Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — заболевание, обусловленное развитием аденомы, первичной гиперплазии, реже — рака околощитовидных желез (ОЩЖ), гиперфункция которых характеризуется повышенной продукцией и секрецией паратгормона (ПТГ), регулирующего обмен кальция в организме [6, 7].
Заболеваемость ПГПТ колеблется от 25 до 89 новых случаев на 100 000 населения в год. Наиболее высоким является уровень заболеваемости в пожилом возрасте: у лиц старше 60 лет он достигает 154,1 новых больных на 100 000 населения в год. Женщины заболевают примерно в 4 раза чаще, чем мужчины. ПГПТ диагностируется у 0,05—0,1% амбулаторных или стационарных больных, частота гиперкальциемии среди которых составляет 0,3% [1, 2].
Околощитовидные (паращитовидные) железы — жизненно важные органы. Две пары желез — верхняя и нижняя, округлой формы, размером до 5 мм в диаметре и общей массой до 0,5 г располагаются ретротиреоидально у верхнего и нижнего полюсов долей щитовидной железы. Дополнительные железы обнаруживают в ткани щитовидной и вилочковой желез, в средостении, на шее [6, 12].
Поддержание кальциевого гомеостаза осуществляется при взаимодействии трех биологически активных веществ: ПТГ, кальцитонина и 1,25-дигидроксикальциферола.
Секрецию ПТГ стимулирует понижение и подавляет увеличение концентрации в крови ионизированного кальция Са2+. Действие гормона заключается в активации остеокластов, увеличении резорбции костной ткани и высвобождении в кровь кальция и фосфора, стимуляции выделения фосфатов почками. Прямое действие ПТГ на почки приводит к снижению экскреции кальция [6, 8].
Повышение концентрации Са2+ в крови стимулирует секрецию С-клетками щитовидной железы кальцитонина, который действует как антагонист паратгормона. 1,25-дигидрокальциферол способствует всасыванию ионов кальция в эпителии кишечника, стимулируя активность специфического кальцийсвязывающего белка (СаВР). По механизму обратной связи 1,25-дигидрокальциферол угнетает секрецию ПТГ, образуя с ним замкнутую регуляторную систему [6].
Выделяют три формы гиперпаратиреоза [10]. Первичный гиперпаратиреоз обусловлен развитием гиперплазии или аденомы ОЩЖ. Вторичный — возникает при хронической почечной недостаточности в результате малого образования 1,25-дигидрокальциферола, и по обратной связи образуется гиперпродукция ПТГ. Третичный — обусловлен образованием автономной аденомы ОЩЖ в условиях длительно существующего вторичного гиперпаратиреоза.
ПГПТ разделяют на спорадический (95%), обусловленный аденомой чаще одной ОЩЖ, реже нескольких, и наследственный (семейный), связанный с синдромом множественной эндокринной неоплазии (МЭН).
Клинические формы ПГПТ: костная, почечная, смешанная или костно-почечная, метаболическая и бессимптомная. Ведутся работы по изучению патогенетической связи ПГПТ с другими заболеваниями: хронический панкреатит, пептическая гастродуоденальная язва, сахарный диабет, артериальная гипертензия, патология щитовидной железы [2, 6, 15].
Клиническая картина начального периода ПГПТ многообразна и неспецифична, что затрудняет установку диагноза. Заболевание развивается медленно, причем ранние симптомы могут симулировать первичные гастроэнтерологические, урологические заболевания, болезни суставов, костей, другие эндокринные расстройства, а также психоневрологические расстройства [3]. В последнем случае речь идет чаще всего о пониженном фоне настроения, т.е. симптомах депрессии, которая может длительно маскировать органную патологию [7, 15]. Большинство больных отмечают общую слабость, вялость, адинамию, повышенную утомляемость.
