Возможности профилактической терапии мигрени агонистом МТ1- и МТ2-рецепторов и антагонистом 5-НТ2с-рецепторов - агомелатином (вальдоксан)

Известно, что около 15% трудоспособного населения страдают мигренью [3]. В Европейском сообществе среди неврологических заболеваний мигрень по экономическим затратам занимает 2-е место после когнитивных нарушений [26]. Снижение качества жизни и социальная дезадаптация миллионов людей, страдающих мигренью, обусловливает актуальность проблемы этого заболевания для современной медицины.

В настоящее время активно изучаются различные аспекты нейробиологии мигрени и с учетом полученных данных разрабатываются новые патогенетические подходы к ее терапии. Одним их них является стимуляция мелатонинергической нейротрансмиссии.

Известно, что значительную роль в провокации приступов мигрени играют факторы, связанные с секрецией мелатонина. В 60-70% случаев при мигрени отмечаются расстройства сна, при этом нарушения режима сна могут провоцировать мигренозный приступ у 60% пациентов [2, 12]. Неоспоримым является участие гипоталамуса в происхождении многих симптомов про- и постдромального периодов [4, 21, 22]. Некоторые авторы [1, 21-23] высказывают предположение, что изменения мелатонинергической нейротрансмиссии при мигрени могут являться одним из звеньев патогенеза нейрональной гипервозбудимости, которая является предиспозицией к развитию приступа головной боли. Несмотря на то, что роль мелатонина в патогенезе первичных головных болей еще не полностью определена, продолжаются активные исследования его разнообразных нейробиологических эффектов [22]. В аспекте рассматриваемого в данной статье вопроса важно отметить, что в ряде исследований [5, 20] был установлен положительный терапевтический эффект мелатонина при терапии головных болей [5, 20]. В одном из пилотных открытых клинических исследований [5] была показана достоверная эффективность мелатонина в терапии приступов мигрени, а также установлена значимая роль мелатонина в модуляции активности супрахиазматического ядра (СХЯ) и системы биологических ритмов «гипоталамус-эпифиз».

Перспективы в профилактической терапии мигрени связывают с воздействием на мелатонинергическую систему, а также с комбинированным потенцирующим влиянием на мелатониновые рецепторы и серотонинергическую нейротрансмиссию [4].

В настоящее время на фармацевтическом рынке имеется единственный препарат с избирательным действием на мелатониновые рецепторы - агомелатин (вальдоксан). Агомелатин - это антидепрессант, являющийся агонистом мелатониновых МТ1- и МТ2-рецепторов и селективным антагонистом серотониновых 5-НТ2с-рецепторов. В феврале 2009 г. агомелатин (вальдоксан) был одобрен к применению в клинической практике и рекомендован Европейским медицинским агентством (ЕМА) для терапии депрессивных расстройств у взрослых пациентов [8].

По данным мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [10, 19] агомелатин обладает высокой эффективностью при депрессии.

В этом случае эффективность агомелатина была сопоставима как с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), так и с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). При этом профиль безопасности агомелатина лучше по сравнению с СИОЗС и СИОЗСН [10, 15, 16]. Частота таких нежелательных лекарственных реакций, как тошнота, повышение уровня тревожности, снижение либидо, прибавка массы тела, характерных для СИОЗС и СИОЗСН, на фоне приема агомелатина была достоверно ниже и не отличалась от плацебо [7, 11]. Согласно полисомнографическим исследованиям, на фоне приема агомелатина отмечается нормализация медленноволновой активности сна без изменения структуры REM-фазы и без развития дневной сонливости [16].

Высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности агомелатина (вальдоксана) связаны с особенностями фармакокинетики и фармакодинамики препарата. После приема внутрь агомелатин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч вне зависимости от дозировки, но с выраженной межиндивидуальной вариацией. Биодоступность агомелатина выше у женщин по сравнению с мужчинами, она увеличивается на фоне приема оральных гормональных контрацептивов и снижается на фоне курения. Прием пищи на биодоступность и степень всасывания препарата не влияет [8].

С белками плазмы связывается 95% агомелатина - независимо от концентрации препарата, возраста или наличия почечной недостаточности. После приема внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет CYP1A2 (90%) и CYP2C9 (10%). Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина (80%) неактивны, быстро связываются и выводятся почками. Следует отметить, что при повторных назначениях препарата его фармакокинетика не меняется.

