Динамика показателей ЭЭГ в состояниях сна и бодрствования у взрослых пациентов с "неконтролируемой" локально-обусловленной эпилепсией

Локально-обусловленная эпилепсия (ЛОЭ) является наиболее распространенным эпилептическим синдромом у пациентов в возрасте от 20 до 60 лет [3]. Лечение ЛОЭ у взрослых представляет собой сложную терапевтическую задачу, в ряде случаев подчиненную достижению компромисса между возможностью прекращения припадков (контроль над приступами) и сохранением адаптационного потенциала пациента [16]. Невозможность прекращения приступов, несмотря на адекватную терапию несколькими противоэпилептическими препаратами (ПЭП), была положена в основу понятия неконтролируемой («intractable»), или, согласно последним рекомендациям по терминологии, медикаментозно-резистентной («drug-resistant») эпилепсии [15]. Современные подходы к диагностике ЛОЭ у взрослых основаны на выявлении эпилептогенного поражения коры головного мозга методами нейровизуализации, а стандарты лечения — на адекватно подобранной терапии ПЭП [1, 2]. Несмотря на успехи, достигнутые в лечении ЛОЭ, до 40% пациентов остаются резистентными к терапии ПЭП, причем состояние рефрактерности может возникать после длительных эпизодов ремиссии или контроля припадков на приемлемом для пациента уровне [9—11].

В основе патогенеза ЛОЭ лежит избыточная активность патологических нейронных сетей, нарушающих гиперсинхронными разрядами информационные процессы в коре головного мозга, что фиксируется в виде интериктальных эпилептиформных разрядов (ИЭР) при электроэнцефалографии (ЭЭГ) и является предрасполагающим условием для развития эпилепсии, неконтролируемой приемом ПЭП [17]. Однако у взрослых ИЭР в функциональном состоянии (ФС) бодрствования регистрируются только в ⅓ случаев [12]. Поскольку ФС сна характеризуется наличием стабильных фазовых процессов, образующих циклы сна, исследование ЭЭГ во сне при эпилепсии имеет большую диагностическую значимость по сравнению с состоянием бодрствования [6]. Установлено, что в ФС сна меняется возбудимость нейронов при ЛОЭ, их синхронизация [19]. С нарастанием глубины сна увеличивается частота генерации ИЭР [18]. В то же время наряду с визуальной оценкой ЭЭГ объективным методом определения уровней возбудимости нейронов и их синхронизации, в том числе и патологической, являются методы спектрального и когерентного анализа ЭЭГ [4].

Цель настоящей работы — проведение сравнительной оценки ЭЭГ-показателей в ФС бодрствования и сна у пациентов с терапевтически резистентной (неконтролируемой) формой ЛОЭ.

Материал и методы

Обследовали пациентов с симптоматической и вероятно симптоматической формой ЛОЭ, принимающих ПЭП. Диагноз ЛОЭ базировался на определении заболевания, сформулированном Международной противоэпилептической лигой [13].

В исследование были включены 113 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет с длительностью заболевания не менее 2 лет.

В соответствии с задачами исследования из общей когорты были выделены группа больных с терапевтически резистентной формой заболевания (группа А, 53 человека) и группа пациентов, контролирующих эпилептические приступы на фоне приема ПЭП (группа Б, 60 больных). Были приняты следующие критерии дифференциации исследуемых групп в общей выборке пациентов с ЛОЭ [15]: под неконтролируемой подразумевалась эпилепсия, протекающая в течение 2 лет или более, при которой наблюдаются фокальные и вторично-генерализованные приступы с частотой 1 приступ в 3 мес и чаще, несмотря на лечение минимум двумя ПЭП по отдельности или вместе в адекватных дозах; под контролируемой эпилепсией подразумевалось отсутствие приступов с вторичной генерализацией в течение последних 3 мес на фоне проводимого лечения ПЭП. В группу сравнения (группа В) вошли 53 пациента с редкими судорожными приступами, не принимающие ПЭП.

Клинические методы обследования включали оценку семейного анамнеза по эпилепсии и фебрильным судорогам, неврологического и нейропсихологического дефицита, режима терапии ПЭП. Мониторинг ЭЭГ проводился на аппарате Нейрон-Спектр-4ВП («Нейрософт»). Биоэлектрическую активность (БЭА) мозга регистрировали в ФС расслабленного бодрствования и физиологического сна в дневное время. В качестве функциональной нагрузки использовали 24-часовую депривацию сна. Оценивали визуальные паттерны, спектральные характеристики и значения когерентности в ЭЭГ. Визуальную оценку и интерпретацию эпилептических паттернов на ЭЭГ выполняли по общепринятым критериям [8].

В качестве материала для спектрального и когерентного анализа использовали фрагменты ЭЭГ, лишенные артефактов, зарегистрированные в период расслабленного бодрствования и во 2—3-й стадии медленного сна непосредственно перед наступлением дельта-сна. Для анализа отбирали фрагменты, отвечающие следующему условию: преобладание суммарного индекса δ-ритма в ФС сна по сравнению с ФС бодрствования. Математическая обработка включала этап нахождения индексов ЭЭГ и когерентных отношений в диапазонах δ, θ, α и β стандартными методами и оценку их динамики между ФС бодрствования и сна. Проводили усреднение значений индексов от всех отведений использованного монтажа. Для сокращения количества расчетов исследовали когерентность между отведениями F3, F4, O1 и O2, отражающими активность в соответствующих зонах мозга [4].

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета Statistica 6.0 непараметрическими методами — Краскела—Уоллиса, Манна—Уитни, Фридмана, Вилкоксона. Динамику ЭЭГ в ФС оценивали методом ANOVA для повторных многофакторных измерений. Проверку распределений признаков проводили с использованием критериев Шапиро—Вилка, Колмогорова—Смирнова. За достоверный принимали уровень значимости р<0,05.

