Тенденция к увеличению продолжительности жизни объясняет актуальность различных вопросов гериатрии [10, 21]. Если в 2000 г. в мире проживало более 590 млн лиц пожилого и старческого возраста, то к 2050 г. их число должно увеличиться до 2 млрд человек. В России пожилых людей не менее 18 млн и из них 3,2 млн находятся в возрастной группе старше 80 лет [1]. Одним из аспектов гериатрии является изучение соотношения у конкретного пожилого человека процессов физиологического и патологического старения, а также текущих фоновых заболеваний. Заболевания, обусловленные атеросклерозом, в первую очередь ишемические болезни сердца и мозга, - наиболее частая причина смерти лиц пожилого и старческого возраста. Значимыми являются уровень инвалидизации пациентов, экономические затраты на лечение и реабилитацию лиц, уже перенесших сосудистые катастрофы или страдающих хроническими вариантами церебро-, кардио­васкулярной и иной сопряженной с атеросклерозом патологии. Ведущим патогенетическим механизмом в развитии хронической ишемии головного мозга (ХИГМ) является атеросклероз мозговых сосудов [3]. В настоящее время проводимые исследования на междисциплинарной основе показали значимую роль в развитии атеросклероза воспалительного процесса, протекающего на фоне изменения липидного обмена, длительной активации иммунной системы [6, 16, 19]. Одной из причин хронического воспаления является накопление провоспалительных и проатерогенных окисленных липопротеидов низкой плотности, образовавшихся в результате активации перекисного окисления липидов, увеличение продукции провоспалительных цитокинов [15, 24]. Установлена возможность отсроченной гибели олигодендроцитов, результатом утраты которых является прогрессирующая демиелинизация аксонов, в первую очередь в белом веществе больших полушарий [4].

По мере исследования патогенеза и клинических особенностей таких нейрогериатрических заболеваний, как болезни Альцгеймера (БА) и Паркинсона (БП), подверг­лось серьезному пересмотру представление об атеросклерозе как наиболее часто встречающейся причине инвалидизации пожилых людей. Однако в повседневной практике врачи, как правило, имеют дело с сочетанием нейродегенеративных заболеваний и цереброваскулярных расстройств у лиц пожилого возраста, что затрудняет разграничение клинических проявлений основного и «второстепенного» заболевания у конкретного пациента и может привести к не всегда обоснованной терапевтической тактике.

Атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга несвойственно всем пациентам с БП, но при данном заболевании у них находят следующие изменения: истончение базальной мембраны капилляров, дегенерацию перицитов, отложения коллагена, повреждения эндотелиальных клеток, схожие с таковыми при БА, утолщение интимы, склерозирование и истончение мышечной оболочки внутренней сонной артерии. При электронной микроскопии микроциркуляторного русла отмечаются дистрофические изменения эндотелиоцитов. Поражение сосудов головного мозга с развитием их атонии может приводить к ХИГМ или повторным острым нарушениям мозгового кровообращения, в результате чего формируются лакунарные инфаркты и изменения по типу лейко­ареоза, обнаруженные у ⅓ больных с БП [12].

При БП в течение длительного времени дефицит дофамина может компенсироваться усилением его синтеза неповрежденными нейронами [2], что должно обеспечиваться адекватным снабжением клеток определенными химическими веществами и энергией. Прогрессирующая ХИГМ может ухудшить эти компенсаторные способности. Кроме того, она может привести к усилению имеющейся возрастной экстрапирамидной недостаточности, имитирующей некоторые проявления БП, или способствовать дебюту БП [8]. Ряд авторов считают, что нельзя недооценивать роль сосудистого фактора в развитии и прогрессировании БП, в связи с чем предлагают применение сосудистой терапии в комплексном лечении БП [5, 13].

