Нейропротективная терапия при лечении хронической цереброваскулярной патологии, влияние на гемореологические и морфоденситометрические показатели крови

В последние годы отмечается рост частоты цереброваскулярной патологии, тенденция к развитию заболеваний у лиц молодого возраста и более быстрое прогрессирование заболевания. Возникает много дискуссионных вопросов, связанных с терминологией и классификацией хронических цереброваскулярных расстройств. В отечественной литературе [1-5] для обозначения этой патологии наиболее часто употреб­ляется термин дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ).

Современные технологии предполагают переход изучения патологических состояний в ангионеврологии на клеточный и субклеточный уровни. Обоснованность такого подхода подтверждается тем, что микроструктурные изменения в значительной степени опережают органо-тканевые, проявляющиеся определенными клиническими симптомами и синдромами [6, 7]. В клинической практике возможность ранней диагностики имеет особую актуальность, так как позволяет своевременно проводить адекватную профилактику и терапию, что повышает их эффективность. Нами было изучено прогностическое значение гемореологических и морфоденситометрических параметров клеток крови при прогрессировании цереброваскулярной патологии. Морфофункциональные изменения эритроцитов, выявляемые при компьютерной морфоденситометрии эритроцитов (КМДМ), способствуют развитию хронической гипоксии мозга и являются ранними диагностическими критериями развития атеросклеротического процесса [8].

При лечении цереброваскулярных заболеваний применяются препараты полимодального действия [9], одним из которых является церебролизин [10, 11]. Основными эффектами препарата являются нейропротективное [12, 13], нейротрофическое [14, 15] и репаративное действия [16-18]. Влияние церебролизина на гемореологические и морфоденситометрические параметры эритроцитов, агрегационные свойства тромбоцитов ранее не изучалось.

Цель исследования - изучение влияния церебролизина на гемореологические, морфоденситометрические показатели крови у больных с ДЭ I и II ст. и оценка его клинической эффективности.

Были обследованы 300 больных с ДЭ I и II ст., 87 мужчин и 213 женщин, в возрасте от 30 до 55 лет. Больные основных групп - 100 пациентов с ДЭ I ст. (основная группа I) и 53 пациента с ДЭ II ст. (основная группа II) - в дополнение к стандартному лечению основного заболевания (атеросклероз, гипертоническая болезнь) получали церебролизин. Больные контрольных групп - 95 пациентов с ДЭ I (контрольная группа I) и 52 пациента с ДЭ II (контрольная группа II), были идентичны по возрасту, полу, тяжести и особенностям течения заболевания и проводимой терапии - без применения церебролизина. Распределение больных основных и контрольных групп по уровню артериального давления (АД) и особенностям течения заболевания представлено в табл. 1.

Всем пациентам было проведено неврологическое, офтальмологическое, отоларингологическое, кардиологическое обследование, исследование шейного отдела позвоночника. Проводились клинические и биохимический анализы крови и мочи, электроэнцефалография (ЭЭГ), ультразвуковая допплерография (УЗДГ) экстракраниальных и церебральных артерий, магнитно-резонансная томография (МРТ). Когнитивные функции изучались по методу Лурия (оценка кратковременной и долговременной памяти) [19]; тесту Шульте [20], степень депрессии - по шкале Бека [21]; выраженность личностной и реактивной тревожности - по шкале Спилбергера [22]. Оценка жалоб (23 параметра), данных неврологического статуса (11 параметров) и результатов дополнительных методов обследования проводилась в баллах с последующим вычислением суммарного индивидуального диагностического коэффициента (СИДК) [23]. Исследование реологических свойств крови включало определение агрегации тромбоцитов по методу Борна и О`Брайена [24]; агрегации эритроцитов на агрегометре Элви-240 (Medata) [25]; деформируемости эритроцитов с вычислением коэффициента фильтрации по методу Teitel в модификации В.М. Кузина [26]; содержания фибриногена по методу Рутберга [27]; КМДМ по методу Э.М. Когана и А.В. Жукоцкого с вычислением сводной эритрограммы (в процентных долях), индекса спикулярности, площади поверхности эритроцита, среднего интегрального показателя локальной кривизны его мембраны [7]. Анализ результатов обследования осуществлялся до начала лечения церебролизином, сразу же после окончания лечения и через 2 и 6 мес.

