Расстройства сна являются частым спутником психических заболеваний и входят в критерии диагностики соответствующих расстройств. Среди причин вторичной инсомнии доминируют тревожные и депрессивные расстройства. При депрессивных расстройствах, в отличие от тревожных, нарушения сна даже могут предшествовать их развитию. Этот факт рассматривается как одно из подтверждений связи между механизмами развития депрессии и инсомнии. При наличии инсомнии риск развития большого депрессивного расстройства увеличивается в 3,8 раза. Нарушения сна отмечаются как в фазу обострения большого депрессивного или биполярного расстройства, так и в период ремиссии. Сохранение инсомнии в этот период свидетельствует о возможности утяжеления или учащения депрессивных эпизодов. Наряду с жалобами, характерными для любой из форм инсомнии, специфичными для больных депрессией, являются ранние утренние пробуждения [4]. Установлено, что нарушения сна оказывают значительное влияние на социальное функционирование и качество жизни больных большим депрессивным расстройством [10].

Предлагаются различные методы поведенческой и фармакологической коррекции сна при депрессии, однако их применение имеет существенные ограничения. Для снотворных препаратов это возможность развития привыкания и лекарственной зависимости при длительном использовании. Лечение методами поведенческой терапии не имеет противопоказаний и побочных эффектов, однако у 17-26% больных не удается достичь эффекта [5]. В связи с этим большое значение придается подбору антидепрессантов с двойным механизмом действия - влияющих как на симптомы основного заболевания, так и на сопутствующие им расстройства сна. Снотворное действие таких препаратов осуществляется за счет блокады гистаминергических или адренергических мозговых активирующих систем. Новым направлением в лечении расстройств сна является применение лекарственных средств, влияющих на другую систему, участвующую в регуляции цикла сон-бодрствование - систему «внутренних часов», посредством препаратов мелатонина или агонистов мелатониновых рецепторов.

Вальдоксан (агомелатин) представляет собой мелатонинергический антидепрессант с дополнительным антисеротониновым эффектом. Молекула агомелатина похожа на молекулу мелатонина и отличается лишь по структуре одного из колец. Препарат проявляет активность в отношении МТ1- и МТ2-рецепторов мелатонина и блокирует 5-HT2c-рецепторы серотонина. Антидепрессивное действие агомелатина связывают с синергическим влиянием препарата на оба класса рецепторов, при этом считается, что воздействие на мелатонинергические структуры определяет ресинхронизирующий эффект на цикл сон-бодрствование при депрессии, а блокада 5-HT2c-рецепто­ров способствует улучшению настроения, снижению уровня тревоги и также содействует улучшению сна [12].

Цель данной работы - оценка терапевтической эффективности (в том числе способности оказывать специфическое влияние на архитектуру сна) и переносимости вальдоксана (агомелатин) в клинической практике у пациентов с большим депрессивным расстройством непсихотического уровня и нарушениями сна.

Исследование проводилось в 5 клинических центрах Российской Федерации: (руководители - проф. Я.И. Левин, проф. С.Л. Бабак, канд. мед. наук А.Л. Калинкин, д-р мед. наук А.В. Михайлов, канд. мед. наук А.В. Захаров) с 1 октября 2010 г. до 21 июля 2011 г.

