смысл.

Старение сопровождается нарастающим ослаблением памяти и снижением когнитивных способностей индивидуума. Функциональные изменения, различаемые как «здоровое» (возрастное) или «патологическое» (вследствие нейродеструктивных процессов) старение мозга, сопряжены с макро- и микроструктурными изменениями в определенных его регионах. Данные позитронной эмиссионной томографии показывают в первую очередь биохимические изменения в гиппокампе, лобной и височной долях мозга [8].

Обосновывается утверждение, что возрастные нарушения памяти не являются результатом массовой гибели нервных клеток. Как показывают исследования на мышах, крысах, обезьянах и человеке, основная часть гиппокампальных структур остается относительно интактной в условиях нормального старения [9]. Однако согласно данным морфологических и электрофизиологических исследований, в гиппокампе старых крыс в зоне СА1 выявляется снижение функции синапсов: уменьшение ответов глутаматергических возбуждающих NMDA-рецепторов и изменения регуляции Са²⁺. Этим изменениям соответствуют нарушения нейронной пластичности, которые выражаются в сниженной активности синаптических процессов долговременной потенциации (LTP) и торможения (LTD) [10]. Старение мозга, сопровождающееся изменениями нейротрансмиттерных процессов, обусловлено дисбалансом медиаторов, нарушениями структуры синапсов, экспрессии трансдукторных и транскрипционных молекул. Отмечается ослабление связи сигнальных факторов cAMP/CREB, дизрегуляция которых непосредственно связывается с нарушением памяти [11, 12]. На молодых и старых крысах линии Фишер-344 проведено сравнение блокирующей память реакции на шоковый стресс, сопоставленной с изменениями уровня активированной формы белка рCREB в структурах гиппокампа и амигдалы. У старых животных выявлено снижение общего содержания CREB в тестируемых зонах мозга, что сопровождалось нарушением памяти избегания опасности [13].

Важная роль в рассматриваемых процессах принадлежит нейротрофическому фактору мозга (BDNF), выполняющему функцию корегулятора сигнальных процессов. В клинических исследованиях на большом контингенте пациентов 65—72 лет была выявлена корреляция между снижением уровня BDNF в плазме крови и тестами выявления когнитивных нарушений [14]. При учете показателей MMSE (краткая шкала оценки когнитивных функций) и DSSТ (тест замены цифровых символов) у пожилых лиц установлена корреляция между уровнем BDNF в сыворотке крови и демографическими характеристиками заболеваемости [15]. У стареющих крыс и обезьян с нарушениями когнитивных функций отмечалось снижение уровня нейротрофина в гиппокампе за счет уменьшения экспрессии мРНК BDNF [16, 17]. Таким образом, как показывает экспериментальный и клинический анализ, возрастные изменения в мозге связаны с изменениями активности сигнальных регуляторов, которые являются обязательными компонентами формирования памяти и когнитивных функций.

В аспекте обсуждаемых проблем важная роль принадлежит эпигенетическим механизмам, контролирующим структуру хроматина и опосредующим экспрессию генов в ответ на экзо- и эндогенные стимулы. Аберрации в структуре хроматина оказывают влияние на экспрессию генов в лимбической области мозга и ассоциируются с формированием функциональных расстройств, связанных с хроническим стрессом и старением. Сопряженная динамика активности, с одной стороны, ферментов HDAC и DNMT, а с другой стороны, — HAT играет ведущую роль в изменениях эпигенетического контроля (рис. 2).

Сравнительный анализ показывает, что эпигенетическая координация в гиппокампе подвергается расстройству по мере старения. Результаты многомерной картины, включающей когнитивный статус, биологический возраст, предыдущий жизненный опыт и др., имеют определяющее значение в двунаправленной регуляции хроматина в клетках гиппокампа. Эти процессы отражают измененную программу экспрессии генов, суммирующих процессы памяти и интеллекта в целом у возрастных индивидуумов. Выявленные изменения функционального баланса ферментов эпигенетической регуляции показали их роль в формировании возрастных нарушений памяти. Модификации ядерного хроматина, контролируемые балансом ферментов, имеют прямое отношение к фиксации памятной информации и ее консолидации. В экспериментах с распознаванием тестируемых объектов было установлено, что ослабление феномена консолидации памяти у старых мышей коррелирует в коре головного мозга и гиппокампе с пониженной активностью DNMT и, напротив, повышенной экспрессией ее «антипода» — HDAC2 [18].

Ниже будут представлены данные о факторах нейросигналинга, которые в качестве целостной картины позволяют соединить молекулярные и клеточные патофизиологические компоненты когнитивных и нейродегенеративных расстройств. Одна из целей такого анализа состоит в выделении вероятных мишеней терапии с учетом патогенетических звеньев и нарушений сигнальных процессов, характерных для заболевания.