Результаты и обсуждение

Исследуемые группы были однородны по полу, возрасту, времени возникновения первого приступа и длительности заболевания (табл. 1).

Таблица1

При клиническом обследовании у больных не было выявлено грубых нарушений в интеллектуально-мнестической сфере и неврологическом статусе. В обеих группах чаще диагностировалась вероятная симптоматическая ЛОЭ. Отягощенный семейный анамнез по эпилепсии и фебрильным судорогам недостоверно реже выявлялся в группе Б. Контролируемое течение ЛОЭ достоверно чаще наблюдалось у пациентов, получающих монотерапию (88 и 43% в группах Б и А, р=0,015). Таким образом, при анализе течения ЛОЭ наиболее значимым оказался режим терапии ПЭП, оказывающий прямое воздействие на нейродинамические характеристики ЦНС.

Была проведена оценка визуально выявляемых паттернов ЭЭГ, характеризующих особенности БЭА мозга при ЛОЭ. В исследуемой когорте пациентов с ЛОЭ ИЭР достоверно чаще регистрировались в группе А (табл. 2).

Таблица2

]]>

У пациентов с неконтролируемой формой ЛОЭ в ФС сна достоверно чаще выявлялись регионарные ИЭР, а в ФС бодрствования — диффузные. Следует отметить, что половина пациентов с ЛОЭ не имели ИЭР как в период бодрствования, так и в период сна, т.е. визуальный анализ ЭЭГ, общепринятый при дифференциации эпилептических синдромов, не отражает в полной мере нейродинамические процессы, характеризующие ФС мозга. Для решения этой задачи принято использовать математические методы обработки биологических сигналов.

Далее был проведен спектральный анализ ЭЭГ (табл. 3).

Таблица3

]]>

У пациентов группы А в ФС бодрствования регистрировались более низкие уровни α- и θ-ритма по сравнению с группой Б, тогда как в ФС сна значения индексов α- и β-активности были выше. Рассматривая спектральные характеристики ЭЭГ в ФС бодрствования у пациентов с ЛОЭ нужно отметить общий сдвиг нейрональной активности в высокочастотную полосу спектра. В ФС сна спектральный состав ЭЭГ у больных группы Б достоверно не различался с соответствующими показателями у пациентов с редкими приступами вне приема ПЭП. У пациентов с резистентной эпилепсией в ФС сна спектрометрия ЭЭГ в большинстве случаев выявляет нарушение физиологической реорганизации циркадной ритмики [5].

В опубликованных продолженных клинических наблюдениях показано, что пациенты с эпилепсией, имевшие нарушения БЭА мозга при длительном катамнестическом наблюдении, характеризовались худшими показателями социальной адаптации и контроля над приступами [14]. Расценивая преобладание α- и β-ритмов в период сна у пациентов с неконтролируемой эпилепсией как показатель некомпенсированной приемом ПЭП патологической ритмики, необходимо заметить, что согласно данным литературы, процессы саногенеза при ЛОЭ ассоциируются с появлением медленно-волновой низкочастотной десинхронизирующей активности [7]. Можно предполагать, что преобладание θ-активности в период бодрствования и δ-активности в период сна у пациентов группы Б по сравнению с группой А является функциональным отражением нейродинамических процессов, лежащих в основе формирования ремиссии ЛОЭ.

В сравниваемых группах были рассчитаны коэффициенты когерентности по зонам мозга, полученные показатели при различных ФС сравнивали методом многофакторного дисперсионного анализа для повторных наблюдений (см. рисунок).

Диаграммы динамики показателей когерентности при попарном сравнении в исследуемых группах между функциональными состояниями бодрствования и сна (p<0,05).

]]>

Согласно данным литературы, когерентные отношения отражают меру активации головного мозга в определенных частотных диапазонах между различными отведениями [20]. В обеих группах пациентов с ЛОЭ наблюдались достоверные различия между активацией косых межполушарных связей в α-диапазоне в цикле сон—бодрствование, что может свидетельствовать об условно нормальном функционировании ЦНС [1]. При этом у пациентов группы Б наблюдался ряд достоверных различий коэффициентов когерентности между зонами мозга в полосах θ- и β-ритмов, что характеризует изменение степени активации участков мозга в этих частотных диапазонах, обусловленное сменой ФС бодрствования и сна. Можно предполагать, что в группе Б на фоне адекватной фармакотерапии наблюдалась компенсация патологической ритмики за счет динамики внутри- и межполушарных активационных связей в частотных диапазонах θ- и β-, что проявлялось при смене ФС. Напротив, в группах А и В не наблюдалось различий коэффициентов когерентности в ответ на смену исследуемых ФС.

Таким образом, проведенное исследование показало, что у пациентов с неконтролируемой ЛОЭ чаще выявлялась интериктальная эпилептиформная активность, причем диффузные эпилептиформные паттерны регистрировались преимущественно в период бодрствования, а региональные — во сне. При неконтролируемой приемом ПЭП эпилепсии наблюдалась нефизиологическая реорганизация спектрального состава ЭЭГ в периоде сна, что проявлялось увеличением содержания ритмов α- и β-диапазона. У пациентов с контролируемой ЛОЭ наблюдалась значительная динамика активации в диапазонах θ- и β-ритмов, обусловленная сменой ФС бодрствования и сна. Выявленное противоречие между повышением индексов α- и β-ритмов и отсутствием ожидаемой циркадианной динамики в когерентных отношениях может свидетельствовать об определенной автономности эпилептической активности, или «функциональной разобщенности эпилептических нейронов с остальными областями мозга» [21], проявившейся при смене изучаемых ФС при неконтролируемой приемом ПЭП ЛОЭ.