Патология сосудов (аневризмы и другие нарушения) описана при наследственной патологии соединительной ткани [9, 13, 14]. Группа заболеваний, относящихся к наследственной дисплазии соединительной ткани, — это гетерогенная группа моногенных болезней, которые обусловлены наличием мутации в генах белков внеклеточного матрикса или ферментов их биосинтеза, а также в генах, которые участвуют в регуляции морфогенеза соединительной ткани.

Соединительная ткань распространена в организме и является основой для костно-суставной, сердечно-сосудистой систем, кожи и фасций, связочного аппарата, органа зрения. Этим объясняется полисистемность поражения при синдроме Марфана и другой наследственной патологии соединительной ткани. Структурную целостность соединительной ткани поддерживают коллагены, которые представлены большим семейством близкородственных внеклеточных матриксных белков, составляющих более 30% общей массы белков тела млекопитающих. Коллагены представляют собой семейство структурных белков экстраклеточного матрикса соединительной ткани и являются преобладающим компонентом экстраклеточного матрикса кожи, сухожилий, костной, хрящевой ткани, стромы паренхиматозных органов, базальных мембран, стенок кишечника, кровеносных сосудов. Известно 27 типов коллагеновых белков. Первичная структура фибриллярных коллагеновых белков представлена повторяющейся аминокислотной последовательностью вида (Gly-X-Y), в которой X-позицию занимает пролин, Y-позицию — чаще всего гидроксипролин или гидроксилизин, каждой третьей аминокислотой является глицин. Аминокислотные цепи подвергаются различным преобразованиям в эндоплазматическом ретикулуме — процессингу. В результате этого образуется молекула белка, состоящая из трех длинных левозакрученных спиралей, которые сплетены в виде длинного каната. Спираль в составе «тройного каната» — это мономер, или альфа-цепь. Три скрученные полипептидные альфа-цепи образуют структуру, напоминающую трехгранный шнур. Коллагены могут быть образованы тремя одинаковыми альфа-цепями, двумя или тремя различными полипептидами в соотношении 2:1 или 1:1:1 соответственно [5]. Каждая альфа-цепь кодируется отдельным геном, что приводит к большему разнообразию генов, чем соответствующих белков. Разделяют фибриллярные коллагены, их супрамолекулярной структурой являются фибриллы (типы I, III, V), и нефибриллярные коллагены, для каждого их типа характерна индивидуальная супрамолекулярная структура в связи с присутствием глобулярных участков — неколлагеновых доменов. В разных тканях присутствуют различные типы коллагенов [5]. До 90% всех коллагеновых белков составляют коллагены I и III типов. Коллаген I типа — самый распространенный в организме человека, более всего представлен в фиброзных тканях (сухожилия, фасции, связки, строма органов), в коже, костях, артериях. Основным компонентом стенок сосудов и кишечника является эмбриональный коллаген III типа. Каркас внутри фибрилл образует коллаген V типа. В эндотелии сосудов и роговицы обнаружены коллагены VIII и XVIII типов, они регулируют неоваскуляризацию и образование мембраны Десцемета. Остальные коллагены способствуют взаимодействию мажорных коллагенов I и II типов с другими белками внеклеточного матрикса.

Открыто около 40 коллагеновых генов и расшифрована их молекулярная природа. Известно около 70 моногенных заболеваний — наследственных коллагенопатий.

К таким заболеваниям относят синдром Марфана, синдром Элерса—Данло, недифференцированную дисплазию соединительной ткани. Наследственные заболевания соединительной ткани делят на дифференцированные и недифференцированные соединительнотканные дисплазии [4, 6, 15]. К дифференцированным дисплазиям соединительной ткани относят синдромы Марфана и Элерса—Данло. Эти заболевания имеют определенный тип наследования с хорошо изученными генными и биохимическими дефектами. Так, при синдроме Элерса—Данло выявлена патология, по крайней мере, трех типов коллагена — COL I, COL III и COL V [27, 29, 32]. При гистологическом исследовании тканей больных синдромом Элерса—Данло выявлено изменение толщины и плотности фибрилл [35], нарушение их формы [37], изменение агрегации фибрилл в пучки из-за уменьшения числа поперечных связей, фрагментации волокон, снижения числа пучков волокон [21].

Синдром Марфана представляет собой аутосомно-доминантную патологию соединительной ткани с мутацией в гене фибриллина — эластического компонента соединительной ткани [16, 23, 33]. При этом заболевании нарушен синтез микрофибриллярных волокон в стенках сосудов и других органов. Отмечается поражение 6 систем — аномалии скелета, органа зрения, сердечно-сосудистой системы, легких, кожи, твердой мозговой оболочки [24, 30]. Имеются отдельные описания аневризмы сосудов головного мозга при синдроме Марфана, но нет данных о частоте встречаемости этого синдрома при аневризмах головного мозга [36]. Также отмечаются спонтанные диссекции сонных артерий.

