Микроделеционные синдромы обусловлены делециями размером до 5 млн п.н. в определенных участках хромосом. Болезни, которые возникают вследствие микроделеций и других аберраций участка хромосомы, содержащего несколько генных локусов, предложено называть смежными (сопряженными) генными синдромами (contiguous gene syndromes — CGS). Для формирования клинической картины данной группы заболеваний принципиально важно отсутствие продукта нескольких генов. По своей природе смежные генные синдромы находятся на границе между менделирующими моногенными заболеваниями и хромосомными болезнями. Такие делеции невозможно выявить при стандартном кариотипировании. При подозрении на конкретный микроделеционный синдром применяют метод флюоресцентной гибридизации in situ со специфическими ДНК-зондами, а для исключения микрохромосомных аберраций в целом проводят хромосомный микроматричный анализ. Большинство микроделеционных синдромов встречается редко. Одним из них является синдром протяженной делеции генов Xp21 (Xp21.3—p21.2) (contiguous deletion of genes in Xp21), который имеет еще одно название: комплексный дефицит глицеролкиназы [1].

Синдром характеризуется сочетанием:

— врожденной гипоплазии надпочечников с формированием X-сцепленной первичной надпочечниковой недостаточности (ПНН), обусловленной делецией гена NR0B1 (Nuclear Receptor Subfamily 0 Group B Member 1), кодирующего белок DAX1. DAX1 — фактор транскрипции, играющий ключевую роль в развитии коркового вещества надпочечников и гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы;

— мышечной дистрофии Дюшенна, возникающей вследствие делеции гена DMD, кодирующего белок дистрофин, который является структурной единицей мышечной ткани и обеспечивает стабильность дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса;

— комплексного дефицита глицеролкиназы, связанной с делецией гена GK, с нарушением фосфорилирования глицерина;

— умственной отсталости при распространении делеции дистально и вовлечении гена IL1RAPL1 (MIM 300143), кодирующего белок с высоким уровнем экспрессии в нейронах головного мозга, участвующего в регуляции роста аксонов и экзоцитоза посредством взаимодействия с нейрональными сенсорами кальция и подавления кальциевых каналов, в итоге влияющего на формирование синапсов и модуляцию синаптической передачи [2, 3].

Диагноз врожденной гипоплазии надпочечников, связанной с NR0B1, устанавливается у пробанда мужского пола при обнаружении либо гемизиготного патогенного варианта NR0B1, либо нерецидивирующей делеции Xp21, включающей NR0B1 [4]. Кроме того, в литературе описано 6 клинических наблюдений с наличием хронической гранулематозной болезни, одного из вариантов редкого первичного иммунодефицита, в структуре «синдрома делеции смежных генов» в области Xp21.1. Ген описанного иммунодефицита находится на расстоянии 4,47 Мб от гена DMD в пределах Xp21.1 [5].

Клинические проявления синдрома протяженной делеции генов Xp21 зависят от размера делеции, количества и характера включенных генов. До настоящего времени были зарегистрированы немногим более 100 пациентов мужского пола, в то время как описано лишь несколько случаев симптоматического носительства у женщин [6, 7]. Обычно первыми и наиболее тяжелыми являются признаки гипоплазии надпочечников, которые могут привести к летальному исходу. Дефицит глицеролкиназы может иметь доброкачественное бессимптомное течение либо проявляться эпизодической рвотой, ацидозом, нарушением сознания. При этом симптомы могут быть маскированы дефицитом минералокортикоидов. Мышечная дистрофия Дюшенна проявляется в раннем возрасте и характеризуется формированием миопатического синдрома с последующим прогрессированием. Интеллектуальный дефицит может иметь различную степень выраженности [8, 9]. Таким образом, «синдром делеции смежных генов» в области Xp21 имеет многообразные клинические вариации.

