Хроническая ишемия головного мозга, традиционно обозначаемая в нашей стране термином «дисциркуляторная энцефалопатия» (ДЭ) - длительно протекающая и неуклонно либо ступенеобразно (при развитии транзиторных ишемических атак и инсультов) нарастающая цереброваскулярная недостаточность. Ишемические инсульты у пожилых пациентов в большинстве случаев развиваются на фоне ДЭ и являются фактором, приводящим к нарастанию очаговых и диффузных ишемических или ишемически-дегенеративных изменений головного мозга, усугубляющих течение энцефалопатии и ускоряющих развитие у больных деменции [5, 10, 31]. ДЭ и ишемический инсульт, имеющие общую этиологию, патогенез и основные клинические проявления (двигательные, когнитивные и эмоциональные, в основном депрессивные, расстройства) с исходом в сосудистую или смешанную сосудисто-дегенеративную деменцию, в настоящее время считается возможным объединять в единый цереброваскулярный синдром [12].

Учитывая, что ДЭ является цереброваскулярным синдромом, а не самостоятельной нозологической формой, лечение больных должно быть прежде всего ориентировано на основные фоновые заболевания и факторы риска, которые являются общими для острых и хронических ишемических нарушений мозгового кровообращения. Наиболее эффективными мерами по замедлению дальнейшего прогрессирования заболевания и профилактике развития инсульта являются адекватная антигипертензивная терапия, коррекция дислипидемии, лечение кардиальной патологии и воздействие на модифицируемые факторы риска (избыточное потребление соли, курение, гиподинамия и др.) [10, 21]. Вместе с тем, исходя из современных представлений о патогенезе ДЭ, в комплексной терапии возможно также применение препаратов из других фармакологических групп, в частности нейропротекторов.

Суть нейропротекторной терапии - уменьшение объема поражения ткани головного мозга как при острых цереброваскулярных событиях, так и при хронической прогрессирующей энцефалопатии. Если при острой церебральной ишемии нейропротекция направлена на прерывание каскада патобиохимических реакций, приводящих к гибели клеток и формированию инфаркта, то при ДЭ целью нейропротекторной терапии является поддержание жизнедеятельности клеток мозга в условиях длительной гипоксии [3]. Уже при небольшой степени церебральной гипоксии нарушается работа дыхательной цепи митохондрий, развивается митохондриальная дисфункция, приводящая к энергодефициту (снижению синтеза АТФ) и оксидантному стрессу, т.е. к избыточному внутриклеточному накоплению свободных радикалов, активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) с избыточным накоплением его продуктов, что усугубляет перевозбуждение глутаматных рецепторов и усиливает глутаматные эксайтоксические эффекты [25, 37]. Ткань мозга особенно чувствительна к окислительному стрессу, так как чрезвычайно богата ненасыщенными липидами, входящими в состав мембранных фосфолипидов и являющимися основными субстратами свободнорадикального (перекисного) окисления [20]. Исходя из этого, важным направлением нейропротекции является терапия антиоксидантами, способными прерывать цепь реакций свободнорадикального ПОЛ или непосредственно разрушать молекулы перекисей [5, 24].

Применение антиоксидантов в настоящее время считается одним из перспективных методов неспецифической терапии хронических нарушений мозгового кровообращения [18]. Среди этой группы препаратов высокую эффективность в экспериментальных и клинических исследованиях показал отечественный препарат мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат), представляющий собой по химической структуре соль янтарной кислоты. В условиях ишемии и гипоксии мексидол улучшает усвоение кислорода и усиливает аэробный гликолиз в мозговой ткани, подавляет свободнорадикальное окисление липидов клеточных мембран и повышает активность эндогенных антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы и церуллоплазмина, увеличивает концентрацию восстановленной формы глутатиона, предупреждает снижение активности глутатионзависимых ферментов. Мексидол способен оказывать положительное воздействие на церебральный метаболизм, а также нормализовать состояние микроциркуляции в первую очередь за счет улучшения реологических свойств крови и снижения агрегации тромбоцитов [22, 24].

