Исследования последних лет [2, 4, 6, 8—12, 14, 18] показали, что более чем у половины больных хроническим гепатитом С (ХГС) во время противовирусной терапии (ПВТ) могут возникать психические нарушения. Так, частота аффективных расстройств в период применения интерферона колеблется в пределах от 23 до 67%, при этом наиболее часто развивается депрессия, и число таких случаев увеличивается при лечении больных с отягощенным психиатрическим анамнезом [2, 10, 16]. Наличие психических расстройств до момента начала противовирусного лечения до сих пор остается для многих врачей основанием для отказа от проведения интерферонотерапии. Это нашло отражение и в рекомендациях по лечению вирусного гепатита С, разработанных Национальным институтом здоровья США [15], в которых тяжелая депрессия и ряд других психических заболеваний, в том числе алкоголизм и наркомания, являются противопоказаниями к применению α-интерферона.

Поэтому в последние годы активно обсуждается вопрос о целесообразности превентивного лечения антидепрессантами больных ХГС с психическими расстройствами в анамнезе при их терапии интерфероном. Однако единой точки зрения в этом отношении нет [12, 13, 17], как и в вопросе необходимости отмены противовирусной терапии при развившейся депрессии [5, 16].

Что касается ситуации в целом, в литературе нет точных данных о частоте возникновения психических расстройств у больных ХГС и их психопатологической квалификации. Нет ясности в вопросах соотношения психических расстройств и основного соматического заболевания, а также определенных представлений о генезе депрессивных расстройств у больных ХГС и значимости тех или иных факторов риска для их развития. Остается неясной и роль интерферона в этом отношении.

Цель исследования — изучение депрессий у получающих противовирусное лечение больных ХГС, определение факторов, влияющих на развитие и структуру психических нарушений, сравнительная оценка эффективности психофармакотерапии различными антидепрессантами и разработка дифференцированных рекомендаций по лечению депрессии в рассматриваемой группе больных.

В исследование включались больные ХГС старше 18 лет, получавшие противовирусное лечение.

Критериями исключения были наличие у больных шизофрении и шизоаффективных расстройств, тяжелой соматической патологии, злоупотребления психоактивными веществами (ПАВ), включая алкоголь, в течение 6 мес до начала исследования.

Обследовали 160 больных ХГС. Их клинико-демографическая характеристика представлена в табл. 1.

Таблица1

Для оценки состояния больных использовали клинико-психопатологический, клинико-катамнестический методы; применяли стандартизированные психометрические шкалы: шкалу Монтгомери—Асберга для оценки депрессий (MADRS), шкалу общего клинического впечатления (CGI), а также шкалы оценки патологического влечения к алкоголю и наркотикам.

Для лечения депрессии применяли различные по механизму действия и спектру психофармакологической активности антидепрессанты — миртазапин (ремерон), пароксетин (паксил), тианептин (коаксил). Терапию антидепрессантами оценивали как эффективную, если отмечалось отчетливое клиническое улучшение состояния с редукцией симптомов по шкале MADRS на 50% и более. Оценивали также скорость уменьшения выраженности психопатологической симптоматики и факт достижения ремиссии (клинически и по психометрическим шкалам).

Анализ результатов исследования проводили с использованием методов статистической обработки, включая описательную статистику, непараметрические методы статистического анализа, в том числе медианный тест, критерий &khgr;², методы Мак-Нимара, Манна—Уитни, Вилкоксона, коэффициент ранговой корреляции Спирмена и двусторонний критерий Фишера. Для получения объективной информации о значимости исследованных показателей использовали кластерный и дисперсионный анализ. Достоверным считали уровень значимости p<0,05.

У 85 (53,1%) больных были выявлены депрессивные расстройства, по критериям МКБ-10 соответствовавшие депрессивному эпизоду. Преобладали пациенты с тяжелой и умеренной депрессией — 27 (31,8%) и 25 (29,4%) соответственно. Средний суммарный балл выраженности депрессивной симптоматики по шкале MADRS составлял 28,3±5,1. Синдромальная оценка выявленных депрессий показала преобладание тревожных (49,4%) и дисфорических (29,4%) форм. Реже встречались адинамическая (9,4%), апатическая (9,4%) и тоскливая депрессия (2,3%).

У 21 пациента (24,7% от числа больных с депрессивными эпизодами) было выявлено наличие аффективной патологии в анамнезе (до начала противовирусной терапии). Имели сопутствующую психическую патологию 57 (67,1%) больных: психоорганический синдром — 42 (49,4%), личностные расстройства — 48 (56,5%), болезнь зависимости — 21 (24,7%).