В соответствии с критериями включения были обследованы мужчины и женщины в возрасте от 18 до 70 лет, имевшие один из следующих диагнозов депрессивного расстройства: F32.1 - единичный депрессивный эпизод средней степени тяжести без психотических симптомов; F32.2 - единичный депрессивный эпизод тяжелой степени без психотических симптомов; F33.1 - рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод средней степени без психотических симптомов; F33.2 - рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод тяжелой степени без психотических симптомов; набирающие не менее 17 баллов по первым 17 пунктам шкалы депрессии Гамильтона (HAMD-21) [6] и не менее 11 баллов по подшкале депрессии госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) [15]. Наличие нарушений сна подтверждалось объективно данными полисомнографического исследования (сочетание не менее 2 из 5 нижеперечисленных критериев): временем засыпания больше 20 мин, длительностью сна менее 6,5 ч, длительностью бодрствования внутри сна более 20 мин, количеством пробуждений в период сна больше 5, индексом эффективности сна меньше 90%. Для включения в исследование также требовался не менее чем 14-дневный перерыв в лечении другими психотропными препаратами, в том числе транквилизаторами, и наличие показаний к монотерапии агомелатином по оценке лечащего врача. Для женщин с сохраненной детородной функцией применялись адекватные медицинские средства контрацепции. Все пациенты подписывали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения были: наличие суицидального риска (т.е. более 2 баллов по пункту 3 шкалы HAMD-21 и/или по клинической оценке исследователя); наличие психотических симптомов (т.е. баллов по пунктам 19-21 шкалы HAMD-21); резистентность к терапии другими антидепрессантами; депрессии, связанные с другими психическими заболеваниями, исключающими основной диагноз аффективного расстройства: шизофрения, шизоаффективное расстройство, органическое поражение центральной нервной системы; алкоголизм или наркомания в анамнезе; установленная ранее индивидуальная непереносимость агомелатина или неудовлетворительный эффект применения препарата в анамнезе при назначении его в адекватной дозе (не менее 25 мг/сут) и адекватной длительности (не менее 4 нед); прием ингибиторов МАО в течение 2 нед до начала исследования; тяжелые или декомпенсированные соматические или неврологические заболевания; печеночная недостаточность; беременность или кормление грудью.

Протоколом исследования было предусмотрено 4 визита к врачу. В ходе нулевого визита определялись соответствие того или иного наблюдения критериям включения, подписывалось информированное согласие, проводилось клиническое обследование, определялся сомнологический статус, регистрировались показатели жизненно важных функций организма (артериальное давление, число сердечных сокращений) и заполнялись опросники. Осуществлялся забор крови для проведения общего и биохимического анализов. Полисомнографическое исследование включало в себя регистрацию показателей электроэнцефалограммы (6 каналов в отведениях Fp1, Fp2, C3, C4, O1, O2), электроокулограммы, электромиограммы подбородочных мышц, дыхательного потока воздуха, шума дыхания, дыхательных движений грудной и брюшной стенки, уровня сатурации крови кислородом. Оценка стадий сна производилась согласно критериям A. Recht­schaffen и A. Kales [13]. Для оценки эмоционального состояния пациентов использовались 21-пунктовая шкала депрессии Гамильтона HAMD-21 и HADS, для оценки сна - анкета балльной оценки субъективных характеристик сна [3], для клинической оценки дыхания во сне - анкета скрининга синдрома апноэ во сне [1], для оценки уровня сонливости пациентов - Эпвортская шкала сонливости [8]. Всем пациентам назначался агомелатин в дозе 25 мг (1 таблетка) в 22 ч (независимо от приема пищи).

Во время 1-го и 2-го визитов (через 1 и 2 нед после начала лечения, соответственно) проводилась повторная оценка состояния пациента при помощи клинического обследования и заполнения упомянутых шкал. При недостаточной эффективности препарата через 2 нед приема доза агомелатина увеличивалась до 50 мг (2 таблетки) в один прием. Общее время лечения составило 6 нед.

При заключительном визите (конец терапии) производилась оценка клинического состояния, заполнение опросников, оценка эффективности и безопасности терапии, повторные анализы крови. В ночь перед этим визитом проводилось полисомнографическое исследование.

Всего в исследование были включены 64 пациента, 18 мужчин и 46 женщин, средний возраст которых был 45,0±11,7 года. У 42 больных имелся диагноз единичного депрессивного эпизода средней степени без психотических симптомов; у 22 - рекуррентного депрессивного расстройства, текущего эпизода средней степени тяжести без психотических симптомов. Средняя длительность заболевания до включения в исследование составила 3,2±4,0 года, длительность текущего депрессивного эпизода - 8,9±10,1 мес.