В настоящее время накоплен достаточно большой опыт применения мексидола в комплексной терапии хронической цереброваскулярной недостаточности [19, 20, 22, 26, 28]. Однако вопросы, связанные с применением препарата при ДЭ у больных пожилого возраста, остаются недостаточно изученными, что и определило целесообразность проведения настоящего исследования.

Цель исследования - оценка клинической эффективности, вазоактивного и метаболического эффектов мексидола у пациентов пожилого возраста на ранних стадиях ДЭ.

В исследование включены 40 пациентов, 26 женщин и 14 мужчин, в возрасте от 55 до 74 лет (средний - 64,7±1,1 года) с ДЭ - стадии, обусловленной артериальной гипертензией или ее сочетанием с атеросклерозом.

Диагноз ДЭ и стадии заболевания устанавливали на основании принятых в нашей стране критериев [6]. Длительность заболевания варьировала от 2 до 8 лет, составляя в среднем 4,9±0,8 года.

Критериями включения больных в исследование были: среднее или высшее образование; наличие предшествовавшей исследованию стандартизованной лекарственной терапии; наличие информированного согласия на участие в исследовании. Критериями исключения являлись: энцефалопатия несосудистого генеза; тяжелые соматические, психические, эндокринные, гематологические, онкологические заболевания; васкулиты; деменция; перенесенные инсульты, черепно-мозговые травмы, инфекционные заболевания ЦНС; применение в течение последних 6 мес терапии, способной исказить результаты обследования (анксиолитики, антидепрессанты).

Больные ДЭ были рандомизированы методом конвертов на 2 группы по 20 человек в каждой. Пациенты основной группы, 14 женщин и 6 мужчин (средний возраст - 65,0±1,2 года), получали мексидол внутримышечно по 100 мг (2,0 мл 5% раствора) в течение первых 10 дней, затем перорально по 1 таблетке (125 мг) 3 раза в день в течение 20 дней. Также больным основной группы проводилась базисная терапия в следующем объеме: антигипертензивное лечение - диротон в дозе 5-20 мг в сутки, антиагреганты - кардиомагнил 75 мг в сутки. Пациенты контрольной группы, 12 женщин и 8 мужчин (средний возраст 64,3±1,0 год), получали в течение 30 дней лишь вышеуказанную базисную терапию. Исключался прием других вазоактивных и ноотропных препаратов.

Обследование пациентов обеих групп проводилось до начала терапии (1-й визит, включение в исследование), на 10-й (2-й визит, промежуточный контроль) и 30-й дни лечения (3-й визит, завершающий). Во время всех визитов проводился комплексный клинический осмотр пациентов, выяснялась переносимость препаратов, фиксировались любые побочные эффекты.

Динамику основных субъективных неврологических симптомов у пациентов с ДЭ оценивали по стандартизированной рейтинговой 5-балльной шкале: от 0 - нет нарушений до 4 - грубые нарушения [30]. Степень редукции объективных неврологических симптомов, в том числе нарушений равновесия, ходьбы и тонкой моторики, определяли по шкале NIH-NINDS, шкале двигательной активности M. Tinnetti [40] и методике М. Denckla [33]. Динамику когнитивных расстройств оценивали по суммарному баллу краткой шкалы оценки психического статуса (Mini Mental State Examination - MMSE) [35], отдельно определяли показатели памяти (субтест «память» по MMSE), внимания (проба Шульте) [1], беглости речи (субтест «беглость речи» батареи тестов лобной дисфункции - БТЛД, тест вербальных ассоциаций - литеральных и категориальных) [34, 36]. Уровень общей астении оценивали по шкале MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventiry), качество сна - по анкете федерального сомнологического центра [2]. Влияние препарата на эмоциональную сферу пациентов определяли по изменению показателей реактивной и личностной тревожности (шкала Спилбергера), а также депрессии (опросник Бека) [32, 39].