Клинический синдром гиперкальциемии практическим врачам известен мало. Он проявляется раздражительностью, депрессией, сонливостью, мышечной слабостью, скованностью движений («как в воде»), затруднениями при подъеме по лестнице, полиурией и жаждой, потерей аппетита, прогрессирующим похуданием, отвращением к пище, запорами, тяжестью и болями в эпигастрии, тошнотой и рвотой. Многие из перечисленных симптомов практические врачи нередко ошибочно принимают за проявления сахарного или несахарного диабета, онкологической патологии, панкреатита и ряда других заболеваний [4, 7, 9].
В дебюте ПГПТ обычно появляются боли, чаще возникающие в эпигастрии, костях и мышцах нижних конечностей, поясничной области, усиливающиеся при физической нагрузке, при надавливании на область ее локализации. Возникают проявления метаболической миопатии: больным трудно без помощи рук подняться из сидячего положения с пола, а в дальнейшем — и со стула (симптом «лестничного подъема»), затрудняется подъем по лестнице, походка приобретает вид «утиной» вследствие слабости мышц тазового пояса. В дальнейшем больной может быть полностью обездвижен.
Развернутая клиническая картина ПГПТ характеризуется триадой симптомов, отражающих поражение почек, желудочно-кишечного тракта и костной системы (заметим, что именно в этих органах обнаружены специфические рецепторы к ПТГ).
Клиника почечной формы болезни характеризуется тяжелой симптоматикой нефролитиаза, нередко осложняется пиелонефритом. В дальнейшем у некоторых больных развивается почечная недостаточность. К тяжелым, но сравнительно редким (не более 8—9%) проявлениям относится нефрокальциноз. У большинства регистрируются повышенные цифры артериального давления, что обусловлено поражением почек и гипрекальциемией, что приводит к повышению риска развития инсульта.
Острые боли в эпигастрии могут симулировать картину острого живота: желудочная гиперсекреция, симптоматические язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, панкреатит. Нередко обнаруживается панкреокальциноз, калькулезный холецистит.
Вследствие остеопороза возникают множественные патологические переломы длинных трубчатых костей, деформации костей грудной клетки, позвоночника, черепа. Нарастающий остеопороз позвоночника с развитием компрессионных переломов приводит к появлению выраженного болевого корешкового синдрома. Тяжелым осложнением является компрессия спинного мозга или спинномозговых корешков с формированием синдрома конуса спинного мозга или «конского хвоста». Тяжелейшим неврологическим осложнением является миопатия — нарастающая мышечная слабость, вначале захватывающая преимущественно проксимальные отделы конечностей, затем мышцы туловища и, наконец, — миоплегия, распространяющаяся на дыхательные межреберные мышцы и диафрагму [7, 14, 16].
Тяжелым осложнением ПГПТ является паратиреоидный криз (при гиперкальциемии более 3,5 ммоль/л).
В дебюте преобладают заторможенность или возбуждение, резкая мышечная слабость, затем присоединяются картина «острого живота» и признаки нарушения водно-электролитного баланса — боли в эпигастрии, анорексия, жажда, тошнота, рвота, полидипсия, полиурия, тахикардия и артериальная гипертензия. В дальнейшем быстро развиваются обезвоживание организма, кардиоваскулярный шок, синдром диссеменированного внутрисосудистого свертывания, анурия, коматозное состояние. Летальность при гиперпаратиреоидном кризе достигает 65% [6, 7].
В диагностике ПГПТ большое внимание придается биохимическим и гормональным исследованиям. Прямые показатели — уровень ПТГ (норма 11—62 пг/мл) в крови, и метаболические — уровень кальция и фосфора в крови и моче. На ранних стадиях заболевания определяется увеличение активности щелочной фосфатазы и повышение оксипролина крови и мочи.
При рентгенологическом исследовании и денситометрии костей выявляют резкое истончение коркового слоя и утрату рисунка костной ткани, а также костные деформации: кисты, вздутия, выпячивания. Кисты представляют собой полости резорбированной кости, содержащие видоизмененные и усиленно пролиферирующие гигантские остеоциты, а также примитивные новообразованные сосуды [7, 11].