Бо`льшая выраженность депрессивной симптоматики наблюдалась у женщин. При анализе взаимосвязи тяжести депрессии и активности гепатита была выявлена слабая корреляция между уровнем печеночных (АЛТ, АСТ) ферментов и суммарным баллом по MADRS (ранговая корреляция по Спирмену, r=0,27, p=0,04).

Психиатрическое лечение подбиралось индивидуально с учетом выраженности и клинических особенностей депрессии. Тианептин применялся в диапазоне от 12,5 до 37,5 мг/сут у 23 пациентов; пароксетин — от 20 до 40 мг/сут — у 23; миртазапин — от 7,5 до 45 мг/сут — у 39. Миртазапин назначался в случаях более тяжелой депрессии (метод Манна—Уитни, р=0,05), преимущественно у пациентов с болезнью зависимости (критерий Фишера, р=0,02) и аффективной патологией в анамнезе (критерий Фишера, р=0,01).

Несмотря на тяжесть депрессивных расстройств у больных ХГС, получавших противовирусное лечение, отмечена высокая эффективность антидепрессивной терапии. У всех больных, получавших антидепрессанты, клинически отмечено улучшение психического состояния. Доля больных с 50% редукцией депрессивной симптоматики после 12 нед терапии антидепрессантами составила около 75%. В группе больных, получавших миртазапин, доля респондеров к 12-й неделе терапии была достоверно ниже (критерий Фишера, р=0,03), но необходимо учитывать коморбидность такой депрессии с другой психической патологией и ее бо`льшую тяжесть. Отсутствие 50% редукции симптоматики по шкале MADRS наблюдалось у 3 получавших тианептин пациентов, у 2 — получавших пароксетин и 7 — лечившихся миртазапином. Несмотря на увеличение к 12-й неделе терапии доз применяемых препаратов до максимальных (37,5, 40 и 45 мг соответственно), отсутствие заметного улучшения в состоянии больных требовало смены психофармакотерапии. Выбыли из исследования из-за отсутствия необходимого комплаенса 5 больных.

Антидепрессивная терапия хорошо переносилась больными ХГС. Возникавшие в процессе терапии побочные эффекты расценивались как легкие или умеренно выраженные и не требовали ее отмены. Ни один из включенных в исследование больных не выбыл до окончания курса лечения антидепрессантами из-за развития побочных эффектов. Седативное действие миртазапина самими больными часто расценивалось как благоприятное, так как они чувствовали уменьшение тревоги и улучшение сна.

При анализе влияния различных клинико-терапевтических факторов на результат антидепрессивной терапии были выявлены предикторы эффективности, которые представлены в табл. 2.

Таблица2

]]>

Полученные с помощью одномерных методов статистического анализа данные о взаимосвязи различных признаков не позволяли в полном объеме оценить структуру совокупности клинических наблюдений. Между тем для практического применения полученной информации необходимы диагностические и терапевтические алгоритмы, которые могли бы использоваться в медицинской практике. Для разработки данных алгоритмов необходимо оценить значимость полученных результатов и выделить из множества исходных данных наиболее значимые параметры, характеризующие элементы выборки. Учитывая, что каждый клинический случай характеризовался большим количеством признаков, анализировалось наличие взаимосвязи не только между признаками, но и среди объектов наблюдения. Значительное количество данных с высоким уровнем достоверности позволило провести дополнительный статистический анализ с использованием многомерных методов статистики.

Использование кластерного анализа дало возможность разбить всю совокупность полученных результатов на группы (кластеры) таким образом, чтобы элементы каждого кластера значимо коррелировали между собой, а представители разных групп характеризовались слабой корреляционной связью. Достоинством кластерного анализа является возможность производить распределения объектов не по одному параметру, а по набору признаков, несмотря на неоднородность данных, что в медицине традиционно используется для разработки типологии или классификации [1, 3, 7].

Для определения числа кластеров был проведен иерархический кластерный анализ с помощью различных методов объединения. При пошаговой кластеризации были выявлены 3 кластера как наиболее оптимальное число групп объектов наблюдения (клинические случаи), в которых внутригрупповое сходство между объектами больше, чем межгрупповое (на рис. 1

Рис. 1. Распределение получавших противовирусное лечение больных ХГС с депрессией на кластеры.

]]>

Примечание. Построение древовидной диаграммы методом Варда с вычислением «Манхэттенских расстояний». По оси абсцисс — все наблюдения, по оси ординат — расстояние объединения.