Клиническое наблюдение

Ребенок Г. в возрасте 4 лет 1 мес поступает в неврологическое отделение с жалобами на выраженную задержку психомоторного развития: обращенную речь понимает избирательно, игнорирует обращение, воспроизводит отдельные звукокомплексы, не носящие коммуникативный характер, дифференцирует близких и чужих. Сюжетных игр нет, манипулирование неигровыми предметами. Ходит самостоятельно, но неуверенно. Трудности подъема по лестнице, быстрая утомляемость, неумение бегать, прыгать, периодически возникает поперхивание при принятии пищи. Навыки самообслуживания сформированы частично. Функции черепных нервов не нарушены. Имеются избыточный лордоз поясничного отдела, гипотония мышц передней брюшной стенки, псевдогипертрофия голеней, диффузная мышечная гипотония, снижение мышечной силы, сухожильные рефлексы с рук живые, с ног низкие, без разницы сторон. Выявлены приемы лестничного вставания (симптом Говерса). Таким образом, на момент поступления в клинику доминируют два клинических синдрома — миопатический и интеллектуальной недостаточности. Ребенок от второй беременности, протекавшей на фоне полиморфизма генов тромбофилии. Оперативное родоразрешение в сроке 37—38 нед. Масса тела при рождении 2300 г, рост 50 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. К концу 1-х суток состояние ухудшилось за счет гипогликемии (сывороточная концентрация глюкозы <2,2 ммоль/л), осуществлялась коррекция внутривенным введением глюкозы 6—4—2 мг/кг/мин. Помимо этого, выявлено повышение уровня АКТГ — 440,4 пмоль/л (при норме 5—46 пмоль/л), ренина — 26,1 пг/мл (при норме 0,32—1,9 пг/мл), снижение уровня альдостерона — 21,4 пг/мл (при норме 300—1900 пг/мл). Ультразвуковая диагностика выявила гипоплазию надпочечников. На основании клинической картины и данных дополнительных методов исследования у ребенка диагностирована ПНН. Проведено кариотипирование, хромосомной патологии не обнаружено. По результатам молекулярно-генетического исследования выявлена делеция гена NR0B1 (DAX1), расположенного на Xp21.1, ассоциированная с врожденной надпочечниковой недостаточностью. Результаты свидетельствуют о X-сцепленном варианте гипоплазии надпочечников.

Нередко X-сцепленная гипоплазия надпочечников с ПНН сочетается с гипогонадизмом. У ребенка обнаружен левосторонний крипторхизм. Назначена заместительная терапия: Гидрокортизон в дозе 3 мг/сут, Флудрокортизон в дозе 175 мкг/сут. В дальнейшем мальчик наблюдался амбулаторно. Несмотря на регулярную заместительную терапию, отмечались эпизоды клинико-лабораторной декомпенсации в возрасте 3 мес с повышением уровня АКТГ до 140 пг/мл (при норме 5—46 пг/мл), в 1 год 3 мес (АКТГ 128 пг/мл, ренин — 2961 мМЕ/мл, при норме 4,4—46,9 мМЕ/мл), в 2 года 6 мес (АКТГ до 85,7 пг/мл). Коррекция заместительной терапии осуществлялась в амбулаторных условиях.

Пациент развивался с задержкой приобретения навыков: голову держит с 3 мес, сидит с 12 мес, стоит без опоры с 1 года 2 мес, ходит с 2 лет 6 мес. Отставание в развитии рассматривалось в структуре ПНН. В возрасте 2 лет 7 мес утром у мальчика развилась выраженная сонливость, вялость. Вызвана бригада скорой помощи. Выявлена гипогликемия — 1,7 ммоль/л. Коррекция состояния внутривенным введением 40 мл 20% раствора глюкозы. Ребенок экстренно госпитализирован в отделение эндокринологии. Глюкоза крови при поступлении 5,9 ммоль/л, имело место повышение АКТГ до 357 пг/мл (при норме 5—46 пг/мл) и трансаминаз: АЛТ — 299 ед/л (при норме<40 ед/л), АСТ — 240 ед/л (при норме<40 ед/л). Выявлено увеличение показателей антител к митохондриям (Mitochondrial Antibodies, AMA, IgG) до 1,24 КП (при норме до 1 КП). Анализы на маркеры вирусных гепатитов отрицательные. Ультразвуковое обследование органов брюшной полости патологии не выявило. Клинические проявления нарушения пигментного метаболизма (желтуха, ахоличный кал и т.д.) отсутствовали. Пациент проконсультирован гастроэнтерологом. На основании комплекса лабораторных изменений: цитолиз, отсутствие маркеров вирусного поражения печени, положительные титры антител к митохондриям, поставлен диагноз аутоимунного гепатита. В схему терапии пациента включены преднизолон и урсодезоксихолевая кислота. В возрасте 2 лет 11 мес мальчик на фоне сохраняющегося повышенного уровня трансаминаз на фоне гормональной терапии в плановом порядке госпитализирован в отделение гастроэнтерологии. При обследовании в биохимическом анализе крови, помимо повышения уровня трансаминаз (АЛТ — 377 ед/л, АСТ — 178 ед/л), выявлено значительное увеличение показателей КФК-общей — 9661 ед/л (при норме 0—190 ед/л). Впервые была заподозрена первичная мышечная дистрофия. Осмотрен неврологом. Выявлены негрубые клинические проявления миопатического синдрома. При хромосомном микроматричном анализе определен молекулярный кариотип (в соответствии с ISCN): arr [GRCh 38] Xp21.3.p.21.1 (28085320_33391678)×0. Имеется микроделеция участка X-хромосомы с позиции 28085320 до позиции 33391678 размером 5306358 п.н. Выявлено 11 генов в области дисбаланса: NR0B1 [XR] sex reversal 2, dosage-sensitive, 300018; NR0B1 [XRL] adrenal hypoplasia congenital, 300200; IL1RAPL1 [XRL] Intellectual Developmental disorder, X-linked 21, 300143; DMD [XRL] Becker muscular dystrophy. 300376; DMD [XR] cardiomyopathy, dilated, 3B, 302045; DMD [XRL] Duchenne muscular dystrophy, 310200; GK [XRL] glycerolkinase- deficiency, 307030; MAGEB1 (300097) MAGEB2 (300098) MAGEB3(300152) — Melanoma, MAGEB 4 (300153), TASL (301041), TAB3 (300480), FTHL17 (300308). Таким образом, на основании хромосомного микроматричного анализа выделен синдром, ассоциированный с мутациями, — Xp21 deletion syndrome (OMIM: 300679).