Для обработки полученных данных применяли методы вариационной статистики. Оценку достоверности статистических различий проводили параметрическими и непараметрическими методами с использованием критериев Стьюдента, Уилкоксона и Манна-Уитни. Различия считались статистически достоверными при p<0,05. Данные представлены в формате: среднее значение ± стандартное отклонение.

Пациенты I основной и I контрольной групп в зависимости от показателей СИДК были разделены на 5 подгрупп: 1-я подгруппа - СИДК по состоянию тромбоцитов выше нормы, эритроцитов - в норме; 2-я подгруппа - СИДК по состоянию тромбоцитов в норме, эритроцитов - выше нормы; 3-я подгруппа - СИДК по состоянию тромбоцитов и эритроцитов выше нормы; 4-я подгруппа - СИДК по состоянию тромбоцитов и эритроцитов в норме; 5-я подгруппа - СИДК по состоянию тромбоцитов ниже нормы, эритроцитов - в норме. Выявленная градация пациентов по реологическим показателям подтверждает ранее проведённые исследования [8]. Динамика исследуемых параметров до начала лечения и спустя 6 мес представлена в табл. 3.

I группе была также более значимой, достоверно отличаясь от исходных показателей и от I контрольной группы (p<0,001). При обследовании через 2 мес в I основной группе положительное изменение общего СИДК нарастало по сравнению с предыдущим обследованием (p<0,001).

В контрольной группе достоверное улучшение было выявлено по жалобам и значительно в меньшей степени (p<0,01) по неврологическому статусу. Остальные компоненты СИДК существенно не изменились.

Через 6 мес у пациентов отмечалось возрастание СИДК по жалобам, но в I основной группе динамика была ниже, чем в I контрольной. Увеличение СИДК по клинике отмечено у 56% пациентов I основной группы и у всех больных I контрольной группы. Показатель общего СИДК в I основной группе к этому времени также имел тенденцию к возрастанию, но оставался достоверно (p<0,001) ниже исходного уровня и отличался от параметров I контрольной группы (p<0,05). В I контрольной группе все составляющие общего СИДК достигли исходных показателей. Таким образом, установлено, что эффект церебролизина сохраняется и через 6 мес после лечения (рис. 1).

Пациенты II основной и II контрольной групп также были разделены по выявленным реологическим показателям на три подгруппы: 1-я подгруппа - СИДК по состоянию тромбоцитов выше нормы, эритроцитов - в норме; 2-я подгруппа - СИДК по состоянию тромбоцитов в норме, эритроцитов - выше нормы; 3-я подгруппа - СИДК по состоянию тромбоцитов и эритроцитов выше нормы. Во II основной группе было выявлено улучшение состояния и результатов лабораторных исследований (p<0,001), в то время как в группе контроля II к этому сроку положительной динамики установлено не было (табл. 4).

Через 2 мес снижение значений СИДК отмечалось в обеих группах, однако во II основной группе оно было более значимым и отличалось как от исходных данных, так и результатов предыдущего обследования (p<0,001). Через 6 мес у пациентов II основной группы параметры СИДК возрастали, но не достигали исходных показателей, как это было выявлено у больных II контрольной группы (рис. 2).

У больных I основной группы эффект церебролизина был более выраженным и продолжительным - значительное улучшение отмечалось у 58,4% из них, а во II основной группе - у 41,5%. Частота умеренного улучшения практически не отличалась - 34,7 и 34,0%, эффект отсутствовал в 6,9 и 24,5% .

Наряду с клинической эффективностью было изучено влияние церебролизина на агрегационные свойства тромбоцитов, эритроцитов, деформируемость эритроцитов и их морфоденситометрические показатели и показана однонаправленная динамика рассматриваемых показателей (табл. 5).