Метод v-кратной кросс-проверки подтвердил правомерность разделения совокупности на 3 кластера. Рис. 2

Рис. 2. Последовательность потерь при определении числа кластеров.

]]>

Примечание. По оси абсцисс — число кластеров, по оси ординат — функция ошибки.

Учитывая полученные данные о конечном числе кластеров, был проведен кластерный анализ по методу k средних Мак-Кина. Анализ средних значений переменных для каждого кластера позволил увидеть различия между кластерами по некоторым признакам (рис. 3).

Рис. 3. Средние значения (ось ординат) основных характеристик больных ХГС в кластерах 1—3.

]]>

Примечание. По оси абсцисс: а — тяжесть расстройств; б — респондеры; в — депрессия в анамнезе; г — схема терапии; д — зависимость в анамнезе; е — расстройства личности; ж — синдром.

Непараметрический дисперсионный анализ Краскела—Уоллиса подтвердил работоспособность классификационной модели. Были выявлены достоверные различия в распределении признаков в выделенных группах (табл. 3 и 4).

Таблица3

]]>

Таблица4

]]>

Как видно из рис. 4,

Рис. 4. Распределение больных по тяжести депрессии (суммарный балл MADRS) — А и депрессивных синдромов в кластерах — Б.

]]>

Примечание. На фрагменте А: по оси абсцисс — баллы по MADRS, по оси ординат — число больных; на фрагменте Б: по оси абсцисс — синдромы: 1 — адинамический, 2 — апатический, 3 — дисфорический, 4 — тоскливый, 5 — тревожный; по оси ординат — число больных.

Рис. 4. Распределение больных по тяжести депрессии (суммарный балл MADRS) — А и депрессивных синдромов в кластерах — Б.

]]>

Синдромальное распределение депрессии (см. рис. 4) показало преобладание тревожных и дисфорических форм. В кластере 1 чаще наблюдались дисфорические депрессии. Больные 2-й группы в 85% случаев жаловались на тревогу как основной компонент аффективных переживаний. В 3-й группе с примерно равной частотой встречались тревожный и дисфорический синдромы, а также меньшее количество пациентов с апатической и адинамической депрессией.

Значимые отличия основных клинических характеристик депрессивного синдрома, выявленные в результате разделения основной совокупности наблюдений на кластеры, подтвердили адекватность полученной модели. Проведенный далее анализ клинико-анамнестических данных и результатов психофармакотерапии позволил не только выделить три различные группы наблюдаемых при проведении противовирусной терапии ХГС депрессивных расстройств, но и уточнить их нозологическую квалификацию, а также предложить наиболее оптимальные схемы лечения.

При анализе частоты отдельных форм сопутствующей психической патологии были выявлены достоверные отличия, касающиеся зависимости от ПАВ, депрессии в анамнезе и расстройств личности. Эти данные отражены на рис. 5,

Рис. 5. Болезнь зависимости от психоактивных веществ (А), аффективная патология (Б) и расстройства личности (В) в анамнезе.

]]>

Примечание. По оси абсцисс: 0 — отсутствие, 1 — наличие заболеваний (зависимость, аффективные расстройства, расстройства личности); по оси ординат — число случаев.

Рис. 5. Болезнь зависимости от психоактивных веществ (А), аффективная патология (Б) и расстройства личности (В) в анамнезе.

]]>

Рис. 5. Болезнь зависимости от психоактивных веществ (А), аффективная патология (Б) и расстройства личности (В) в анамнезе.

]]>

Таким образом, выявлено значительное преобладание в кластере 1 пациентов с сопутствующей болезнью зависимости от ПАВ, в кластере 2 — наличие депрессивных фаз в анамнезе большинства больных. Большинство больных 3-й группы не имели сопутствующей психической патологии, т.е. противовирусное лечение являлось причиной впервые развившейся депрессии. Именно такие депрессии в литературе [2, 9, 10, 18] обозначены как интерферон-индуцированные.

Наличие в представленных группах наблюдений, не соответствующих основным характеристикам кластера, не противоречит предложенной модели, так как метод кластерного анализа вследствие большого количества введенных при обработке данных позволяет определить основные направления для дифференциации объектов наблюдения (клинические случаи).

При проведении анализа психофармакотерапии также были получены достоверные отличия в трех кластерах, которые отражены на рис. 6 и 7.

Рис. 6. Эффективность антидепрессивной терапии в разных кластерах.

]]>

Примечание. По оси абсцисс: 1 — респондеры; 0 — нон-респондеры; по оси ординат — число случаев.