Из анамнеза известно, что первая беременность женщины наступила за 6 лет до рождения нашего пациента. У рожденного от первой беременности мальчика диагностирована врожденная надпочечниковая недостаточность. Младенец скончался в возрасте 1,5 мес. Генетическое обследование младенцу не проводилось.

После идентификации Xp21 deletion syndrome (OMIM: 300679) у нашего пациента осуществлен хромосомный микроматричный анализ матери ребенка. Молекулярный кариотип (в соответствии с ISCN): arr [GRCh 38] Xp21.3.p.21.1 (28085320_33391678)×1. Доказано наличие идентичной микроделеции участка X-хромосомы с позиции 28085320 до позиции 33391678 размером 5306358 п.н. с наличием 11 генов в области дисбаланса: NR0B1 [XR] sex reversal 2, dosage-sensitive, 300018; NR0B1 [XRL] adrenal hypoplasia congenital, 300200; IL1RAPL1 [XRL] Intellectual Developmental disorder, X-linked 21, 300143; DMD[XRL] Becker muscular dystrophy. 300376; DMD [XR] cardiomyopathy, dilated, 3B, 302045; DMD [XRL] Duchenne muscular dystrophy, 310200; GK [XRL] glycerolkinase- deficiency, 307030; MAGEB1 (300097) MAGEB2 (300098) MAGEB3 (300152) — Melanoma, MAGEB 4 (300153), TASL (301041), TAB3 (300480), FTHL17 (300308).

Обсуждение

Таким образом, анализ характера клинических синдромов, оценка их динамики у нашего пациента дополняют представления о клиническом многообразии Xp21 deletion syndrome. Манифестация клинических проявлений имела место в неонатальном периоде и проявилась ПНН. Ранняя и стремительная манифестация ПНН в течение 1-х и 2-х суток после рождения с выраженными метаболическими нарушениями явилась особенностью нашего пациента. В литературе имеются сведения о клинических наблюдениях с формированием ПНН у пациентов с CGS в возрасте 5 лет и старше [9].

На фоне заместительной терапии отмечались эпизоды клинико-лабораторной декомпенсации. В 2 года 7 мес впервые на фоне гипогликемии выявлено повышение трансаминаз, что послужило поводом для постановки ошибочного диагноза аутоиммунного гепатита. В 2 года 10 мес отмечено формирование миопатического синдрома и диагностирована первичная мышечная дистрофия. С раннего возраста отмечалась выраженная задержка психомоторного развития.

Клиническое наблюдение выявило мутации генов Xp21 у матери ребенка, идентичное мутациям пациента, включающее 11 генов в области дисбаланса. На современном этапе в мировой литературе описано лишь несколько случаев симптоматического носительства у женщин, имеющих больных сыновей. Описано немногим более 100 пациентов мужского пола, страдающих синдромом протяженной делеции генов Xp21 [10]. Мышечная гипотония, задержка приобретения моторных навыков с раннего возраста, вероятно, была обусловлена в том числе гипокортицизмом. ПНН маскировала формирование клинических проявлений мышечной дистрофии. Поводом для ее диагностики явилось плановое исследование биохимических показателей крови, выявившее повышение трансаминаз в 10 раз и более. Следует отметить ошибочность постановки диагноза «аутоиммунный гепатит» гастроэнтерологом в данной клинической ситуации. Отсутствие нарушений пигментного обмена, серологических маркеров вирусных гепатитов, структурных изменений печени по данным УЗИ на фоне гиперферментемии диктует необходимость выявления прочих причин повышения трансаминаз, помимо поражения печени, в частности исключения или подтверждения диагноза первичных мышечных дистрофий (миопатий). При этом специфическим маркером является повышение уровня КФК, опережающее развитие клинических симптомов на 2—3 года [10]. Анамнестические сведения о гибели первого мальчика в семье на фоне ПНН являлись поводом для системной оценки клинической ситуации, осуществления своевременного медико-генетического консультирования для предотвращения рождения больного ребенка от последующих беременностей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.