Венлафаксин при лечении умеренных и тяжелых депрессий: пути повышения эффективности терапии

Депрессия является одним из самых распространенных психических расстройств. Согласно данным ВОЗ, в 2012 г. в мире депрессией страдали более 350 млн человек. Депрессия — основная причина инвалидности, вносящая значительный вклад в глобальное бремя болезней [1]. Несмотря на многообразие применяемых в настоящее время антидепрессантов, добиться желаемого эффекта лечения удается не всегда. Острая депрессивная симптоматика купируется у 60—70% больных, ремиссии удается достичь лишь у 20—40% [2]. Это побуждает исследователей искать более эффективные подходы к терапии депрессивных расстройств. В этом отношении заслуживает внимания такой препарат, как венлафаксин.

Венлафаксин появился в 1994 г. как один из первых антидепрессантов третьего поколения, действующих на серотонин- и норадренергическую системы мозга — антидепрессант «двойного» действия. Однако механизм действия венлафаксина фактически заключается в «тройном» действии, так как он ингибирует нейромедиаторы не только серотонина, норадреналина, но и дофамина. В дозе 75—125 мг/сут препарат действует как ингибитор обратного захвата серотонина, в дозе 125—225 мг/сут — серотонина и норадреналина, в дозе 225—375 мг/сут — серотонина, норадреналина и дофамина [3].

За рубежом венлафаксин и другие антидепрессанты «двойного» действия являются препаратами второго выбора. Они применяются в случае минимального эффекта или отсутствия эффекта от лечения СИОЗС в течение 2—4 нед [4]. Был отмечен выраженный противотревожный эффект венлафаксина [5—8]. Была установлена эффективность и хорошая переносимость венлафаксина, а также его большая эффективность по сравнению с СИОЗС при лечении тяжелых депрессий [9, 11]. По показателям достижения ремиссии венлафаксин превосходит СИОЗС и плацебо [12—14]. Однако есть данные [15] о равной эффективности венлафаксина и эсциталопрама при лечении тяжелых депрессивных расстройств.

Было установлено, что при лечении тяжелых депрессий тактика быстрого наращивания дозы венлафаксина (до 375 мг/сут за 5 дней) приводит к более раннему наступлению клинического эффекта, чем при лечении имипрамином (до 200 мг/сут за 5 дней), и более высокому уровню терапевтического ответа к 3-й неделе лечения по сравнению с флуоксетином [16]. Более ранний клинический ответ при применении высоких доз венлафаксина выявлен в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях [17, 18].

В России венлафаксин стали применять с 2005 г. В ряде работ [19—24] была установлена его эффективность при легких и умеренных депрессиях, психосоматических расстройствах, а также соматической и неврологической патологии. При лечении тяжелых депрессий отмечаются меньшая эффективность и более медленное наступление терапевтического эффекта, чем при лечении депрессий средней тяжести, и отсутствие связи между выраженностью терапевтического эффекта и суточной дозой препарата [25].

Цель настоящего исследования — выявление факторов, влияющих на эффективность венлафаксина при лечении умеренных и тяжелых депрессий, и разработка на этой основе оптимальных терапевтических подходов.

В рамках наблюдательного исследования изучалось применение венлафаксина в условиях реальной клинической практики. Были обследованы 62 пациента с выраженной депрессией в возрасте от 19 лет до 61 года. Все они находились на лечении в Клинике психиатрии им. С.С. Корсакова Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова в 2009—2012 гг.

В исследование были включены больные с депрессивным эпизодом средней и тяжелой степени и рекуррентным аффективным расстройством, текущим эпизодом депрессии умеренной тяжести или тяжелым (рубрики F32.1, F32.2, F33.1, F33.2 по МКБ-10). При включении суммарный балл по шкале оценки депрессии Монтгомери—Асберга (MADRS) превышал 25.

Венлафаксин назначался в качестве единственного антидепрессивного препарата; при необходимости к терапии добавлялись другие препараты. Подбор оптимальной дозы венлафаксина проводился индивидуально в соответствии с тяжестью психического состояния и ведущим психопатологическим синдромом, индивидуальной переносимостью, с учетом соматического состояния. Венлафаксин не назначался больным с эпизодами мании или гипомании в анамнезе, высоким суицидальным риском, органическими заболеваниями ЦНС, острыми и хроническими психозами, болезнями зависимости, тяжелой соматической патологией (неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, повышенное внутриглазное давление, закрытоугольная форма глаукомы, почечная и печеночная недостаточность).

Основные клинические и анамнестические данные обследованных больных представлены в табл. 1.