Из сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались артериальная гипертензия - у 17 (26,6%) больных, остеохондроз позвоночника - у 13 (20,3%) и ишемическая болезнь сердца - у 11 (17,2%). Среди других форм соматической патологии были единичные случаи таких заболеваний, как хронический гастрит, миома матки, хронический холецистит, хронический гастродуоденит, бронхиальная астма, хронический панкреатит, синдром вегетативной дистонии, хронический аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет, хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь, нарушение толерантности к глюкозе, узловой зоб, эндометриоз, поликистоз яичников, фиброзно-кистозная мастопатия, гипотиреоз, эутиреоидный зоб, пролапс митрального клапана.

Статистическая обработка материала осуществлялась с применением параметрических и непараметрических методов проверки гипотез (двухвыборочного t-критерия Стьюдента для зависимых выборок при сравнении значений непрерывных переменных, c² Мак Нимара при сравнении частот качественных переменных). За достаточный уровень достоверности различий принималось значение p<0,05.

Средняя продолжительность нарушений сна больных составила 5,3±5,4 года, частота «плохих» ночей - 5,2±1,2 в неделю. По характеристикам хронотипа 37 (57,8%) пациентов относили себя к «совам», 24 (37,5%) - к «жаворонкам», 2 (3%) - к «голубям», 1 - не ответил на вопросы.

Большинство пациентов отмечали трудности поддержания сна - 62 (96,9%) человека, длительное засыпание - 58 (90,6%), раннее пробуждение - 45 (70,3%). Дневная сонливость присутствовала у 33 (51,6%) пациентов, на полное отсутствие ночного сна жаловались 30 (46,9%) больных.

Главными причинами нарушения сна, по мнению пациентов, были стрессы (у 100% больных), жизненные события - у 55 (85,9%) человек и колебания настроения - у 38 (59,4%) больных.

Средний суммарный балл по анкете оценки субъективных характеристик сна составил 12,3±3,1 балла, что соответствовало клинически выраженным проявлениям инсомнии (менее 19 балов).

Среднее значение по анкете скрининга синдрома апноэ во сне в обследованной группе составило 2,4±2,1 балла, что соответствует низкой вероятности наличия синдрома обструктивного апноэ во сне (норма менее 4 баллов). У обследованных больных отсутствовала клинически значимая дневная сонливость - в среднем 6,7±5,7 балла (норма не более 8 баллов) по Эпвортской шкале.

По данным ночного полисомнографического исследования, проводимого до включения больных в исследование, среднее общее время сна составило 279,7±153,3 мин, время засыпания - 90,4±121,1 мин, время бодрствования в период сна - 59,4±69,8 мин. Среднее количество пробуждений за ночь было 10,0±8,0 эпизодов, индекс эффективности сна - 57,6±31,3%. Приведенные характеристики сна сильно отличаются от нормативных значений и отражают соответствие субъективных жалоб пациентов на расстройство сна объективно имеющимся у них нарушениям.

У 41 (64,1%) пациента время засыпания составило больше 20 мин, у 49 (76,6%) длительность сна была менее 6,5 ч, у 41 (64,1%) - время бодрствования в период сна более 20 мин, у 37 (57,8%) - количество пробуждений во время сна более пяти, у 58 (90,6%) - индекс эффективности сна был меньше 90%.

Среднее значение индекса дыхательных расстройств составило 2,6±2,1 эпизода/ч, при индексе десатураций 1,7±3,6 эпизода/ч и среднем уровне сатурации 95,6±1,9%, что соответствовало нормативным показателям дыхания во сне.

Лечение закончили 59 (92,2%) пациентов, включенных в исследование. Именно их данные рассматриваются в этой части анализа.

На фоне лечения препаратом отмечалось достоверное (p<0,00001) уменьшение величины среднего балла по HAMD-21 уже на 1-й неделе лечения (с 20,1±3,4 до 15,4±4,1). Дальнейшее уменьшение наблюдалось в последующие недели терапии (при 2-м визите - 11,5±5,6 и при заключительном - 8,0±5,4) (p<0,05).