Для топической диагностики аденомы околощитовидных желез используют методы прямой (УЗИ, томография, сканирование) и непрямой (рентгенография загрудинного пространства с контрастированием пищевода) визуализации.
Дифференциальный диагноз проводят с синдромами МЭН I (синдром Вермера), II (синдром Сиппла) или III типа, болезнью Реклингхаузена (нейрофиброматоз I типа), болезнью Педжета, миеломной болезнью (болезнь Рустицкого), фиброзной дисплазией, несовершенным остеогенезом, почечной остеодистрофией, гормональной спондилопатией, саркоидозом, щелочно-молочным синдромом Бюрне, гипотиреозом, терминальной стадией злокачественных опухолей, метаболическим ацидозом, лимфогранулематозом, костными метастазами опухолей, врожденными наследственными заболеваниями у детей [3, 7, 9, 13].
Основным методом лечения является хирургическое удаление солитарной аденомы или аденоматозно измененных ОЩЖ, что приводит к регрессу метаболических нарушений, однако степень функционального восстановления той или иной пораженной системы во многом зависит от срока постановки диагноза и длительности и тяжести предшествовавших нарушений. Предоперационная подготовка: диета из продуктов, бедных кальцием (750—1000 мг/сут) и повышенным содержанием фосфора. Исключают молоко, молочные продукты, витамин D. Назначают препараты, снижающие концентрацию кальция в крови: кальцитонин (миакальцик, кальцитрин 5—10 ЕД/сут), раствор магния сульфата 25%—10 мл в/м, натрия цитрат 2,5% 250 мл через 8—10 ч. При тяжелом состоянии — гидрокортизон 100—150 мг/сут, натрий- и калий-фосфатный буфер рН 7,4 внутривенно капельно в течение 8—12 ч с повторным внутривенным введением через 24 ч.
Терапия при невозможности или отсрочке хирургического вмешательства направлена на снижение биологического действия ПТГ, уменьшение уровня гиперкальциемии и угнетение резорбции костной ткани. В качестве антагониста ПТГ используют митрамицин (внутривенно по 25 мкг/кг, в России не зарегистрирован) и кальцимиметик — цинакальцет (мимпара), взаимодействующий с кальциевыми рецепторами клеток ОЩЖ. При неэффективности применяют перитонеальный диализ или гемодиализ с бескальциевым диализатом. Для снижения резорбции костной ткани и снижения уровня кальция в крови используют бифосфонаты — препараты золендроновой кислоты и ее аналогов (зомета, бонефос и др.) [1, 6, 7].
Лечение гиперкальциемического криза начинают с парентерального введения большого количества жидкости и форсированного диуреза (до 3 л в течение 3—4 ч, назначают фуросемид 80—160 мг/сут), сульфат магния до 3—5 г/сут и внутривенно — 8 г хлористого калия, гидрокортизон — 250 мг/сут или преднизолон 90—120 мг/сут парентерально, кальцитонин (миокальцик по 5—10 МЕ/кг/сут капельно), бифосфонаты, проводят гемосорбцию или плазмаферез [7].
Сказанное выше может быть проиллюстрировано одном из наших клинических наблюдений.
Больной С., 49 лет, находился на обследовании и лечении в неврологическом отделении Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ) с 22.12.10 по 19.01.11. Ранее неоднократно обследовался в различных лечебных учреждениях. Диагноз при поступлении: цервикальная миелопатия? Дифференциальный диагноз со спинальной амиотрофией, миопатией.
При поступлении больной жаловался на выраженную мышечную слабость, нарушение походки (ходит переваливаясь, быстро утомляется), трудности при вставании с кровати и при подъеме по лестнице (только с помощью рук), боли в спине, «периодически сводит ноги», жажду, никтурию (встает в туалет трижды за ночь).