Для оценки влияния мексидола на церебральную гемодинамику у 15 больных основной и 12 пациентов контрольной группы проводили транскраниальное дуплексное сканирование (ТКДС) начальных сегментов средней мозговой артерии (СМА) на аппарате ACUSON Sequoia 512 («Siemens», Германия, датчик 10 МГц) с определением показателей, наиболее информативных для больных с хронической цереброваскулярной патологией - индексов пульсации (PI) и резистентности (IR), позволяющих судить о величине периферического сосудистого сопротивления (сопротивления мелких церебральных артерий и артериол, т.е. пиально-капиллярной сети головного мозга) [16]. Для оценки цереброваскулярной реактивности (ЦВР) исследовали кровоток по СМА в покое и при гиперкапнической пробе (произвольной задержке дыхания на 30-40 с) [13]. Исследуя динамику показателей интракраниального венозного кровотока, при ТКДС регистрировали среднюю линейную скорость кровотока (ЛСК) в среднем сегменте базальной вены (вены Розенталя) и прямом синусе.

Метаболические эффекты лечения оценивали по динамике показателей интенсивности ПОЛ, учитывая, что, с одной стороны, повышение уровня ПОЛ является отражением глубины метаболических расстройств у конкретного больного, а с другой - отражением нестабильности клеточных мембран [8, 14]. Количественную характеристику окислительного стресса в динамике до и после курса лечения осуществляли, определяя содержание в плазме крови пациентов одного из конечных продуктов ПОЛ - малонового диальдегида (МДА) тиобарбитуровым методом, содержание одного из ключевых антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы (СОД) и общую антиокислительную активность (АОА) плазмы крови [7, 23].

Общая клиническая эффективность мексидола оценивалась на последнем визите по 9-ступенчатой шкале как: 1 - выздоровление, 2 - выраженное улучшение, 3 - умеренное улучшение, 4 - минимальное улучшение, 5 - без изменений, 6 - минимальное ухудшение, 7 - умеренное ухудшение, 8 - выраженное ухудшение, 9 - максимальное увеличение выраженности всех симптомов [36].

Статистический анализ проведен с помощью стандартного пакета программ SPSS 13.0. Использовали критерии t и χ². Результаты считали достоверными при p<0,05.

Все включенные в исследование пациенты его завершили. Установлено, что мексидол прежде всего положительно влиял на выраженность субъективных неврологических симптомов, отражающих наличие эмоциональных (раздражительность, чувство внутреннего напряжения и тревоги, пониженный фон настроения), в том числе астенических (повышенная утомляемость) нарушений. Достоверное уменьшение среднего рейтингового балла вышеуказанных жалоб наблюдалось уже на 10-й день лечения (р<0,05) и продолжало нарастать к 30-му дню исследования (р<0,01). Выраженность остальных субъективных симптомов, кроме головной боли, статистически значимо снижалась к окончанию курса лечения (р<0,01). Средний рейтинговый балл жалоб на раздражительность, чувство внутреннего напряжения и тревоги, пониженный фон настроения был достоверно меньше в основной группе по сравнению с контрольной на 10-й (р<0,05), а остальных субъективных симптомов - на 30-й день исследования (р<0,05-0,01). По отношению к такой частой при ДЭ жалобе, как головная боль, улучшение при лечении мексидолом оказалось статистически недостоверным (табл. 1).

По суммарному баллу шкалы NIH-NINDS достоверных различий в выраженности неврологической симптоматики у пациентов основной и контрольной групп как до начала лечения, так и после его завершения не получено. Вместе с тем на фоне терапии мексидолом на 30-й день у пациентов отмечена достоверная положительная динамика степени расстройств равновесия и ходьбы по шкале Tinnetti - от умеренно выраженной до легкой (р<0,05-0,01), тогда как статико-локомоторные нарушения у пациентов контрольной группы при завершающем визите оставались почти на прежнем уровне (табл. 2).

По результатам исследования тонкой моторики и координации движений по методике Denckla у пациентов, принимавших мексидол, выявлена статистически значимая позитивная динамика при выполнении заданий на ходьбу и равновесие к окончанию курса лечения, у них достоверно (р<0,01) реже отмечались ошибки, использование вспомогательных движений рук и тенденция к падению. В контрольной группе пациентов достоверного улучшения данных показателей не отмечено. Больные основной группы лучше, чем пациенты группы контроля, справлялись с заданиями на чередование движений, при этом различия между группами обследованных были более отчетливыми на 30-й день исследования (р<0,01). Больные, получавшие мексидол, статистически значимо (р<0,01) быстрее и точнее пациентов контрольной группы выполняли задания на чередование движений как нижних, так и верхних правых конечностей на 30-й день исследования (табл. 3).

