Морфометрические показатели нейродегенеративного процесса при болезни Паркинсона и хронической ишемии головного мозга

Болезнь Паркинсона (БП) - нейродегенеративное заболевание, патогенез которого связывают с преимущественной дегенерацией нигростриарных нейронов и, как следствие, нарушением функции базальных ганглиев. Моторные симптомы при БП проявляются на этапе, когда погибает не менее 50-80% дофаминергических нейронов черной субстанции (ЧС). В настоящее время показано, что процесс не ограничивается нигростриарными нейронами, а вовлекает и другие популяции нервных клеток, что приводит к формированию так называемых немоторных симптомов [1, 2, 4, 6]. Распространенность БП среди нейродегенеративных заболеваний достаточно высока, составляя 200-300 на 100 тыс. населения [3].

В результате уменьшения числа нейронов ЧС снижается количество дофаминергических проекций на подкорковые ядра, что приводит к развитию триады характерных моторных симптомов БП - тремора покоя, брадикинезии и ригидности, к которым на развернутых стадиях болезни присоединяется постуральная неустойчивость. На ранних стадиях БП не все характерные симптомы выражены одинаково, поэтому возникают сложности дифференциальной диагностики БП и симптоматического паркинсонизма, эссенциального тремора, торсионной дистонии, которые не связаны с дегенерацией нигральных нейронов и дефицитом дофамина в стриатуме, при этом в 15% всех случаев диагноз БП бывает неверным [7, 24, 28].

Учитывая традиционную для России и стран СНГ большую распространенность в популяции лиц пожилого возраста хронических форм цереброваскулярной патологии, начальные формы БП и другие нейродегенеративные заболевания иногда расцениваются как дисциркуляторная энцефалопатия, что приводит к поздней диагностике последних и низкой эффективности обычно используемой в такой ситуации симптоматической терапии, поскольку возможности для патогенетического воздействия уже упущены.

Цель настоящей работы - изучение признаков нейродегенеративного процесса у больных с БП в сравнении с пациентами с цереброваскулярной болезнью (ЦВБ) методом волюметрической морфометрии головного мозга по данным высокопольной магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Было проведено клинико-нейровизуализационное обследование четырех групп пациентов: 10 пациентов - с начальными проявлениями БП, I стадия по шкале Хена и Яра (БП1) [14]; 10 - с выраженными клиническими проявлениями, III стадия по шкале Хена и Яра (БП2); 10 - с ранними проявлениями ЦВБ после перенесенной транзиторной ишемической атаки (ТИА) или малого/лакунарного инсульта с полным или почти полным регрессом нев­рологического дефицита (ЦВБ1); 10 - с выраженными проявлениями ЦВБ после перенесенного повторного малого/лакунарного инсульта (ЦВБ2). Диагноз БП устанавливали в соответствии с критериями Банка головного мозга общества БП Великобритании [15]. Контрольную группу (К) составили 10 практически здоровых лиц в возрасте 21 года - 48 лет. Демографические показатели обследованных групп пациентов представлены в табл 1.

Нейровизуализационное исследование проводили на магнитно-резонансном томографе Initial Achieva 3.0Т («Philips Medical System Nederland B.V.», Нидерланды) с напряженностью магнитного поля 3 Тесла.

Протокол исследования включал использование Т2- и Т2*-взвешенных изображений (Т2-ВИ, Т2*-ВИ), с использованием импульсных последовательностей (ИП) TSE (Turbo spin echo), FFE (Fast field echo), GraSE (Gradient spin echo). Ориентация срезов проводилась в наклонной, близкой к аксиальной, плоскости, параллельно линии, соединяющей середину хиазмы и нижний контур валика мозолистого тела. Середина сканируемого блока срезов располагалась между верхними и нижними холмиками четверохолмия. Также проводилось сканирование в ИП Т2-TSE в корональной и аксиальной плоскости, перпендикулярно основной аксиальной плоскости.

Оценку объема мозгового вещества и ЦСЖ полушарий головного мозга, серого и белого вещества среднего мозга осуществляли методом волюметрической морфомет­рии. Для региона полушарий головного мозга использовали аксиальные срезы, проходящие выше полости III желудочка, через тела боковых желудочков, выше коры островка. После визуального определения исследуемой зоны изображения автоматически сегментировались на серое + белое вещество и ЦСЖ.