Когнитивные расстройства. Интеллектуальная недостаточность (Intellectual Disability — ID), которая затрагивает 2—3% человеческой популяции, является значительной медицинской и социально-экономической проблемой. ID означает ослабление познавательных и интеллектуальных способностей индивидуума, приводящее к социальной и физиологической дезадаптации. Патогенез ID ассоциирован с генетическими изменениями синаптических белков. Мутация некоторых генов, характерная для ID, приводит к пре- и постсинаптической дисфункции, нарушениям сигналинга гуанилатциклазных ферментов, аберрациям в ремоделировании хроматина [19].

Согласно данным клинического анализа, синдром ID сопровождается изменениями фосфорилирования комплекса MAPK10/JNK3. В отличие от контрольных образцов «инвертированные» нейроны субъектов с ID были не способны экспрессировать синаптический белок PSD-95, что подтверждалось в клинике нейронной дисфункцией гиппокампа [20]. Таким образом, сложная конфигурация понятия интеллекта и интеллектуальной недостаточности находит материальные объяснения в концепции нейросигналинга. Образно формулируя проблему, Э. Кандель [21] рассматривал эти процессы как «диалог между генами и синапсами». И в этом — ключевой принцип физиологического аспекта проблемы.

Болезнь Альцгеймера (БА). В общепринятом представлении для деменции, обусловленной БА, характерен ряд сопряженных процессов: дефицит холинергических медиаторов в структурах переднего мозга; экспрессия токсических продуктов, связанная с избытком нейротрансмиттера глутамата; биохимические инверсии предшественника амилоидного пептида (АРР).

Основной участник нейропатологии — амилоид-бета (Аβ) — является продуктом протеолиза АРР при участии ферментов секретаз. Так называемый неамилоидогенный путь гидролиза АРР α-секретазой приводит к образованию растворимого домена sAPPα и мембраносвязанного N-концевого фрагмента, необходимых для поддержания синаптического процесса в «нормальных» нейронах. В частности, инфузия sAPPα в мозг животных стимулирует синаптогенез в корковых холинергических нейронах и способствует формированию кратко- и долговременной памяти [22, 23]. Однако при расщеплении sAPPα γ-секретазой (амилоидогенный путь) образуются множественные внутриклеточные фрагменты, и при агрегации молекул Аβ формируются вязкие нерастворимые бляшки. Нейрофибриллярные структуры образуются при гиперфосфорилировании цитоскелетных белков типа тау и нейрофиламентов. Важно отметить, что оба эти процесса контролируются транскрипционным белком Cdk5, циклинзависимой киназой 5, активируемой Aβ [24].

В посмертно взятом материале пациентов с БА и при экспериментах на мышах трансгенной модели Tg2576 выявлена сниженная экспрессия сигнального транкрипционного белка CREB в нейронах гиппокампа и в коре мозга [25]. β-секретаза, амилоидконвертирующий фермент (ВАСЕ1), непосредственно влияет на функцию CREB и последующую активацию трансдукторной протеинкиназы, А (РКА). Экспрессия этих молекул имеет отношение к контролю начальной стадии синаптической пластичности и формирования памяти. Таким образом, «альцгеймеровская β-секретаза» за счет нарушенного сигналинга влияет на проявления когнитивного дефицита [26].

В качестве клинической параллели следует отметить в лимфоцитах периферической крови пациентов с БА повышенную активность CREB и другого регуляторного белка — GSK3β (гликоген-синтаза киназа 3β). В то же время отмечалось снижение уровня нейротрофического фактора BDNF в богатой тромбоцитами плазме крови, которое коррелировало с тяжестью деменции [27]. Олигомерные образования Aβ, локализованные по краям бляшек, связаны с активацией фермента GSK-3β, который, по-видимому, препятствует реализации транкрипционной программы фактора CREB [28]. Коррекция Aβ-токсичности при длительном потреблении крысами растительного рутина (3,3’, 4’, 5,7-pentahydroxyflavone-3-rhamnoglucoside) сопровождалась увеличенной экспрессией сигналрегулируемой киназы 1 (ERK1), белка CREB и уровня BDNF в гиппокампе. При этом отмечалось существенное улучшение памяти поисковой активности животных [29].

Таким образом, изменения метаболизма АРР затрагивают цепочку постсинаптических процессов сигналинга, которые «ломают» систему синаптической пластичности и формирования памяти.