Таким образом, очевидна необходимость выявления и изучения молекулярных маркеров, по уровню которых можно судить о роли атеросклероза в прогрессировании нейродегенеративных заболеваний. К ним, в частности, относятся вещества, характеризующие функциональное состояние эндотелиальной выстилки сосудистого русла и степень повреждения эндотелия. Несмотря на разную степень их специфичности, целесообразно изучать эти показатели в комплексе для получения более точных данных, характеризующих процесс повреждения эндотелия сосудистой стенки. Одни из ведущих биомаркеров эндотелиальной дисфункции - моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (МСР-1) и фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС). MCP-l является наиболее мощным фактором хемотаксиса моноцитов в организме млекопитающих, осуществляет контроль за выходом клеток из крове­творных органов, их трафиком к фокусам воспаления. Кроме обеспечения миграции и экстравазации мононуклеарных клеток в очаг воспаления, он является и медиатором воспаления, активируя при этом резидентные клетки [22]. Синтез МСР-1 индуцируют интерлейкин-1β, фактор некроза опухолей α, γ-интерферон, интерлейкин-6 и -4. Экспериментальные и клинические исследования показали, что МСР-1 не выявляется в нормальной сосудистой стенке, однако его экспрессия значительна в атеросклеротических бляшках и в зонах инфаркта миокарда [7, 9, 17].

Нарастание образования ФРЭС и активация ангиогенеза в физиологических условиях наблюдаются при ишемических состояниях, возникающих в процессе роста органа, когда существующая локальная кровеносная сеть становится неспособной снабжать кислородом и питательными веществами увеличивающуюся массу ткани. При недостатке кислорода выработка ФРЭС и других факторов роста усиливается. Ингибирование или снижение активности ФРЭС индуцирует апоптоз эндотелиальных клеток.

Важнейший фактор гомеостаза кровеносных сосудов - эндотелин. Он является самым мощным из известных сосудосуживающих агентов. Основной механизм его действия заключается в высвобождении кальция, что вызывает стимуляцию всех фаз гемостаза, сокращение и рост гладких мышц сосудов, которые приводят к утолщению стенки сосудов и уменьшению диаметра их просвета. Эндотелин также вызывает адгезию и агрегацию тромбоцитов [17].

Цель исследования - установление диагностического значения содержания в крови некоторых молекулярных маркеров, характеризующих функциональное состояние эндотелия и выраженность воспаления, для верификации степени атеросклеротического повреждения сосудов головного мозга у пациентов с БП (без клинических проявлений ХИГМ) и ХИГМ атеросклеротического генеза I-II стадии. При этом допускалось, что пациенты с БП в силу принадлежности к возрастной категории пожилых людей могут иметь проявления атеросклероза и ХИГМ.

Обследованы 49 больных (23 мужчины и 26 женщин) в возрасте от 55 до 84 лет. У 21 пациента была установлена БП (1-я группа), у 28 имелись признаки ХИГМ I-II стадии (2-я группа).

Средний возраст пациентов 1-й группы составил 63,96±10,10 года, 2-й группы - 65,85±7,09 года. По возрасту и полу обе группы статистически достоверно не различались.

Контрольную группу составили 14 здоровых (8 женщин и 6 мужчин) в возрасте от 41 года до 65 лет. Обследование участников выполнено в клинической больнице.

В исследование не включали больных с вторичным паркинсонизмом, в том числе сосудистым, другими экст­рапирамидными заболеваниями, тяжелыми соматическими заболеваниями, энцефалопатиями несосудистого генеза.

Диагноз БП и ХИГМ устанавливали на основании критериев, предусмотренных для верификации этих заболеваний [2, 11, 14, 20, 23].

Диагноз верифицировали данными МРТ головного мозга (аппарат Philips Achieva 1.5T), дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий (ультpaзвyкoвoй cкaнep ACUSON CV 70, линейный датчик с частотой 10 МГц; производитель «Siemens AG», Германия), однофотонной эмиссионной компьютерной томографии головного мозга (ОФЭКТ), свидетельствующей о перфузии головного мозга (аппарат Siemens Diacam с поворотом ЭКТ 360° и с использованием радиофармакологического препарата церетек, меченного технецием-99m).