Число респондеров, т.е. людей, у которых на фоне лечения отмечалось снижение по этой шкале на 50% и более, составило при 1-м визите - 6 (10,2%), при 2-м - 27 (45,8%), при заключительном 3-м визите - 38 (64,4%).

Исчезновение клинических симптомов депрессии, оценивавшееся как снижение по шкале HAMD-21 до 7 баллов и ниже было отмечено при 1-м визите у 1 (1,7%), при 2-м - 18 (30,5%) и при заключительном - у 29 (49,5%) пациентов.

Подобные же изменения на фоне лечения агомелатином отмечались и в отношении показателей шкалы HADS. Уже на первой неделе лечения отмечалось достоверное (p<0,00001) уменьшение величины среднего балла по этой шкале (с 13,8±2,6 до 11,1±3,1). Дальнейшее уменьшение наблюдалось в последующие недели терапии (для 2-го визита - 8,7±3,6 и для заключительного - 6,5±4,2 соответственно).

Уровень тревоги по шкале HADS также статистически достоверно (p<0,01) снизился уже после недели приема препарата (с 11,5±3,5 до 10,4±3,3) и продолжал уменьшаться в последующие дни (8,2±3,4 для 2-го визита и 6,9±4,0 для заключительного визита).

На фоне лечения агомелатином наряду со снижением выраженности аффективных расстройств наблюдалось и улучшение показателей сна. Так средний суммарный балл по анкете оценки субъективных характеристик сна на 1-й неделе достоверно (p<0,001) увеличился с 12,2±3,2 до 14,7±4,2 и продолжал увеличиваться в последующие дни терапии (при 2-м визите 17,6±4,3 и на 3-м заключительном 19,8±3,8) (см. рисунок).

Улучшение субъективных характеристик сна на фоне лечения сопровождалось достоверным (p<0,01), снижением уровня дневной сонливости по Эпвортской шкале с 6,7±5,8 до 6,4±5,5 баллов при 1-м визите, который в последующие дни также продолжал снижаться (при 2-м визите 5,5±4,7 и при заключительном 4,3±3,8). Применение препарата сопровождалось статистически достоверным (p<0,001) снижением величины среднего балла по анкете скрининга апноэ во сне с 2,3±1,8 на фоне до 1,2±1,6 при 3-м заключительном визите.

Значения объективных характеристик сна до и после лечения агомелатином, а также уровень достоверности различий между ними представлены в таблице.

Улучшение психического состояния пациентов и субъективно оцениваемого качества сна и бодрствования на фоне лечения сопровождалось улучшением большинства объективно зарегистрированных характеристик сна. В процессе лечения наблюдалось достоверное увеличение общего времени сна, продолжительности 2-й и 4-й стадий медленного и быстрого сна, величины индекса эффективности сна. Время засыпания в ходе лечения уменьшилось, как и количество пробуждений и длительность бодрствования в период сна.

Поскольку для включения в исследование были определены количественные критерии степени нарушения структуры сна, важным было оценить изменение доли пациентов, отвечающих этим критериям до и после лечения.

Число пациентов с временем сна менее 6,5 ч уменьшилось на фоне приема препарата с 30 (50,9%) до 17 (28,6%). Время засыпания более 20 мин отмечалось у 40 (67,8%) пациентов до начала лечения и у 30 (50,9%) после 6 нед терапии. Число больных с временем бодрствования в период сна более 20 мин составило до лечения 39 (66,1%), а в конце лечения - 31 (52,6%). С индексом эффективности сна менее 90% было 55 (93,2%) и 37 (62,7%) больных соответственно.

Применение агомелатина не сопровождалось достоверным изменением показателей дыхания во время сна: индекса дыхательных расстройств (2,3±5,0 эпизода/ч в фоне и 2,1±5,4 эпизода/ч на 6-й неделе лечения), средней сатурации (95,7±1,8% и 95,8±1,6%), индекса десатураций (1,2±2,9 эпизода/ч и 1,3±2,9 эпизода/ч), шума дыхания (храпа) (4,6±13,2 и 13,3±50,3% соответственно).