Рис. 7. Распределение схем лечения в кластерах (анализ Краскела—Уоллиса).

]]>

Примечание. По оси абсцисс: 1 — тианептин 12,5—25 мг/сут; 2 — тианептин 37,5 мг/сут; 3 — паксил 20 мг/сут; 4 — паксил 40 мг/сут; 5 — миртазапин 7,5 мг/сут; 6 — миртазапин 15—30 мг/сут; 7 — миртазапин 45 мг/сут. По оси ординат — число случаев.

Эффективность антидепрессивной терапии в группе больных ХГС с рекуррентными депрессиями была высокой (более 75%). Преимущественно назначали миртазапин от 15 до 30 мг/сут.

В группе больных с интерферон-индуцированными депрессиями, несмотря на преобладание умеренных и тяжелых депрессий, была эффективна терапия тианептином, обладающим средней тимоаналептической активностью, пароксетином и миртазапином в малых дозах.

Анализ различных признаков в каждом отдельном кластере позволил детализировать описание выявленных типов депрессий, влияние клинических и демографических характеристик на тяжесть депрессии и эффективность психофармакотерапии. Выраженность депрессивной симптоматики в кластере 1 была выше у больных с генотипом вируса 1в (метод Манна—Уитни, р=0,04); получавших лечение пролонгированными формами интерферона (метод Манна—Уитни, р=0,03); при более высоком уровне ферментов АЛТ и АСТ (ранговая корреляция по Спирмену, r=0,45, p=0,04). В кластере 2 на тяжесть депрессии влияли гендерный фактор (женский пол); генотип вируса 3а, применение пролонгированного интерферона (метод Манна—Уитни, р≤0,05). Кроме того, была выявлена слабая корреляционная взаимосвязь между уровнем ферментов и суммарным балом по MADRS (ранговая корреляция по Спирмену, r=0,27, p=0,05). Интерферон-индуцированные депрессии (кластер 3) протекали тяжелее у женщин и при генотипе вируса 3а (метод Манна—Уитни, р≤0,05). Также для этой группы было характерно отсутствие взаимосвязи между активностью гепатита и тяжестью депрессии.

Были выявлены предикторы эффективности лечения депрессий в различных группах. В группе больных с зависимостью от ПАВ эффективность терапии была выше при более тяжелой депрессии (метод Манна—Уитни, р≤0,05) и у больных с генотипом вируса 1в (&khgr;² с поправкой Йетса, р=0,01). Отрицательные предикторы: сопутствующие психические расстройства (психоорганический синдром и расстройства личности); противовирусная терапия интерфероном пролонгированного действия (метод Манна—Уитни, р≤0,05). В группе больных с рекуррентными депрессиями положительные предикторы: женский пол; исходный суммарный балл по MADRS; генотип вируса 1в; активность гепатита. Отрицательные предикторы: сопутствующие психические расстройства (психоорганический синдром и расстройства личности); противовирусная терапия интерфероном пролонгированного действия. Эффективность лечения интерферон-индуцированных депрессий была выше у женщин, при более тяжелой депрессии и у больных с генотипом вируса 1в. К достоверно худшему ответу на терапию антидепрессантами приводили дисфорический вариант депрессии, противовирусная терапия интерфероном пролонгированного действия.

Таким образом, более чем у половины получавших интерфероновую терапию больных ХГС было выявлено наличие депрессии, неоднородной по ряду признаков. Выполненная с помощью иерархических методов процедура кластеризации позволила разбить совокупность всех объектов исследования (больные ХГС, получающие ПВТ, с депрессией) на 3 группы, достоверно отличающиеся друг от друга по набору признаков. Метод v-кратной кросс-проверки подтвердил возможность разделения исследуемой выборки на три группы. С помощью анализа по методу k средних Мак-Кина были выявлены значимые отличия между кластерами. На следующем этапе был проведен анализ распределения клинических характеристик хронического гепатита С, психопатологической симптоматики и особенностей проводимой антидепрессивной терапии в отдельных кластерах (дисперсионный анализ). На основе полученных данных была уточнена нозологическая квалификация депрессий, развивающихся при проведении ПВТ у больных ХГС, оптимизированы диагностический и терапевтический алгоритмы, которые в обобщенном виде приведены в табл. 5.

Таблица5

]]>

Своевременная диагностика и адекватное лечение депрессивных расстройств, развивающихся у больных ХГС при проведении противовирусной терапии, позволяют более эффективно проводить терапию основного заболевания, в том числе в полном объеме применять противовирусное лечение.