Имеются данные, выявляющие значение нейротрофического фактора BDNF в условиях амилоидной токсичности. Были проведены исследования на аутопсийном материале пациентов с БА с анализом единичных холинергических нейронов. Выявлялась редукция рецепторов TrKA, высокоаффинных при связывании с нейротрофинами. Этот результат совпадал с когнитивными расстройствами, выявляемыми по показателям Global Cognitive Score (GCS) и MMSE [30]. Ослабление экспрессии BDNF рассматривается как первичная стадия развития и БА, и большого депрессивного расстройства (БДР). Предполагается, что BDNF выполняет роль своеобразной «перемычки», затрагивая общие патогенетические звенья заболеваний нейродегенеративного и психического характера [31, 32]. Клинический опыт показывает, что препараты, стимулирующие активность BDNF, открывают альтернативную возможность терапии когнитивных расстройств у пациентов с начальными формами деменции [33—35].

БДР затрагивает особый спектр клинических проявлений и характеризуется сниженным настроением, ангедонией, нарушением сна, чувством отчаяния, вины, являясь в итоге существенным фактором социальной дезадаптации. Для больных БДР характерны снижение уровня когнитивных характеристик (восприятие, внимание, память, интеллект) и постепенная деградация поведенческих навыков.

С нейротрансмиттерной дезорганизацией как причиной депрессии первично связывают изменения на уровне нервных клеток и синапсов. Исследования аутопсийного материала больных, страдавших депрессивными расстройствами, выявили изменения клеток в префронтальной коре, гиппокампе, амигдале, которые относились к структурам ГАМК-, серотонин-, норадреналин- и глутаматной нейромедиации [36]. В опытах на крысах с моделированной депрессией ингибитор обратного захвата серотонина флуоксетин восстанавливал структуру синаптических дендритных шипиков и плотность синапсов в клетках пирамидальных СА1 полей [37].

Нарушения трансдукторного сигналинга были обнаружены в аутопсийном материале больных с БДР. Выявляется значительное снижение каталитической активности цАМФзависимых протеинкиназ, А и С — первичных трансдукторных белков пострецепторного сигналинга [38]. Суммирован значительный экспериментальный материал, указывающий на участие в патогенезе депрессии молекул, регулируемых белком CREB. Экспериментальные модели, выполненные на животных с усиленной экспрессией CREB или, напротив, нокаутных мышах, позволили представить роль этого белка в поведенческих реакциях, имитирующих депрессию. Применение флуоксетина стимулировало экспрессию CREB в ядерной фракции коры мозга. Препарат увеличивал также активность Ca²⁺/кальмодулин-киназы IV — основного трансдукторного партнера CREB [39, 40]. Таким образом, при психическом расстройстве дезорганизация, развивающаяся первоначально на синаптическом уровне, затрагивает систему постсинаптических трансдукторных и транскрипционных связей, где белку CREB принадлежит важная координирующая функция.

Методы современных экспериментальных исследований позволяют анализировать специфичность хроматиновых модификаций нейронов в определенных отделах мозга. У крыс с высоким и низким уровнями реагирования на стресс в структурах гиппокампа обнаруживались существенные различия экспрессии эпигенетических механизмов. Социальный стресс снижал ацетилирование гистонов Н3 и 2НВ у крыс с высокой реактивностью, но повышал — у животных с низкой тревожностью [41]. В этой сложной палитре процессов, происходящих в гиппокампе, задействованными оказываются также трансдукторные факторы ERK/MARK и нейродегенеративные белки Bcl-2, BAG-1 [42].

Анализ аутопсийного материала пациентов, погибших при суициде, выявил в клетках префронтальной коры повышенный уровень метилирования в промотере субъединицы GABAA α1-рецептора, что совпадало с увеличенной активностью эпигенетической трансферазы DNMT3b. Речь идет, таким образом, о репрограммировании генов и инвертировании ГАМКергической нейротрансмиссии в условиях хронического стресса, приводящего к депрессивному расстройству [43].

Особый интерес вызывает информация о дизрегуляции микроРНК, малых некодирующих молекул эпигенетического контроля, при депрессивных расстройствах и возможности терапевтического влияния на эту мишень [44]. При исследовании аутопсийного материала людей, погибших при суициде, выявлена сниженная экспрессия некоторых субъединиц семейства микроРНК [45]. Клинические исследования показывают, что после длительной терапии антидепрессантами общий уровень микроРНК в сыворотке крови у пациентов с БДР значительно увеличивался [46].

Фармакологические ингибиторы HDAC рассматриваются в качестве потенциальных средств терапии тревожных состояний, фобий и посттравматических когнитивных расстройств, особенно в случаях, резистентных к обычной терапии. Обзор доклинических исследований показывает, что стимуляция ацетилирования гистонов с помощью ингибиторов HDAC — вориностата (suberoylanilide hydroxamine, SAHA), энтиностата/MS-275, бутирата натрия, трихостатина A (TSA), вальпроевой кислоты или путем воздействия на HAT нивелирует проявления страха и негативной памяти. Первые исследования, проведенные на людях, подтвердили эффекты ингибиторов HDAC, которые представляют новый подход к лечению больных с депрессией, резистентных к традиционной терапии [47]. Таким образом, доклинические исследования показали, что увеличенное ацетилирование гистонов, связанное с действием перечисленных ингибиторов, снижает симптомы фобии и ограничивает формирование долговременного негативного следа как конкретных паттернов депрессивного расстройства.