В литературе [24] вместе с тем обращено внимание на необходимость осторожности при назначении агомелатина пациентам с умеренной и выраженной почечой недостаточностью. Хотя у пациентов с почечной недостаточностью при однократном приеме агомелатина в дозе 25 мг фармакокинетические параметры значимо не изменяются, при назначении агомелатина в дозе 25 мг пациентам со слабо выраженной и умеренной хронической печеночной недостаточностью на фоне цирроза печени было отмечено увеличение его концентрации в плазме в 70 и 140 раз соответственно по сравнению со здоровыми (без печеночной недостаточности). Кроме того следует учитывать, что курение снижает концентрацию агомелатина в плазме крови в 3-4 раза за счет индукции активности цитохрома CYP 450 1A2. При этом отказ от курения нормализует содержание препарата в плазме до уровня некурящих пациентов. В связи с тем, что 90% агомелатина метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP1А2 и 10% - при участии CYP2C9, любые препараты, метаболизм которых зависит от этих изоферментов, могут повышать или уменьшать биодоступность агомелатина. Учитывая, что флувоксамин является выраженным ингибитором изофермента CYP1A2 и умеренным ингибитором изофермента CYP2C9, он значительно замедляет метаболизм агомелатина, что приводит к увеличению его концентрации в 12-412 раз. Поэтому одновременное применение агомелатина и сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин) противопоказано. Одновременное назначение агомелатина и эстрогенов, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2, приводит к увеличению концентрации агомелатина в несколько раз. Хотя комбинированное применение агомелатина и эстрогенов не сопровождалось ухудшением профиля безопасности проводимой терапии, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении агомелатина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) до накопления достаточного клинического опыта [8, 24].

В связи с тем, что агомелатин не модифицирует активность цитохромов CYP 450 1A2 или 2C9, препарат не влияет на концентрацию других лекарственных средств, метаболизм которых связан с этими изоферментами. Выявлено отсутствие фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия агомелатина с такими препаратами как бензодиазепины, препараты лития, пароксетин и теофиллин. В то же время при терапии агомелатином противопоказан прием этанола.

Агомелатин отличает от других антидепрессантов высокий аффинитет агомелатина к мелатониновым МТ1- и МТ2-рецепторам, а также его ингибирующее действие на активность СХЯ. Выявлен также высокий аффинитет агомелатина к 5-HT2с-рецепторам и низкое сродство к 5-HT1А- и 5-HT2В-подтипам рецепторов. На экспериментальных моделях показано [7, 13, 17] селективное выраженное антагонистическое воздействие агомелатина на 5-HT2C-рецепторы. При этом клинико-фармакологического эффекта на 5-HT1А- и 5-HT2В-рецепторы не отмечалось, что значительно снижало частоту нежелательных лекарственных реакций при длительном использовании агомелатина в сравнении с СИОЗС.

Результаты современных экспериментальных исследований показывают потенциальный синергизм мелатонинергического действия и антагонизма к 5-HT2с рецепторам, что является основой выраженного антидепрессивного эффекта агомелатина [7 ,25].

К сказанному можно добавить, что согласно данным R. Duman и L. Monteggia [6] прием агомелатина стимулирует экспрессию нейротрофического фактора мозга (BDNF), усиливает процессы нейрогенеза в зоне гиппокампа, а также обеспечивает нейропротективный эффект в условиях стресс-индуцированного повреждения памяти (в экспериментальных моделях на животных). Агомелатин практически не воздействует на захват моноаминов и не имеет сродства к α-, β-адренорецепторам, гистаминовым рецепторам, холинорецепторам, дофаминовым и бензодиазепиновым рецепторам, что обеспечивает его высокий профиль безопасности. Из особенностей фармакодинамики следует отметить, что агомелатин активирует высвобождение дофамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры мозга, без снижения активности 5-HT1A-рецепторов и влияния на внеклеточный уровень серотонина [10]. Благодаря воздействию на мелатониновые МТ1- и МТ2-рецепторы агомелатин нормализует измененные циркадные ритмы, включая восстановление нарушенной структуры сна.

Особенности фармакодинамики агомелатина (вальдоксана) и потенциальный синергизм мелатонинергических (МТ1-, МТ2-) и 5-НТ2с-рецепторов может быть суммирован следующим образом: рецепторы всех трех типов представлены в большом количестве в СХЯ; они участвуют в регуляции циркадианных ритмов; стимуляция мелатонинергических рецепторов благоприятно влияет на сон, а антагонизм к 5-HT2c-рецепторам поддерживает медленноволновый сон; антагонизм к 5-HT2c рецепторам обеспечивает антидепрессивные свойства, которые усиливаются благодаря сочетанию с мелатонинергическим действием препарата.

Что касается собственно антидепрессивного действия агомелатина, то это было установлено в нескольких мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [15, 16, 18, 19]. Так, S. Montgomery и соавт. [19] был проведен мета-анализ результатов 3 плацебо-контролируемых исследований, касавшихся 721 пациентов, страдающих большим депрессивным расстройством. Этот анализ подтвердил высокую эффективность агомелатина в дозе 25-50 мг, с достоверным (р<0,001) регрессом симптомов депрессии, начиная со 2-й нед терапии и клинически значимым эффектом (по шкале депрессии Гамильтона). Кроме того, при анализе пациентов в ремиссии [18] было также подтверждено статистически достоверное и клинически значимое превосходство вальдоксана над плацебо. Важно отметить, что антидепрессивный эффект был наиболее выраженным у пациентов с исходно более тяжелыми депрессивными расстройствами. В нескольких исследованиях [15, 16] эффективности и переносимости агомелатина в сравнении с сертралином и венлафаксином отмечался выраженный антидепрессивный эффект препаратов, но клинически значимое улучшение при лечении агомелатином наступало достоверно быстрее и частота развития нежелательных явлений была достоверно ниже в сравнении с венлафаксином и сертралином.