Психическое состояние больных оценивали клинико-психопатологическим и психометрическим методами. Использовали психометрические шкалы MADRS, депрессии Бека, общего клинического впечатления (субшкалы CGI-I и CGI-S), оценки побочного действия (UKU).

Пациенты наблюдались на этапе стационарного лечения и в последующем амбулаторно до 12-й недели терапии включительно (84 дня).

Средняя начальная доза венлафаксина составила 75 [75; 150] мг^​1​᠎/сут, средняя терапевтическая — 225 [150; 375] мг^​1​᠎/сут.

Оценку состояния больных проводили в день назначения венлафаксина, на 3, 7, 10, 14, 21, 28, 42 и 84-й дни терапии.

Эффективность терапии оценивали клинически — по числу респондеров (больные, у которых снижение суммарного балла по шкале MADRS составляло 50% и более). Состояние расценивали как ремиссию, если суммарное значение по шкале MADRS становилось менее 12 баллов. Скорость развития эффекта терапии оценивали по снижению суммарного балла MADRS, числу респондеров и клиническому улучшению состояния больных на определенный день терапии. Побочные эффекты терапии выявлялись при целенаправленном опросе пациентов и по шкале UKU.

Анализ результатов проводили с использованием стандартизированных методов статистической обработки медицинских данных с учетом особенностей обработки данных в психиатрии [26].

52 (83,9%) пациента принимали венлафаксин в течение 12 нед; 10 (16,1%) больных на 1—2-й неделе терапии прекратили его прием: 6 (9,7%) — из-за выраженных побочных эффектов терапии, 4 (6,5%) — по причинам, не связанным с лечением. Все досрочно прекратившие прием препарата (независимо от причины) были отнесены к нонреспондерам.

К концу 12-й недели терапии число респондеров составило 37 (59,7%) человек, нонреспондеров — 25 (40,3%), p=0,03. Состояние ремиссии было достигнуто у 32 (51,6%) пациентов.

На рис. 1 показана скорость редукции депрессивной симптоматики.

К концу 2-й недели терапии средний суммарный балл по шкале MADRS снизился на 27,3%, по шкале Бека — на 15,3% от исходного. К концу 6-й недели терапии средний суммарный балл по шкале MADRS снизился на 45%, по шкале Бека — на 32,1% от исходного, к концу 12-й недели — на 60 и 36,5% от исходного соответственно. Начиная со 2-й недели (14-й день) терапии снижение баллов по психометрическим шкалам было статистически значимым.

Терапия была более эффективна при тревожной депрессии. К 7—10-му дню терапии снижалась тревога, улучшался ночной сон, к концу 2-й недели наступившее улучшение становилось более стабильным, улучшался аппетит, на 3-й неделе выравнивалось настроение, пациенты становились активнее, охотно обсуждали с врачом планы на будущее. При остальных типах депрессии сон, как правило, улучшался к 10—14-му дню терапии, аппетит — на 3-й неделе. При меланхолической депрессии на 3-й неделе терапии редуцировалась тоска, но настроение оставалось сниженным, больные говорили об отсутствии интереса к жизни, «не видели перспективы». Улучшение настроения, появление планов на будущее и увеличение активности отмечались к концу 5-й недели. При анестетической и апатической депрессиях на 3—4-й неделе терапии улучшалось настроение, «возвращались краски жизни», больные становились более активными, стабилизация состояния наступала на 5—6-й неделе. Наименее эффективной терапия венлафаксином была при ипохондрической депрессии. Выраженность тревоги снижалась к 14-му дню терапии, однако эффект был нестойким, возникала необходимость назначения небольших доз антипсихотиков и/или анксиолитиков. Ипохондрическая симптоматика становилась менее интенсивной к 4—5-й неделе. Полной редукции ипохондрической симптоматики не наблюдалось.

На рис. 2 показана скорость редукции симптома тревоги (MADRS 3) и других депрессивных симптомов при оценке состояния по шкале MADRS 1—2, 4—10.

На 2-й и 3-й неделях терапии снижение уровня тревоги по сравнению с другими депрессивными симптомами по шкале MADRS происходило быстрее. Различия были статистически значимы.

При проведении анализа динамики суточной дозировки венлафаксина было установлено, что темп наращивания суточной дозы был разным в отдельных случаях. У 22 (42,3%) человек суточная доза венлафаксина наращивалась быстро: 225 [225; 300] мг на 7-е сутки, 300 [300; 375] мг на 14-е сутки, у 30 (57,7%) — медленнее: 150 [93,75; 150] мг на 7-е сутки, 225 [150; 300] мг на 14-е сутки.