Анамнез заболевания: болен с лета 2009 г., когда появилась постепенно нарастающая слабость в мышцах нижних конечностей. В ноябре 2009 г. обратился к врачу впервые, а затем неоднократно — к специалистам различного профиля, но лечение было неэффективным. С лета 2010 г. стал отмечать затруднение при ходьбе, подъеме по лестнице и вставании с постели. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) позвоночника патологии в этот период обнаружено не было. При ЭНМГ 15.11.10 был выявлен частичный блок проведения по двигательным волокнам n. peroneus с обеих сторон с элементами аксонопатии. При игольчатой ЭМГ правой m. deltoideus выявлялось укорочение длительности потенциалов действия на 28%, снижение средней амплитуды более 50%, т.е. изменения, характерные для первично мышечного поражения.
В неврологическое отделение МОНИКИ больной был госпитализирован 22.12.10. При поступлении: состояние удовлетворительное. Рост 174 см, вес 77 кг. Кожа и слизистые бледно-розовые, сыпь на коже голеней. Выражен грудной кифоз. Артропатия правого плечевого сустава, остеоартроз коленных суставов, коксартроз. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичны. АД 130/80 мм рт. ст., пульс 108 уд/мин. Неврологический статус: черепные нервы без патологии. Походка «утиная». Симптом Говерса положителен. Сила мышц верхних конечностей 4 балла, проксимальных отделов нижних конечностей 3 балла, дистальных — 4 балла. Мышечный тонус снижен. Диффузные гипотрофии мышц плечевого пояса и верхних конечностей, спины, тазового пояса, бедер и голеней. Фасцикуляций, фибрилляций нет. Сухожильные и периостальные рефлексы с рук симметричны, снижены. Коленные рефлексы D>S, ахилловы — D>S. Гипестезия кожи туловища по сегментарному типу (Th9—Th11).
Результаты дополнительных исследований: ВИЧ, RW, НbsAg, аHCV — отриц. Общий анализ крови: Hb 137 г/л, э. 4,87·1012, л. 8x109, т. 384·109, СОЭ 20 мм/ч. Общий анализ мочи: плотность 1015, pH 6,0, белок 0,1 г/л, оксалаты, уробилиноиды — «+». Биохимический анализ крови 23.12.10: билирубин общий 20,1 мкмоль/л, альбумин 45 г/л, холестерин 5,8 ммоль/л; общий белок 75 г/л, мочевина 8,4 ммоль/л, калий 5 ммоль/л, натрий 141 ммоль/л, хлор 104,8 ммоль/л, кальций 3,73 ммоль/л (норма 2,12—2,6), креатинин 144 мкмоль/л, глюкоза 4,8 ммоль/л; ферменты: АЛТ 28 ед./л; АСТ 31 ед./л, ЩФ 3811 ед. (норма 31—115), ГГТП 96 ед. (норма 5—36), СРБ 2,27 мг/л. Гормоны крови: Т4 св. 5,7 пмоль/л, Т3 общий 2,34 нмоль/л, паратгормон более 2500 пг/мл (норма 11—62), тестостерон 20,1 нмоль/л. Моча по Зимницкому: изогипостенурия. Кальцитонин 18.01.11: 6,1 пг/мл (норма 2—18). Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) от 18.01.11: 70,1 мМЕ/мл (норма 0—5).
При УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы, паращитовидных желез были выявлены диффузные изменения поджелудочной железы, микролиты почек, диффузное увеличение щитовидной железы с наличием узла в правой доле.
Рентгенография кистей рук: истончение кортикального слоя, разрежение рисунка костной ткани, множественные участки субпериостальной резорбции (рис. 1).
| Рис. 1. Рентгенограмма кистей рук (фрагмент). |
 |
| Примечание. Множественные очаги субпериостальной резорбции обозначены стрелками. |
По данным МРТ поясничного отдела позвоночника от 24.11.10 был выявлен остеохондроз, спондилез пояснично-крестцового отдела, артроз в дугоотростчатых сочленениях. Нарушение статики позвоночника. Выявленный очаг в теле L5 позвонка — очаг резорбции, данных о вторичном поражении и спондилите нет (рис. 2).
