Нарушения сна и бодрствования являются клинически значимыми недвигательными проявлениями болезни Паркинсона (БП). Однако эти расстройства более чем в половине случаев не диагностируются, что связано, в частности, с недооценкой степени их негативного влияния на качество жизни пациентов [39]. В результате этого пациенты не получают адекватной коррекции соответствующих проявлений заболевания.

Нарушения сна и бодрствования встречаются при БП в 1,5-3,5 раза чаще, чем в аналогичной возрастной популяции или при других хронических заболеваниях [19, 20, 40, 41]. Спектр данных расстройств при БП включает инсомнию, парасомнии и гиперсомнию. Патофизиологические механизмы нарушений сна и бодрствования при БП нуждаются в дальнейшем уточнении. Полагают, что первичными факторами, лежащими в основе этих расстройств, являются структурно-функциональные нарушения в системе нисходящих связей нейронов гипоталамуса с дофаминергическими нейронами вентральной покрышки, а также восходящих стволово-таламо-корковых проекций. Значимую роль в патофизиологии нарушений сна и бодрствования играют нарушения нейромедиаторных систем (норадренергической, серотонинергической, ацетилхолинергической, глутаматергической) вследствие дегенерации ядер ствола мозга [17].

Наиболее значимое влияние на повседневную активность пациентов оказывает инсомния, встречающаяся у 60-98% пациентов с БП [18, 27]. В большинстве случаев она представлена нарушениями структуры и фрагментарностью сна (частыми пробуждениями). При этом значительно снижается общая продолжительность и эффективность сна [19, 40]. Помимо первичных факторов, к которым можно отнести возраст и нейродегенеративный процесс, обусловленный заболеванием, появлению инсомнии способствуют двигательные (гипокинезия, ригидность, тремор, дистония), сенсорные (боли/парестезии), эмоциональные, психотические нарушения при БП, никтурия [3, 5, 26, 31]. Изменения структуры сна также связаны с нарушениями дыхания во сне (апноэ), синдромом «беспокойных ног» (СБН) и периодическими движениями конечностей. Во время сна апноэ и СБН наблюдаются при БП примерно у 20% больных, что несколько превышает встречаемость этих расстройств в общей популяции [18].

Парасомнии при БП проявляются главным образом синдромом нарушения поведения во сне с быстрыми движениями глаз (СНПСБДГ), яркими сновидениями (ночными кошмарами), ночными галлюцинациями. СНПСБДГ характеризуется избыточной двигательной активностью вследствие отсутствия ее активного физиологического торможения. Данный синдром встречается у 30-58% пациентов с БП и рассматривается как возможный фактор риска прогрессирования когнитивных нарушений, присоединения зрительных галлюцинаций [42].

Гиперсомния при БП так же, как и инсомния, является гетерогенным синдромом с мультифакториальной патофизиологией. Основными ее проявлениями являются избыточная дневная сонливость и внезапные короткие периоды засыпания днем. Повышенная дневная сонливость встречается у 15-50%, внезапные засыпания - у 4-8% пациентов с БП. Частота сонливости превышает частоту данного расстройства в возрастной популяции примерно в 2 раза [13, 15]. У 40% больных БП с дневной сонливостью отмечается подобный нарколептическому синдрому фенотип с сокращением латентного времени засыпания (менее 5 мин) и начала сна со стадии быстрых движений глаз [13]. Частота возникновения дневной сонливости в целом возрастает по мере увеличения длительности БП. Пациенты с сонливостью отличаются большей степенью тяжести БП, когнитивных нарушений, вероятностью появления галлюцинаций [11, 22]. В отличие от возрастной популяции, прямой связи степени сонливости со степенью нарушений ночного сна при БП не прослеживается [11, 38]. Вопросы самостоятельности феномена приступообразных внезапных засыпаний или его связи с повышенной перманентной сонливостью являются предметом дискуссий. Ряд наблюдений [15] свидетельствует о возникновении большинства приступов засыпаний у пациентов с предшествующей гиперсомнией. В качестве фактора риска возникновения или усугубления имеющейся сонливости рассматривается прием дофаминергических препаратов - леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов (АДР) [15, 32].

Вопросы терапии нарушений сна и бодрствования нуждаются в дальнейшей разработке. Прием средств со снотворным эффектом в целом не показан вследствие хронического характера нарушений сна [4]. Влияние дофаминергической терапии на характеристики сна остается предметом дискуссий. Согласно экспериментальным данным, воздействие дофаминергических средств на структуру сна является дозозависимым. Отмечено увеличение длительности фаз медленного и быстрого сна и, вследствие этого, развитие сонливости при использовании низких доз и, наоборот, сокращение продолжительности сна при применении высоких дозировок препаратов [17]. Известно, что дофаминергические средства могут нарушать цикл сон-бодрствование. В клинической практике назначение леводопы или АДР в ряде случаев может являться причиной усиления инсомнии. На фоне приема препаратов леводопы отмечено, в частности, усугубление фрагментации сна. В то же время увеличение вечерней дозы леводопы, замена стандартной ее формы на пролонгированную, либо назначение АДР может способствовать улучшению качества сна благодаря коррекции симптомов БП [17].

Для разработки адекватной программы лечения инсомнии требуется анализ связи основных симптомов БП с нарушениями сна. Установлению такой связи, помимо сбора анамнеза и клинического осмотра, способствуют специализированные опросники.

Целью настоящего исследования являлись уточнение клинических особенностей нарушений сна и бодрствования при БП, влияния инсомнии и дневной сонливости на показатели качества жизни пациентов; оценка влияния терапии прамипексолом (мирапексом) на клинические характеристики сна.