По суммарному баллу MMSE достоверных изменений в выраженности когнитивных нарушений, а также различий между пациентами сравниваемых групп не выявлено. Вместе с тем отмечено положительное влияние терапии мексидолом на мнестические функции (кратковременная память) в виде статистически значимого улучшения результатов субтеста MMSE «память» на 30-й день исследования (р<0,01); пациенты основной группы к окончанию курса лечения демонстрировали существенно лучший результат по сравнению с пациентами контрольной группы (р<0,05). Положительное влияние препарата зафиксировано и в отношении нарушений нейродинамических функций мозга (способность к концентрации и поддержанию внимания, скорость образования ассоциаций и речевой продукции), которые развиваются уже на ранних стадиях ДЭ. У пациентов, принимавших мексидол, значительно улучшились показатели беглости речи и концентрации внимания на 30-й день лечения, в том числе и по сравнению с группой контроля (р<0,05-0,01) (табл. 4).

Также зарегистрирован редуцирующий эффект мексидола на эмоциональные расстройства у больных ДЭ. У пациентов основной группы выявлено статистически значимое снижение уровней общей астении, реактивной и личностной тревожности как на 10-й, так и на 30-й день лечения, в том числе и по сравнению с контрольной группой (р<0,05-0,01). В то же время положительное влияние мексидола на уровень депрессии и качество сна у пациентов, его принимавших, достигало уровня достоверной значимости (р<0,05-0,01) только к окончанию курса лечения (табл. 5).

Таким образом, при оценке клинической эффективности мексидола у пожилых пациентов с ДЭ установлено, что препарат оказывает наиболее выраженное действие на эмоциональные (в первую очередь - астенические и тревожные) нарушения. Более медленно на фоне лечения мексидолом регрессировали вестибуло-атактические и когнитивные (мнестические и нейродинамические) расстройства, что, в целом, согласуется с данными других исследователей [19, 20, 22, 26]. Избирательное действие препарата на субъективные и объективные неврологические симптомы ДЭ можно объяснить исходя из его фармакологических свойств. По направленности психотропного эффекта мексидол, производное 3-оксипиридинов, имеет сходство с транквилизаторами бензодиазепинового ряда, так как он модулирует рецепторные комплексы мембран мозга (в частности, ГАМК-бензодиазепиновый хлор-ионофорный комплекс) и усиливает их способность к связыванию с нейромедиаторами [4]. Ноотропное и церебропротекторное действие мексидола связано с блокированием синтеза простагландинов, влияющих на структурную лабильность нейрональных мембран, а также с повышением функциональной активности мембран с образованием устойчивых конформационных изменений и активацией синаптических процессов, что клинически проявляется улучшением когнитивных функций у пациентов с ДЭ [4, 22].

По данным ТКДС, достоверная (р<0,05) позитивная динамика PI в СМА у пациентов с ДЭ выявлена уже на 10-й день лечения мексидолом; к 30-му дню отмечалось дальнейшее снижение данного индекса (р<0,01), что в свете данных литературы [16] указывало на улучшение микроциркуляции в веществе головного мозга за счет уменьшения величины периферического сосудистого сопротивления. Положительные изменения IR и коэффициента ЦВР в СМА в пробе на гиперкапнию достигали статистической значимости (р<0,05) к 30-му дню лечения (табл. 6).

Методом ТКДС установлено, что средняя ЛСК в среднем сегменте вены Розенталя и прямом синусе у пациентов с ДЭ обеих групп исходно превышала возрастную норму (соответственно 10 и 25 см/с), что в свете данных литературы [9, 29] указывало на наличие у них венозной церебральной дисциркуляции. На фоне лечения мексидолом данные показатели статистически значимо (р<0,05) снижались уже на 10-й день лечения; к 30-му дню отмечался их дальнейший регресс, в том числе и по сравнению с контрольной группой (р<0,05-0,01) (табл. 7), что свидетельствовало об улучшении венозного оттока из полости черепа под влиянием мексидола, которое отмечали и другие исследователи [15, 28].