Среди побочных эффектов наиболее часто встречалась сонливость — у 9 (14,5%) больных. Отмечались также бессонница у 6 (9,7%), усиление тревоги у 6 (9,7%), тошнота у 5 (8,1%), повышение артериального давления у 4 (6,5%), синусовая тахикардия у 4 (6,5%), головокружение у 4 (6,5%), головная боль у 4 (6,5%), сухость во рту у 4 (6,5%), потливость у 3 (4,8%), запоры у 2 (3,2%). Побочные эффекты возникали на 1—2-й неделе терапии. 6 пациентов вследствие выраженных побочных эффектов отказались принимать венлафаксин, что потребовало назначения другого антидепрессанта, у остальных пациентов побочные эффекты в процессе терапии постепенно редуцировались. Среди отказавшихся от приема венлафаксина с ипохондрической депрессией было 5 (8,1%) человек, с меланхолической — 1 (1,6%). У 4 (6,5%) отказавшихся от приема венлафаксина пациентов дозировка антидепрессанта наращивалась быстро, у 2 (3,2%) — более медленно. У 3 (4,8%) пациентов причиной отказа стали жалобы на усиление тревоги, у 2 (3,2%) — на бессонницу, у 1 (1,6%) — на тошноту.

В качестве сопутствующей психофармакотерапии для улучшения сна и снижения тревоги в первые дни лечения назначались небольшие дозы антипсихотиков (сероквель, рисперидон, галоперидол) и анксиолитиков (феназепам, диазепам). В дальнейшем при наращивании дозы венлафаксина в большинстве случаев сопутствующую психофармакотерапию отменяли, в ряде случаев, в первую очередь при ипохондрической депрессии, прием адъювантной терапии продолжался весь период наблюдения. Отмечена статистически значимая обратная корреляция между дозами сопутствующих препаратов и венлафаксина (τ= –0,18 — 0,21, p<0,05).

При изучении факторов, влияющих на эффективность применения венлафаксина, выявлено, что положительными предикторами эффективности терапии статистически значимо являются тревожно-депрессивный синдром (р<0,02), женский пол (р<0,01), более высокие дозы венлафаксина (р<0,01) и более высокий темп наращивания суточной дозы терапии (p<0,02), а отрицательными можно считать повторный депрессивный эпизод (р<0,05), ипохондрическую структуру депрессии(р<0,02), наличие сопутствующей соматической патологии (р<0,04) и расстройств личности (р<0,005). Статистически значимой связи между приемом дополнительно назначенных препаратов и эффективностью терапии выявлено не было.

При анализе связи между клинико-психопатологическими особенностями депрессии, эффективностью терапии и дозировками венлафаксина, было выявлено, что исходная тяжесть депрессии (по суммарному баллу MADRS) статистически значимо положительно коррелирует с дозой антидепрессанта (р=0,003), тяжесть депрессии после 12 нед лечения отрицательно коррелирует с дозой антидепрессанта (р=0,03). Более высокие дозы венлафаксина назначались пациентам мужского пола (р=0,013); получавшим ранее другие антидепрессанты (р=0,017); получавшим монотерапию антидепрессантами без длительного назначения других психофармакопрепаратов (р=0,024).

При проведении анализа эффективности и переносимости венлафаксина в зависимости от темпа наращивания суточной дозы препарата больные были разделены на две группы: к 1-й группе были отнесены 34 человека с более медленным темпом наращивания суточной дозы венлафаксина, ко 2-й группе — 28 человек с высоким темпом. Различий по социально-демографическим показателям и клинико-анамнестическим данным между этими группами не было. Число респондеров во 2-й группе было статистически значимо выше, чем в 1-й, р=0,04 (табл. 2). Различия в эффективности между группами становились статистически значимыми со 2-й недели терапии (рис. 3).

По частоте развития побочных эффектов статистически значимой разницы между 1-й и 2-й группами выявлено не было.

Таким образом, венлафаксин является высокоэффективным средством при лечении тяжелых и умеренных депрессий: у 60% больных клинически состояние значительно улучшилось. Редукция депрессивной симптоматики у них превышала 50% при оценке по MADRS. У 85% респондеров (т.е. более ½ всех пациентов) была достигнута ремиссия. Установлено, что венлафаксин обладает выраженным противотревожным эффектом. Он наиболее эффективен при лечении тревожной депрессии и наименее — ипохондрической. При лечении тяжелых и умеренных депрессий быстрое наращивание дозы венлафаксина (до 300—375 мг/сут за 5—7 дней) позволяет получить ответ на терапию в более короткий срок, повышает эффективность лечения, не ухудшая переносимость препарата.