Большинство пациентов (51 человек) принимали в течение всего времени исследования стандартную дозу агомелатина 25 мг (1 таблетка). Потребность в увеличении дозы до 50 мг (2 таблетки) в связи с недостаточным эффектом после 2-й недели лечения возникла у 13 больных.

В ходе проводимой терапии ни у одного из пациентов не было отмечено серьезных побочных явлений. Нежелательные явления отмечались в общей сложности у 10 пациентов (15,6%). Наиболее частыми из них были: головная боль - у 3 (4,7%), ухудшение проблем со сном - у 2 (3%), усиление тревоги - у 2 (3%). Другие нежелательные побочные явления, такие как сухость во рту, зуд в области нижних конечностей и поясницы, вздутие кишечника, тошнота, дискомфорт в кишечнике, урежение стула, повышение уровня глюкозы натощак до 16 ммоль/л, снижение работоспособности, ощущение разбитости, утомляемость, боль в спине, повышение уровня артериального давления, вегетативный криз были представлены единственными случаями, у нескольких пациентов наблюдалось одновременно 2 или 3 нежелательных явления. Повышение уровня глюкозы натощак отмечалось у пациента с сахарным диабетом 2-го типа.

В общей сложности 5 пациентов (11,4% от общего числа) выбыли из исследования. Двое из них отказались от приема препарата без объяснения причин, 2 - в связи с занятостью. Только 1 пациент прекратил лечение в связи с развитием нежелательного явления, обозначенного как «вегетативный криз», который он сам описывал таким образом: «Через 1 час после приема возбуждение, увеличение пульса, внутренняя дрожь, дрожь в руках и ногах, невозможность заснуть. Такое состояние продолжалось несколько часов».

В ходе лечения производилась оценка массы тела и основных показателей жизнедеятельности (артериальное давление, число сердечных сокращений), а также некоторых биохимических показателей крови. Не было выявлено достоверных изменений массы тела (70,4±13,6 кг в начале и 70,6±13,6 кг в конце лечения), показателей систолического артериального давления (122,3±11,1 мм рт.ст. и 120,0±7,4 мм рт.ст.) и диастолического артериального давления (77,1±6,8 мм рт.ст. и 76,9±7,0 мм рт.ст.), числа сердечных сокращений (72,7±6,7 уд./мин и 72,5±5,9 уд./мин соответственно) в ходе приема препарата. Из биохимических показателей крови достоверные (p<0,01) отличия значений до и в конце лечения были получены для показателей общего билирубина (9,8±3,3 и 11,0±3,8 мкмоль/л), которые однако, остаются в пределах нормативных значений. Не было получено различий в отношении показателей щелочной фосфатазы до и в конце лечения (120,3±67,1 ед/л и 123,5±66,2 ед/л), аспартатаминотрансферазы (16,7±9,6 ед/л и 16,8±9,4 ед/л) и аланинаминотрансферазы (18,0±12,0 ед/л и 18,5±13,8 ед/л соответственно).

Большинство - 44 (74,5%) пациентов оценили эффективность терапии агомелатином как «хорошую» и «отличную». Как «удовлетворительная» она оценивалась 10 (16,9%), как «плохая» - 5 (8,5%) больными. «Отличную» переносимость лечения отметили 42 (71,2%) пациента, «хорошую» - 15 (25%), «удовлетворительную» - только 2 (3,4%) больных.

Наиболее важным из полученных в исследовании результатов мы считаем достоверное улучшение показателей сна больных большим депрессивным расстройством при лечении агомелатином. Эти изменения наблюдаются одновременно со снижением выраженности аффективных расстройств и подтверждаются данными объективного исследования сна (полисомнография). Статистически достоверное улучшение показателей субъективной оценки сна было отмечено уже через 1 нед приема препарата, оно сохранялось и в последующие 5 нед. Во время итогового визита средний показатель по анкете балльной оценки субъективных характеристик сна уже выходит из «зоны инсомнии» (значение менее 19 баллов) и составляет 19,8±3,8 балла.