Оценка изменений и субпопуляционного состава эритроцитов выявила достоверное повышение содержания дискоцитов и снижение патологических крупных, ригидных форм эритроцитов (p<0,05): снижение сфероцитов до 2,0% при ДЭ I и до 3% при ДЭ II; лептоцитов почти до нормы (до 0,1%) при ДЭ I и до 0,8% при ДЭ II; эхинодискоцитов до нормы (0,4%) при ДЭ I и до 0,74% при ДЭ II, спикулоцитов до нормы (0%) при ДЭ I и до 0,65% при ДЭ II. Установлена нормализация интегрального показателя локальной кривизны мембраны эритроцитов 4,0±1,3 при ДЭ I и до 8,6±1,8 при ДЭ II. Индекс спикулярности нормализовался как при ДЭ I, так и при ДЭ II до 0,1+0,1. Динамика показателей контрольных групп оставалась недостоверной.

Проведенное исследование выявило эффективность церебролизина как при ДЭ I и II ст., показало, что положительное влияние препарата наступает раньше (к 10-14-му дню применения) по сравнению с контрольными группами, нарастает к 2-му и сохраняется к 6-му месяцу. Положительный эффект церебролизина при церебровас­кулярных заболеваниях обусловлен наличием в составе препарата олигопептидных биологически активных компонентов, действие которых аналогично действию нейротрофических факторов, холиномодулирующих структур и аминокислот [27-30]. Наряду с этим обеспечивается адекватное высвобождение нейротрансмиттеров, защита нервных клеток от действия токсических продуктов обмена, угнетение экспрессии генов, запускающих апоптоз [13, 17]. При недостатке этих факторов в первую очередь страдают холинергические нейроны базальных отделов переднего мозга [29]. По мере прогрессирования заболевания, апоптозу подвергаются нейроны и с другими типами медиаторной связи [31]. Нарушение или утрата синаптических связей определяет развитие и прогредиентность когнитивных и эмоциональных расстройств. Нейротрофическое действие церебролизина способствует сохранности нервных клеток, синаптических связей, нормальному функционированию нервной ткани, повышает ее устойчивость к гипоксии, токсическому влиянию нарушенного метаболизма [32, 33], активизируют синаптические взаимодействия с усилением модулирующего влияния на обмен нейротрансмиттеров и синаптическую передачу [34, 35]. Церебролизин обладает способностью защищать нервные клетки от избытка катехоламинов и других нейротрансмиттеров, что создает условия для сохранения их структуры и функции [36].

Эффективность церебролизина также связана с его метаболическими и антиоксидантными свойствами, которые осуществляется за счет увеличения синтеза GLUТ-1-транспортера глюкозы, под влиянием церебролизина усиливается аэробный гликолиз [37]. Это обусловлено, по-видимому, выявленным в наших исследованиях корригирующим действием препарата на агрегационные свойства тромбоцитов, эритроцитов, их морфофункциональные характеристики. Церебролизин обеспечивает снижение связи рецепторов тромбоцитов, эритроцитов, эндотелиоцитов с проагрегантными агентами: грубодисперсными белками крови (фибриноген, глобулины, С-реактивный белок, тромбин, комплексы мономеров фибрина, коллаген), катехоламинами и другими индукторами агрегации. В результате снижаются агрегационная способность тромбоцитов и эритроцитов, вязкостные характеристики крови и плазмы, что способствует улучшению гемодинамики, особенно на уровне микроциркуляции. Еще одним возможным эффектом церебролизина являются его мембранотропные свойства, обусловленные преимущественно холиномодулирующими пептидами. Они способны положительно изменять белково-липидный состав мембраны эритроцита, при этом снижается уровень холестерина в бислое мембраны клетки, что уменьшает образование ригидных патологических крупных форм клеток, повышает их деформируемость [38], нормализует состав эритрограммы, КМДМ показателей эритроцитов, их гемодинамические и газотранспортные свойства. Холиномодулирующие компоненты церебролизина способны снижать уровень холестерина в крови, нормализовывать состояние мембран клеток крови, сосудов и капилляров [39, 40], что в совокупности еще в большей мере поддерживает адекватные условия в системной и церебральной гемодинамике [41], особенно на капиллярном уровне. Значительно улучшаются условия для газообмена в легких, а также между эритроцитами и мозговой тканью, улучшается доставка кислорода в мозг, что активирует аэробный гликолитический процесс, обеспечивает образование достаточного количества макроэргов и нормализует метаболизм. В результате происходит значительная и достаточно стойкая положительная динамика клинико-лабораторных проявлений заболевания (см. рис. 3).