В последние годы так называемая «нейроваскулярная единица» (функционально тесно связанные между собой нейроны, астроциты и сосудистые клетки) стала рассматриваться как одна из главных мишеней для терапевтического воздействия при ДЭ. Показано, что некоторые фармакологические препараты, в том числе антиоксиданты, могут улучшать функциональное состояние нейроваскулярных единиц, повышая реактивность мелких сосудов и увеличивая перфузию активированных участков головного мозга [11]. Из приведенных результатов исследования следует, что мексидол способен нормализовывать состояние микроциркуляции. Вазоактивный эффект препарата связан в первую очередь с его модулирующим действием на систему кровь - сосудистая стенка за счет улучшения функции эндотелия и реологических свойств крови, а также ингибирования агрегации тромбоцитов [4, 17, 22, 24].

При исследовании динамики лабораторных показателей на фоне лечения мексидолом у больных основной группы в отличие от группы контроля уже на 10-й день от начала приема препарата достоверно (р<0,05) уменьшалось содержание в крови одного из конечных продуктов ПОЛ - МДА на фоне тенденции к повышению содержания антиокислительного фермента СОД и общей АОА плазмы крови. После окончания курса лечения позитивные изменения показателей СОД и АОА плазмы крови достигли степени достоверности (р<0,01), в том числе и по сравнению с контрольной группой (р<0,05) (табл. 8).

На основании полученных результатов можно заключить, что мексидол обладает положительным метаболическим действием у больных пожилого возраста с ДЭ со снижением активности оксидантной системы и активацией одного из ключевых ферментов антиоксидантной системы. Известно, что головной мозг даже здоровых пожилых людей обладает низкой резистентностью к ишемии и гипоксии, в том числе из-за возрастного дисбаланса оксидантной и антиоксидантной систем, а также снижения мозгового кровотока в процессе старения. В условиях церебральной ишемии и гипоксии происходит значительная активация цепи свободнорадикальных реакций на фоне ограниченного доступа через кровь антиоксидантов, в том числе, поступающих с пищей извне [38]. Выраженная активация свободнорадикальных процессов при относительной недостаточности эндогенных антиоксидантных систем является одним из ключевых патогенетических механизмов развития и прогрессирования хронических цереброваскулярных заболеваний, особенно у лиц пожилого возраста. Поэтому одним из актуальных подходов к лечению пожилых пациентов с ДЭ являются коррекция процессов свободнорадикального окисления и усиление антиоксидантной защитной системы организма [27], чего, как следует из данных проведенного исследования, вероятно, можно достигнуть и путем назначения мексидола.

Средний показатель общей клинической эффективности мексидола в день завершения лечения составил 3,2±0,5 балла, что соответствовало выраженному и умеренному улучшениям. В ходе исследования мексидол продемонстрировал высокую безопасность: за весь период наблюдения непереносимости препарата и каких-либо побочных явлений у больных не зафиксировано. Не отмечалось нежелательных взаимодействий мексидола с другими препаратами (гипотензивными и антиагрегантами) и клинически значимых изменений показателей артериального давления, частоты сердечных сокращений, температуры тела. Комплаентность к проводимой терапии у вошедших в исследование пациентов составила 100%.

На основании проведенного исследования можно заключить, что месячный курс лечения мексидолом у пациентов пожилого возраста с ДЭ приводит к уменьшению выраженности субъективных и объективных симптомов эмоциональных, особенно астенических и тревожных, расстройств, а также оказывает позитивное влияние на статико-локомоторные и когнитивные функции. У пожилых пациентов с ДЭ мексидол при курсовом применении улучшает церебральную гемодинамику, уменьшая периферическое сосудистое сопротивление и улучшая венозный отток из полости черепа. Мексидол обладает положительным метаболическим действием, снижая интенсивность ПОЛ и повышая общую антиокислительную активность крови, что наиболее актуально при лечении пациентов пожилого возраста, для которых характерно наличие выраженной активации свободнорадикальных процессов при относительной недостаточности эндогенных антиоксидантных систем. Полученные результаты позволяют рассматривать мексидол как эффективный препарат для терапии хронических форм цереброваскулярных заболеваний, особенно у лиц пожилого возраста.