| Рис. 2. МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника. |
 |
| Примечание. Очаг резорбции костной ткани (резорбционная киста) в теле позвонка L5 (стрелка). |
Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов шеи и средостения от 11.01.11 позволила обнаружить объемное образование в проекции задненижних отделов правой доли щитовидной железы (рис. 3), дававшее основание предположить его наличие в щитовидной железе или паращитовидной железе (уточнение должно было быть сделано с учетом клиники). Одиночные мелкие лимфатические узлы на шее справа.
| Рис. 3. Мультиспиральная компьютерная томография органов шеи и средостения. |
 |
| Примечание. Аденома правой верхней ОЩХ (стрелка), смещающая трахею. |
Биопсия из узла правой доли щитовидной железы от 13.01.10: цитограмма пунктата соответствовала атипичной фолликулярной опухоли.
Двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия 12.01.11: выраженный системный остеопороз.
Заключение хирурга-эндокринолога от 18.01.11: узловой зоб (атипичная аденома), первичный гиперпаратиреоз, хроническая полинейропатия. Рекомендуется обследовать больного однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (ОФЭКТ) паращитовидных желез. Плановое хирургическое лечение.
ОФЭКТ паращитовидных желез 25.01.11: из-за высокой активности узла остальные паращитовидные железы не визуализировались.
Клинический диагноз: первичный гиперпаратиреоз, полинейромиопатия на фоне первичного гиперпаратиреоза, вялый симметричный тетрапарез, преимущественно в ногах. Сопутствующая патология: узловой зоб (атипичная 4 стадия, фолликулярная опухоль), диффузное увеличение щитовидной железы.
Протокол операции 8.02.11: удаление аденомы правой верхней ОЩЖ, биопсия левой нижней ОЩЖ. При ревизии позади и кнаружи от правой доли щитовидной железы обнаружено образование до 5 см, темно-фиолетового цвета, плотной консистенции. Выполнено его удаление, а также удаление подозрительного в отношении ОЩЖ образования (предположительно лимфоузел до 2 мм) в проекции типичного места расположения левой нижней ОШЖ. Операционная биопсия от 22.02.11: макроскопически — плотный эластичный узел в капсуле, весом 30 г, размером 5 5,5 5 см. На разрезе серовато-желтого цвета с очагами красного цвета с включением костной плотности; микроскопия — аденома ОЩЖ «пестрого» строения с выраженными вторичными склеротическими и дегенеративными изменениями (очаг некроза), широкопросветными сосудистыми полостями, гемосидерозом, очаговым клеточным полиморфизмом. Опухоль можно расценить как «атипическую» аденому.
В раннем послеоперационном периоде концентрация кальция снизилась до 1,5 ммоль/л, однако уровень ПТГ оставался высоким — 380 пг/мл. У пациента возникли судороги и парестезии как проявление гипокальцемии. После купирования симптомов отмечено постепенное нарастание мышечной силы и объема движений в конечностях.
Больной был выписан с улучшением для дальнейшей реабилитации. При выписке рекомендовано: кальций Сандоз до 6 таблеток в сутки, при судорогах — внутривенно препараты кальция, наблюдение эндокринолога по месту жительства, повторный осмотр через 1 мес.
Транзиторный или стойкий гипопаратиреоз является типичным послеоперационным осложнением. Для борьбы с тетанией в послеоперационном периоде вводят внутривенно до 50 мл 10% раствора хлорида кальция и внутримышечно или подкожно до 100 ЕД паратиреоидина. При слабовыраженной тетании можно назначать препараты кальция внутрь совместно с витамином D
Прогноз при гиперпаратиреозе во многом зависит от ранней диагностики и своевременного лечения. Восстановление трудоспособности зависит от степени поражения органов. В нетяжелых случаях трудоспособность восстанавливается после операции обычно в течение 3—4 мес, при тяжелом течении — на протяжении первых 2 лет. Без оперативного лечения больные ПГПТ, как правило, теряют трудоспособность. Прогноз жизни без оперативного лечения неблагоприятен, причинами смерти становятся почечная недостаточность и нарастающая кахексия.