Современные представления о роли мелатонина в патогенезе мигрени стали основой для проведения настоящего исследования, целью которого являлось изучение возможности терапии и профилактики приступов мигрени с использованием агомелатина.

Проведено открытое клиническое исследование эффективности и безопасности агомелатина в профилактической терапии мигрени.

В исследование были включены 20 пациентов (16 женщин и 4 мужчины), в возрасте от 23 до 45 лет.

Диагноз мигрени устанавливался в соответствии с критериями Международной классификации головных болей 2-го пересмотра (2004) [14]. В исследование включались пациенты с показаниями для назначения профилактической терапии согласно рекомендациям Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) [9]. Пациенты с хронической мигренью в исследование не включались.

После необходимого клинического обследования (скрининга) больным был назначен агомелатин (вальдоксан) в дозе 25 мг 1 раз в сутки в течение 3 мес.

Во время скрининга и ежемесячно в процессе терапии на всем протяжении терапии проводилось клинико-психологическое обследование. Кроме того пациенты заполняли дневник головной боли. Интенсивность боли определялась с помощью 10-балльной визуально-аналоговой шкалы (ВАШ). Оценка уровня депрессии проводилась при помощи шкалы Гамильтона (HAM-D). Анализ реактивной и личностной тревожности осуществлялся по шкале Спилбергера-Ханина. С целью более точной оценки нарушений сна анализировались: шкала оценки качества сна и анкета дневной сонливости. Кроме того определялись следующие показатели: степень влияния головной боли на общее состояние и качество жизни (индекс HIT-6), время нетрудоспособности, связанной с головной болью (индекс HALT) и оценка эффективности терапии приступа мигрени (индекс ACT). Эффективность терапии оценивалась по динамике изучаемых клинико-психологических параметров с анализом данных дневников головной боли и по шкалам общего клинического впечатления врачей (CGI) и пациентов (PGI).

Все 20 пациентов завершили участие в исследовании. Значимых нежелательных лекарственных реакций на фоне терапии агомелатином (вальдоксаном) зарегистрировано не было.

После 3-месячного приема агомелатина было выявлено статистически значимое снижение частоты мигренозных приступов: если число приступов в месяц до лечения составляло 7,4±2,4, то после терапии - 3,8±1,4; р=0,025 (см. таблицу).

На фоне терапии установлено достоверное повышение индекса АСТ: до лечения - 2,2±0,8 балла, после терапии - 3,4±0,4 балла; р=0,0005. Это говорит о более быстром и полном купировании мигренозной ататки агомелатином по сравнению с препаратом, который пациент использовал ранее. Степень влияния головной боли на общее состояние и качество жизни (индекс HIT-6), а также время нетрудоспособности, связанной с головной болью (индекс HALT) также статистически значимо снизились после терапии агомелатином (см. рисунок).

При терапии агомелатином у пациентов с мигренью уровень реактивной и личностной тревожности по шкале Спирбергера-Ханина достоверно не изменился. Но отмечалось статистически достоверное снижение выраженности депрессии по шкале НАМ-D: до лечения - 15,2±4,3 балла, после - 9,4±3,2; р=0,003. Было установлено также достоверное улучшение качества ночного сна по шкале оценки качества сна: до лечения - 14,2±3,5 балла, после лечения - 9,5±2,8 (р=0,02) с тенденцией к снижению уровня дневной сонливости (до лечения - 8,6±2,1 балла, после терапии - 6,4±2,5).

Следует отметить, что по шкалам CGI и PGI было достигнуто значительное улучшение состояния больных. При этом оценки врачей и пациентов совпадали.

Таким образом, в ходе проведенного клинического исследования с достаточной степенью достоверности была установлена эффективность агомелатина в профилактике приступов мигрени. В результате 3-месячного лечения отмечалось значимое снижение частоты мигренозных атак, длительности и интенсивности приступов, повышение индекса эффективности терапии приступа, снижение степени влияния головной боли на общее состояние и качество жизни, а также времени нетрудоспособности, связанной с головной болью. Кроме того, у пациентов с мигренью, получавших лечение, отмечены снижение выраженности депрессии и нормализация ночного сна.

Полученные данные соответствуют представлениям о значимой роли мелатонинегрической системы в патогенезе мигрени.

Несмотря на то, что проведенное исследование имело ряд ограничений (малая выборка пациентов, неконтролируемый открытый дизайн исследования), полученные результаты указывают на высокую терапевтическую эффективность воздействий на мелатонинергическую нейротрансмиссию при мигрени и необходимость дальнейших исследований в этой области.