Молекулярные механизмы устойчивости негативной памяти («инертность доминантного процесса» по А.А. Ухтомскому как причины депрессивного расстройства (цит. по [48]) находят современное объяснение при анализе эпигенетических трансформаций. Препараты, действующие как ингибиторы HDAC2, блокируют доступность сигнальных молекул к генам, ответственным за индукцию негативных памятных ассоциаций. Физиологическим антиподом этих процессов оказывается экспрессия генов, участвующих в формировании новых связей между нейронами, которые способствуют вытеснению старых (доминантные) воспоминаний [49].

Можно суммировать данные, иллюстрирующие значимость эпигенетических процессов: 1) эпигенетические механизмы, которые являются ключевыми регуляторами компоновки и транскрипции ДНК в нейронах, регулируются молекулами сигнальных трансдукторных и транскрипционных путей; 2) дисфункция эпигенетических процессов служит предтечей расстройств памяти, возрастных, нейродегенеративных, депрессивных расстройств; 3) эпигенетические модификации можно рассматривать как биомаркеры для коррекции нарушения памяти, о чем свидетельствуют первичные опыты по апробации ингибиторов ферментов эпигенеза.

На основании этих данных постулируется последовательность, которую можно рассматривать как обоснование новой терапии нейродегенеративных и психических заболеваний: ингибитор HDAC  экспрессия НАТ  ремоделирование хроматина  активация генов, ответственных за формирование новой памяти  увеличение связей между «рабочими» нейронами в гиппокампе  формирование новой информации  ослабление/нивелирование негативной памяти.

На этой основе формируется представление, что позитивные эффекты ноотропов, антидепрессантов и других препаратов также связаны с коррекцией эпигенетических механизмов, следовательно, разработка новых средств влияния на ключевые факторы эпигенеза является перспективной задачей данного направления.

В результате исследований последней четверти ХХ века были установлены процессы, определяющие фиксацию и сохранение внешней информации. Была выявлена материальная база таких процессов, которые начинаются передачей медиаторного сигнала в синапсе и завершаются трансформацией эпигенетических процессов и синтезом функционально значимых белков. В центре этих событий — координированная система сигнальных путей, включающая трансдукторные, транскрипционные и регуляторные (нейротрофические) белки. Изложенное выше позволяет трактовать значение нейросигналинга в более широком контексте. Физиологические процессы памяти, в которых задействованы многоуровневые системы сигнальных молекул, являются первичной ступенью к организации когнитивных (познавательные) функций мозга и далее — становлению интеллекта, уникального в биологическом мире феномена. С этих позиций акцентируется роль сигнальных механизмов для понимания особенностей нашего мышления в сопряжении с обстановкой окружающего мира.

Огромное поле информационного пространства, процессов обучения и памяти, как и медицинских аспектов, становится продолжением законов эпигенетики. Гипотеза эпигенетического контроля как принципа формирования памяти получила подтверждение в формате концепции [50], которая объединяет экспрессию транскрипционных сигнальных молекул, посттрансляционных модификаций гистонов и комбинаторной экспрессии генов, сопряженной с ремоделированием структуры хроматина. Утверждается точка зрения, что метилирование ДНК, которое реализуется как двунаправленный баланс активности гистонацетилирующих и гистондеацетилирующих ферментов, определяет изменения конформации хроматина, играя основную роль в экспрессии «нужных» генов.

Можно выделить несколько ключевых положений, суммирующих суть обсуждаемой проблемы.

1. Психофизиологическая деятельность мозга основана на согласованном контроле систем сигнальных молекул (трансдукторные, транскрипционные, нейротрофические), где синаптическая нейротрансмиссия оказывается начальным механизмом направления процессов и их адаптивной реализации.

2. Множество психических процессов, включающих когнитивные, поведенческие, эмоциональные, интуитивные, наконец, «мистические» явления мозга, осуществляется при участии «полотна» нейрохимических реакций, в числе которых регуляторные комбинации представленных выше сигнальных молекул.

3. Дезорганизация системного нейросигналинга, контролирующего ход биохимических реакций от синапса до генов, приводит к разладу этой системы, что реализуется в виде возрастных, нейродегенеративных и психических заболеваний.

4. Выявление ключевых сигнальных молекул и ферментов эпигенеза служит основой для разработки новых подходов и терапии возрастных, нейродегенеративных и психических заболеваний.

Работа выполнена в рамках Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2013—2020 гг.