Для определения волюметрических характеристик ЧС исследовали срезы среднего мозга в режимах Т2-ВИ и FLAIR. Ранее было выявлено, что Т2 и Т2* время релаксации в области ЧС при БП изменяется вследствие накопления железа [13, 22]. Проведенное нами предварительное сопоставление изображений в режимах Т2, Т2* и FLAIR показало совпадение расположения гипоинтенсивных зон ЧС в этих режимах, при этом наибольшая контрастность изображения получена в режиме FLAIR. Учитывая сложность разделения компактной и ретикулярной частей ЧС, в исследование включалась ЧС в целом как гипоинтенсивная область на фоне белого вещества ножек мозга. Нормализацию размера ЧС в зависимости от объема среднего мозга не проводили. Для точности трассирования границ ЧС и красного ядра (КЯ) использовали схемы Duvernoy's Atlas of Human Brain Stem and Cerebellum [20].

Границы ЧС и КЯ трассировали вручную. При определении зоны интереса границу проводили по участкам, имеющим примерно промежуточную яркость сигнала между ЧС и окружающим белым веществом. Для снижения роли субъективного фактора исследование проводили два специалиста независимо друг от друга.

При клиническом обследовании пациентов группы БП1 выявлялся синдром паркинсонизма в виде классической триады, который проявлялся в одной половине тела (стадия гемипаркинсонизма), при этом постуральные расстройства отсутствовали. Согласно критериям упоминавшегося выше Банка головного мозга общества БП Великобритании, проводилась дифференциальная диагностика с вторичным паркинсонизмом и паркинсонизмом при других нейродегенеративных заболеваниях.

При клиническом обследовании пациентов группы БП2 выявлялся синдром паркинсонизма, соответствующий критериям Банка головного мозга общества БП Великобритании. Пациенты этой группы по сравнению с группой БП1 отличались большей выраженностью симптоматики с двусторонними проявлениями заболевания; у них отмечались постуральные нарушения и большая длительность заболевания.

Пациенты группы ЦВБ1 предъявляли жалобы на головные боли, головокружение несистемного характера, снижение умственной работоспособности, нарушение памяти и внимания. У всех пациентов в анамнезе имелся острый сосудистый мозговой эпизод с развитием очаговых симптомов в виде гемипареза, сенсорного дефицита или координаторных расстройств. При неврологическом осмотре у пациентов этой группы не выявлялось выраженного очагового дефицита.

В группе ЦВБ2 пациенты предъявляли аналогичные жалобы. Все они за 1-5 лет до момента исследования перенесли не менее двух эпизодов малого/лакунарного инсульта. В неврологическом статусе у них выявлялись анизорефлексия, симптомы орального автоматизма, пирамидные моно- и гемипарезы, координаторные нарушения.

Нарушений корковых функций у пациентов групп ЦВБ1 и ЦВБ2 не отмечено.

Данные морфометрии по результатам нейровизуализации представлены в табл. 2.

МРТ-изображение среднего мозга по данным волюметрического исследования ЧС и КЯ представлено на рисунке, а результаты волюметрического исследования объемов ЧС и КЯ - в табл. 3.

Как видно из табл. 3, хотя объем ЧС у пациентов в группе БП1 был несколько ниже, чем в группе К, различие было недостоверным. В то же время зарегистрировано, что у пациентов БП2 объем ЧС был достоверно больше, чем в группе БП1. Следует подчеркнуть, что показатели включали как компактную, так и ретикулярную части ЧС, причем гипоинтенсивность этой зоны определялась накоплением нейромеланина, ферритина и других органических соединений железа. Ранее ряд исследователей [5, 9] при транскраниальной ультрасонографии выявляли гиперэхогенность ЧС у пациентов с БП. Возможно, что в данном случае выявлен аналогичный ультрасонографическому МРТ-феномен. У пациентов групп ЦВБ1 и ЦВБ2 объемы ЧС статистически не отличались от группы К, при этом их сравнение в группах БП1 и ЦВБ1 выявило статистически значимые различия, что будет полезным в клинической практике при дифференциальной диагностике. Объем КЯ уменьшался по сравнению с контролем во всех основных группах, при этом отмечались более выраженные различия между группами БП1 и БП2, что, возможно, отражает большую распространенность нейродегенеративного процесса у пациентов группы БП2, однако это предположение требует дальнейшего изучения.