Проводили исследования липидного профиля, глюкозы и С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови (наборы фирмы «DiaSys Diagnostic Systems GmbH», Германия), содержания МСР-1 в сыворотке крови (тест-системы фирмы «Вектор-Бест», Новосибирск, РФ) на иммуноферментном анализаторе Stat-Fax-2100, эндотелина-1 (наборы реактивов фирмы «Biosource», Europe S.A. на иммуноферментном анализаторе Stat-Fax-2100), определение ФРЭС (наборы реактивов фирмы «Biosource», Europe S.А на иммуноферментном анализаторе Stat-Fax-2100).

Статистическую обработку полученной информации проводили с помощью пакета прикладных программ [18]: ящичные диаграммы, изучение распределений переменных, в том числе проверка их нормальности (определение критерия Колмогорова - Смирнова), t-тест, тест Уэлча, построение классификационных регрессионных деревьев (Classification and Regression Trees). С целью получения адекватных выводов о различиях применяли различные подходы для бинарных, нормально и ненормально распределенных переменных.

Результаты инструментальных исследований представлены в табл. 1.

По данным нейровизуализации и ОФЭКТ, достоверных различий по частоте встречаемости патологических отклонений между группами выявлено не было. Обращает на себя внимание большее количество случаев выявления атеросклеротических бляшек во 2-й группе пациентов по результатам дуплексного сканирования сосудов головного мозга. Оно настолько существенно отличается от аналогичного показателя в 1-й группе (p=3,93·10^-5), что является классифицирующим признаком для 2-й группы. Значение этого параметра подтверждено также в результате построения классификационного дерева. Он предсказывает принадлежность к 1-й группе с надежностью 72%, а ко 2-й - 92%. Таким образом, сформированные группы достоверно различаются по степени выраженности атеросклероза церебральных сосудов.

Результаты исследований маркеров дислипопротеинемии и внутрисосудистого воспаления в сыворотке крови в обследованных группах выявили (табл. 2), что показатели МСР-1, ЛПВП, эндотелина-1, ФРЭС достоверно отличаются от значений контроля.

Опираясь на полученные лабораторные данные, можно предположить, что у больных с ХИГМ I-II стадии и БП имеется эндотелиальная дисфункция. При ХИГМ более выражены процессы активного внутрисосудистого воспаления, о чем свидетельствует повышение уровней СРБ и эндотелина-1, протекающие на фоне дислипопротеинемии, чего не отмечается при БП. Тогда как при БП изолированно увеличено содержание МСР-1, который может являться клеточным посредником для контроля активации и миграции различных клеток крови (моноциты, нейтрофилы, В-лимфоциты) к очагу воспаления. Возможно, это один из универсальных механизмов ответной реакции сосудистой стенки. На фоне имеющейся дисфункции эндотелия в 1-й и 2-й группах нарастает действие ФРЭС - специфического митогена, направленного на эндотелиальные клетки и являющегося ключевым регулятором ангиогенеза. Повышение в сыворотке крови содержания ФРЭС (по сравнению с контрольной группой) свидетельствует об активации ангиогенеза и процессов, противодействующих атеросклеротическому повреждению сосудистой стенки, усиливающих формирование эндотелиальных клеток, предотвращающих десквамацию эндотелия. Ингибирование или снижение активности ФРЭС отождествляют с индуцированием апоптоза эндотелиальных клеток, так как он также выполняет функцию фактора их выживаемости.

Содержание МСР-1 и ФРЭС отражают взаимосвязанные, но разные стороны патологических процессов, происходящих при воспалительно-фиброзных нарушениях в сосудистой стенке. Можно предположить, что повышение концентрации ФРЭС на фоне повышения содержания только МСР-1 при БП свидетельствует о еще не изученных механизмах реконструкции эндотелия при данной патологии и, возможно, они являются не менее специфичными, чем общепризнанная активация макрофагально-моноцитарного звена или предшествуют ей. Вероятно, увеличение содержания МСР-1 у больных БП без клинических проявлений ХИГМ является наиболее ранним маркером эндотелиальной дисфункции при еще не начавшемся активном внутрисосудистом воспалении.

Полученные данные представляют интерес для дальнейшего изучения особенностей возможного патоморфоза БП на фоне ХИГМ и разрабатывания адекватной терапевтической тактики.