MASS-фенотип напоминает синдром Марфана, но отсутствует поражение глаз. MASS-фенотип включает: пролапс митрального клапана — М (mitral); расширение аорты — диаметр на верхней границы нормы, нет прогрессирования с развитием аневризмы или диссекции — А (aorta); стрии на коже — S (skin); изменение скелета, как при синдроме Марфана (сколиоз, деформация грудной клетки, гипермобильность суставов) — S (skeletal). Тип наследования аутосомно-доминантный.

Синдром Элерса—Данло представляет собой гетерогенную группу заболеваний соединительной ткани, характеризующихся гиперэластичностью кожи, гипермобильностью суставов и другими симптомами, обусловленными слабостью соединительной ткани. Данные о частоте встречаемости синдрома Элерса—Данло значительно варьируют — от 1:560 000 до 1:5000 [34]. Некоторые авторы считают, что этот синдром является наиболее распространенным наследственным заболеванием соединительной ткани [22]. Синдром Элерса—Данло обнаруживается с рождения или в дошкольном возрасте, с возрастом выраженность его может уменьшаться. Основное проявление синдрома — повышенная растяжимость, гиперэластичность кожи: взятая в складку кожа легко оттягивается на несколько сантиметров, а затем быстро возвращается в исходное положение. Повышенная растяжимость свойственна и слизистым оболочкам: некоторые больные легко достают нос кончиком языка. Отмечаются легкая ранимость кожи (даже при минимальной травме возможны разрывы ткани, которые медленно заживают, оставляя после себя келлоидные рубцы), повышенная подвижность и разболтанность суставов, иногда легкая ранимость артерий с возникновением кровотечений, возможно образование кальцифицированных подкожных узелков и псевдоопухолей, конгломерата разрушенных соединительнотканных структур и организующихся гематом. Патологическая подвижность суставов проявляется вывихами и подвывихам. Повторные подвывихи наиболее часто встречаются в плечевых, нижнечелюстных суставах и надколенниках. Встречаются также хронические артралгии без признаков воспаления суставов. Отмечаются сколиоз, кифоз, их сочетание, а также плоскостопие. Часто отмечается нарушение прочности тканей внутренних органов. Характерны грыжи, опущение внутренних органов (выпадение прямой кишки у маленьких детей, гениталий — у женщин). У женщин бывают преждевременный разрыв плодных оболочек, преждевременные роды и послеродовые кровотечения.

Выделяют 10 типов синдрома Элерса—Данло. Классификация основана на типе наследования, молекулярном дефекте и клинических проявлениях. Критерии диагностики синдрома включают определение степени гипермобильности суставов [18—20, 26] и наличия других признаков слабости соединительной ткани [1, 2].

Сосудистые осложнения при синдроме Элерса—Данло возникают при поражении различных артерий, в том числе и церебральных [8, 17, 18]. Диагностируются каротидно-кавернозные фистулы. Описаны также аневризмы. В половине случаев происходит их разрыв. Частота внутричерепных кровоизлияний у таких больных составляет около 4% [22]. Частым осложнением у больных синдромом Элерса—Данло является расслоение экстра- или интракраниального сегментов позвоночных артерий [25, 38, 39]. У больных синдромом Элерса—Данло чаще, чем в популяции, отмечаются аневризмы сосудов головного мозга, что обусловлено структурными изменениями сосудистой стенки. Данная патология является причиной инсульта у молодых пациентов. Средний возраст разрыва интракраниальной аневризмы, спонтанной фистулы каротидно-кавернозного синуса, аневризмы цервикальной артерии — 28 лет [31].

Недифференцированная дисплазия соединительной ткани диагностируется в тех случаях, когда набор фенотипических признаков не укладывается ни в одно из дифференцированных заболеваний [3, 4, 10].

У больных с наследственной патологией соединительной ткани также описано нарушение реологических свойств крови. А.В. Суворова [12] описала вызванную коллагеном активацию тромбоцитов. В.Г. Стуров и соавт. [11] выявили в крови у детей с дисплазией соединительной ткани снижение уровня белка фибронектина, который участвует в адгезии тромбоцитов к эластину.