Отмеченные изменения субъективно оцениваемых показателей сна соответствует опубликованным ранее данным отечественного исследования ХРОНОС [2], где динамика характеристик сна больных большим депрессивным расстройством оценивалась по пунктам 4 (затрудненное засыпание), 5 (пробуждения в период сна) и 6 (ранние утренние пробуждения) шкалы HAMD-17, а также выводам нескольких групп зарубежных исследователей [9, 11].

Особенностью нашего исследования стала возможность подтвердить данные субъективной оценки сна результатами объективного исследования - полисомнографии. При лечении вальдоксаном наряду с увеличением общего времени сна отмечалось улучшение его структурных характеристик: уменьшилось время засыпания, число пробуждений, снизилась продолжительность бодрствования в период сна, увеличилась продолжительность 2-й и 4-й стадий медленного сна и фазы быстрого сна. Индекс эффективности сна на фоне лечения также увеличился. Полученные результаты в целом соответствуют данным исследования M.-A. Salva и соавт. [14], отметивших улучшение качества и стабильности сна по данным полисомнографии при лечении агомелатином.

Результаты нашего исследования позволяют предположить, что улучшение сна, наблюдающееся на фоне лечения агомелатином, определяется не седативным эффектом препарата, как это имеет место в случае применения других антидепрессантов, а воздействием на иные структуры, участвующие в организации цикла сон-бодрствование. Это подтверждается тем, что в ходе лечения не наблюдалось увеличения уровня дневной сонливости, оценивавшейся по Эпвортской шкале, наоборот, улучшение характеристик сна сопровождалось параллельным снижением уровня дневной сонливости. Дополнительным косвенным подтверждением ресинхронизирующего действия агомелатина на цикл сон-бодрствование является увеличение числа циклов сна в ходе лечения (с 2,6±1,4 до 3,6±1,3).

Терапия агомелатином не оказывала негативного влияния на показатели дыхания во время сна, что может быть важным для больных с избыточной массой тела (например, по данным M. Hattori и соавт. [7] частота синдрома обструктивного апноэ сна в популяции больных депрессией составляет 59,4%). Наблюдавшееся в нашем исследовании достоверное уменьшение величины среднего балла по анкете скрининга апноэ сна, скорее всего, является отражением не объективных изменений дыхания во сне, а недостаточной специфичности анкеты, так как в нее входят вопросы об уровне дневной сонливости, которая уменьшалась на фоне улучшения сна.

Улучшение показателей тревоги и депрессии на фоне приема агомелатина, наблюдавшееся в нашем исследовании, оказалось ожидаемым и соответствующим результатам других исследований эффективности агомелатина при большом депрессивном расстройстве, несмотря на отсутствие плацебо-контроля. Так в плацебо-контролируемом 6-недельном исследовании J. Olié и S. Kasper [11] частота положительных ответов на лечение агомелатином составила 54,3%, на плацебо - 35,5%. В нашем исследовании исчезновение клинических симптомов депрессии по шкале HAMD-21 отмечалось у 49,5% больных.

Отмечена хорошая переносимость и безопасность применения агомелатина. В ходе лечения не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления. Применение препарата не привело к изменению массы тела и биохимических показателей крови, за исключением увеличения уровня общего билирубина, показатели которого все же остались в пределах референтных значений.

Из зарегистрированных побочных эффектов наиболее частыми (наблюдавшимися более чем у 1 пациента) были: головная боль (4,7%), ухудшение проблем со сном (3%), усиление тревоги (3%). Спектр других отмеченных нежелательных явлений был очень широким, но частота ни одного из них не достигала отмеченных в ходе предыдущих исследований значений (максимальная частота единичных нежелательных явлений в исследовании Хронос составила 4%) [2]. Согласно инструкции для пациентов, имевшие место в обследуемой популяции побочные эффекты относятся к часто (1-10% случаев) встречающимся^[1].

Таким образом, результаты проведенного мультицентрового открытого обсервационного исследования позволяют утверждать, что вальдоксан (агомелатин) является достаточно эффективным и безопасным средством для лечения больных большим депрессивным расстройством с нарушениями сна.