На заре нейровизуализации МРТ головного мозга при паркинсонизме выполнялось преимущественно с целью исключения симптоматических причин его возникновения - опухоли, кальцификатов, очагов сосудистого генеза, гидроцефалии, накопления меди при болезни Вильсона-Коновалова, последствий марганцевой интоксикации и др. Изменения при БП ограничивались признаками атрофии мозгового вещества, в то время как сосудистые заболевания головного мозга имели более яркую нейровизуализационную картину, что легло в основу «соблазна» объяснять множество неврологических феноменов сосудистой патологией головного мозга. В настоящее время по мере совершенствования технических возможностей нейровизуализация все шире используется для изучения аспектов патогенеза нейродегенеративных расстройств. Так, C. Tessa и соавт. [26] у пациентов с впервые выявленной БП, не получавших специфической терапии, при диффузионной тензорной МРТ выявили признаки диффузного снижения объема серого вещества полушарий головного мозга, что согласуется с гипотезой стадийности развития БП H. Braak [6, 7], утверждающей, что к моменту манифестации моторных симптомов процесс нейродегенерации уже приобретает распространенный характер. Некоторые исследователи [8, 11, 18, 27] при помощи этой техники выявляли изменения зрительного бугра, КЯ, ЧС, их восходящих и нисходящих путей при БП.

В то же время морфометрические исследования, в том числе с использованием воксельной морфометрии, полученные различными исследователями, носят противоречивый характер, что, вероятно, обусловлено трудностями трассирования границ компактной части ЧС. В частности, ни один из режимов не позволил выделить компактную и ретикулярную части ЧС [17, 23]. С другой стороны, контрастность ЧС при МРТ определяется накоплением в ней нейромеланина, обладающего парамагнитными свойствами, и внутриклеточными скоплениями ферритина и других железосодержащих веществ, концентрация которых меняется как при естественном старении, так и нейродегенеративных процессах, к которым относится и БП. Известно, что ретикулярная часть ЧС содержит больше железа, чем компактная, последняя в свою очередь содержит большее количество нейромеланина, а атомы железа в ней находятся в связанном состоянии с белком ферритином [10, 29]. С этих позиций больший объем ЧС в группе БП2 по сравнению с БП1, выявленный в нашей работе, возможно, отражает более длительный нейродегенеративный процесс с накоплением различных органических соединений железа. В то же время H. Oikawa и соавт. [21] не отметили существенных изменений размеров и плотности ЧС при исследованиях в режимах Т2 и протонной плотности. L. Minati и соавт. [19] с использованием режима Т1 с подавлением сигнала от серого и белого вещества при БП выявили гипоинтенсивность сигнала от наружного отдела ЧС, преимущественно ретикулярной ее части.

Как известно, соотношение ткани мозга и ликворных пространств отражает степень атрофии головного мозга. Отсутствие выраженных атрофических изменений вещества головного мозга в группах БП1 и БП2 по сравнению с больными с ЦВБ, где уже в группе ЦВБ1 имеются статистически значимые отличия как по сравнению с группой контроля, так и с группой БП1, отражают особенности нейродегенеративного процесса при БП и органические изменения при ЦВБ. Атрофия головного мозга как проявление нейродегенеративного процесса в соответствии с моделью H. Braak и соавт. [6, 12] на ранних стадиях БП селективно захватывает лишь нижние отделы ствола головного мозга и обонятельные луковицы. Подобные данные получили T. Jubault и соавт. [16], выявившие у пациентов с начальной стадией БП единичную область атрофии белого вещества в каудальных отделах варолиева моста (с поражением которых связывают нарушения REM-сна при БП) и ростральных отделах продолговатого мозга (что может объяснять нарушение парасимпатической иннервации). При этом не выявлено заметного изменения объема серого вещества и признаков атрофии белого вещества в других отделах мозга.

В настоящее время большие надежды возлагаются на технологию волюметрического анализа структуры головного мозга - воксельную морфометрию. Однако на современном этапе нет достаточного количества данных по изучению с ее помощью нормального мозга, в том числе при старении. Также применявшие ее авторы отмечают ряд недостатков метода, в частности некорректную интерпретацию отдельных участков белого вещества полушарий и восприятие ствола мозга как однородной структуры, образованной только белым веществом. Это накладывает ряд ограничений в применении данной методики для оценки состояния дофаминергических структур и требует разработки новых технических и методологических подходов [25].

Таким образом, анализ морфометрических парамет­ров головного мозга при БП и ЦВБ показал наличие значимых нейровизуализационных отличий, отражающих особенности патогенеза этих нозологических форм, которые, возможно, будут полезными в ранней дифференциальной диагностике этих заболеваний. В рамках каждой из нозологических форм выраженность клинических проявлений нашла отражение в качественных и количественных морфологических изменениях, наблюдаемых при морфометрии нейровизуализационных данных, что, вероятно, найдет применение в клинической практике. Однако проблемы, выявляемые при анализе посвященных морфометрии работ, говорят о том, что поставленные задачи в настоящее время решены далеко не полностью и требуют дальнейших исследований в этой важной и перспективной области.