Е. Lebedeva и соавт. [28] изучили встречаемость различных признаков соединительнотканной недостаточности у 199 больных с внутричерепной аневризмой в сравнении со 194 лицами контрольной группы. Авторы установили достоверное повышение частоты встречаемости признаков слабости соединительной ткани у больных по сравнению со здоровыми исследуемыми. Показано, что системная дисплазия соединительной ткани является фактором риска развития внутричерепной аневризмы.

М.А. Лобов и соавт. [7] опубликовали данные скринингового обследования детей с мигренью и мигренеподобной головной болью. Целью этого обследования были установление частоты встречаемости патологической извитости внутренней сонной артерии и диагностика наследственных заболеваний соединительной ткани у больных с выявленной сосудистой патологией. Всего дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий было проведено 236 детям. В 29,2% случаев выявлена патологическая извитость внутренней сонной артерии. Из них в 21,8% случаев диагностирован синдром Элерса—Данло, в 37,5% — недифференцированная дисплазия соединительной ткани. Обследование на предмет выявления синдромов дисплазии соединительной ткани проведено только больным с выявленной патологической извитостью прецеребральных сосудов. Высокий процент выявления наследственной синдромальной патологии связан с избирательностью исследуемой группы. В остальных случаях у большинства обследованных детей были определены различные признаки слабости соединительной ткани, выраженные не так значительно, как при наследственной синдромальной патологии. В семейных случаях был проведен сегрегационный анализ. Выявлено соответствие аутосомно-доминантной модели наследования, не исключена роль главного гена при мультифакториальном наследовании.

Д.Х. Хайбуллина [14] изучала распространенность различных проявлений слабости соединительной ткани у больных с инсультом. Были обследованы 100 пациентов в возрасте от 35 до 70 лет, из них у 67% был диагностирован ишемический инсульт, у 33% — геморрагический. В данной публикации не анализировали наличие артериальной гипертонии, атеросклероза и других частых факторов риска инсульта. Всем больным проводили транскраниальную допплерографию и дуплексное сканирование магистральных сосудов головы и шеи. Три и более признака слабости соединительной ткани было выявлено у 57,5% больных с ишемическим и у 34,3% — с геморрагическим инсультом. У 16 пациентов диагностирована наследственная синдромальная патология: синдром Марфана — у 3, элерсоподобный фенотип — у 1, синдром гипермобильности — у 7, MASS-фенотип — в 5 случаях. Признаки «ангиодисплазии» (без описания конкретных их проявлений) были выявлены у 82,7% больных с признаками соединительнотканной недостаточности. Ангиодисплазия без других признаков слабости соединительной ткани определена у 21,4% больных. Степень инвалидизации после инсульта у пациентов с признаками слабости соединительной ткани была выше, чем у больных, этих признаков не имеющих.

А.В. Суворова и соавт. [13] изучали встречаемость цереброваскулярной патологии у 372 детей с дисплазиями соединительной ткани. Наибольшую группу составили пациенты с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (318 пациентов), синдром Марфана был диагностирован у 18 больных, несовершенный остеогенез — у 12, синдром Элерса—Данло — у 11, диспластический сколиоз — у 10, болезнь Рандю-Ослера — у 3. В 352 (94,6%) случаях выявлена патологическая извитость прецеребральных артерий, основными клиническими проявлениями которой были симптомы цереброваскулярной недостаточности. При петлеобразной патологической извитости внутренней сонной артерии у ряда больных развивались острые нарушения мозгового кровообращения. У 19,5% обследованных также отмечались эпилептические припадки.

Было проведено исследование вклада патологической извитости прецеребральных артерий в развитие ишемического инсульта у взрослых пациентов [9, 10]. При проведении дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий в 47% случаев была выявлена патологическая извитость прецеребральных артерий. Среди больных с патологической извитостью внутренней сонной артерии значительно преобладали женщины. Наиболее часто отмечалась гемодинамически значимая патологическая извитость сосудов по вариантам кинкинга (перегиба артерии с образованием острого угла) или койлинга (петлеобразования). На предмет выявления дисплазии соединительной ткани были обследованы 25 больных с патологической извитостью прецеребральных артерий. Среди них у 4 пациентов выявлены случаи наследственной синдромальной патологии соединительной ткани, а в целом по группе та или иная степень выраженности поражения соединительной ткани определялась у трети больных. У остальных обследованных взрослых пациентов причиной выявленной патологической извитости артерий, по-видимому, была не врожденная патология, а приобретенные сосудистые заболевания (артериальная гипертония, атеросклероз).

Таким образом, наследственно обусловленная патология соединительной ткани вносит вклад в развитие церебральной сосудистой патологии наряду с широко известными факторами риска, такими как артериальная гипертония. Выявление больных с данной патологией и проведение профилактических мероприятий для предупреждения неврологических осложнений является актуальным.