В исследование были включены 67 пациентов (27 мужчин и 40 женщин) с диагнозом БП без деменции. Их средний возраст составил 63,2±9,9 года, средняя длительность БП - 6,5±4,2 года, стадия - 2,6±0,6; средняя суточная доза леводопы - 520,8±271,0 мг.

40 пациентам (длительность БП - 7,57±4,57 года) дополнительно к препаратам леводопы и другим противопаркинсоническим средствам назначался прамипексол (мирапекс) в соответствии со стандартной схемой назначения до достижения оптимальной по эффективности и переносимости дозы. Средняя суточная доза препарата составила 2,64±0,6 мг. Клиническая оценка состояния больных проводилась до назначения прамипексола и через 2 мес его приема. Тяжесть двигательных нарушений оценивалась с помощью Унифицированной шкалы оценки БП (УШОБП), оценки стадии БП по Hoehn-Yahr. Нарушения сна и бодрствования измерялись с помощью шкалы оценки сна при БП (ШСБП) - Parkinson Disease Severity Scale (PDSS) [16], а также разработанного нами опросника для пациентов, направленного на уточнение субъективной оценки тяжести нарушений засыпания и поддержания сна, причин их возникновения [5]; шкалы оценки сонливости Эпворта (ШСЭ)- Epworth Sleepiness Scale (ESS) [25]. Методы оценки эмоциональных расстройств включали использование опросников оценки депрессии Бека и тревоги Спилбергера. Для анализа нарушений когнитивных функций использовалась шкала оценки когнитивных функций при БП (ШОБП-Ког) - SCales for Outcomes of Parkinsons disease-Cognition (SCOPA-Cog) [29]. Качество жизни оценивалось с помощью опросника качества жизни при БП (КЖБП-39) - Parkinson's Disease Quality of life questionnaire (PDQ-39) [35].

Для установления статистически достоверных различий между подгруппами пациентов применялся непараметрический тест Крускала-Уоллиса. Если этот тест указывал на наличие достоверных различий (р<0,05), группы, принимавшие и не принимавшие прамипексол, сравнивались попарно с помощью непараметрического теста Манна-Уитни. Для анализа связи между показателями использовался коэффициент Спирмена. Достоверность динамики показателей шкал на фоне терапии оценивалась с использованием теста маргинальной гомогенности (Мarginal Homogeneity Test).

По результатам опросника оценки сна все обследованные пациенты имели те или иные пре-, интра- или постсомнические субъективные расстройства. Нарушения засыпания отмечали 63,5% пациентов, у ⅓ из них они наблюдались почти ежедневно. О ночных пробуждениях сообщали 85,7% больных, при этом 42,9% пациентов отмечали более 2 пробуждений за ночь. Ранние утренние пробуждения выявлены у 81% больных, 37,1% сообщали об их регулярном характере -появлении каждую или почти каждую ночь. Низкое качество ночного сна отмечали 60% пациентов. По данным ШСЭ, 41% обследованных пациентов сообщали о выраженной (>10 баллов) и 23% - об умеренной (6-10 баллов) сонливости.

В качестве наиболее распространенных причин нарушений засыпания пациенты отмечали боль и/или онемение в теле (40%), тревогу и двигательное «беспокойство» (35%), дрожание (30%) и чувство «мышечной скованности» (30%). Среди причин ночных пробуждений чаще назывались чувство «мышечной скованности» (44%) и позывы на мочеиспускание (43%). Как наиболее значимые причины ранних утренних пробуждений, указывались позывы на мочеиспускание (63%) и дрожание (30%).

Пациенты с низкой самооценкой качества сна отличались от больных, удовлетворенных его качеством, большей выраженностью затруднений засыпания, частотой ночных и ранних утренних пробуждений, а также наличием приступов дневной сонливости (р<0,05). У больных с нарушениями засыпания выявлена бoльшая тяжесть дистонии и депрессии, а у пациентов с частыми ночными пробуждениями - бoльшая выраженность никтурии (р<0,05). Пациенты с повышенной дневной сонливостью по ШСЭ достоверно отличались бoльшей длительностью БП (р<0,05).

Обнаружена статистически достоверная корреляционная связь между выраженностью нарушений засыпания и суммарной дозой леводопы, частотой ночных/ранних утренних пробуждений и длительностью БП. Связи дневной сонливости, оцененной по ШСЭ с нарушениями ночного сна, выявлено не было. В то же время наличие неожиданных засыпаний достоверно коррелировало с выраженностью затруднений засыпания, частотой ночных и ранних утренних пробуждений (р<0,05). Помимо этого отмечена статистически значимая корреляция внезапных засыпаний с возрастом начала заболевания и когнитивным статусом пациентов (суммарным показателем оценки когнитивных функций, балльной оценкой регуляторных лобных функций) (р<0,05). Достоверной связи нарушений сна и дневной сонливости с двигательными нарушениями, связанными с БП, получено не было. Выявлена статистически значимая корреляция показателей нарушений сна, внезапных засыпаний с показателями качества жизни пациентов, оцененными по шкале PDQ-39 (р<0,05) [7].

На фоне проводимой терапии прамипексолом отмечено статистически значимое уменьшение тяжести двигательных нарушений при БП (по данным УШОБП, раздел 3 «Двигательные функции» - суммарного показателя, оценки брадикинезии, ригидности, тремора, для всех показателей динамика статистически достоверна, р<0,001). Получено достоверное улучшение показателей качества жизни (УШОБП, раздел 2 «Бытовые виды деятельности», суммарный балл PDQ-39, р<0,001). Отмечено статистически значимое улучшение показателей качества сна, уменьшение частоты нарушений засыпания и ночных пробуждений (PDSS, р<0,001). Выявлена тенденция к снижению частоты ранних утренних пробуждений, не достигшая, однако, степени статистической значимости (опросник оценки сна, p=0,06). Улучшению субъективной оценки сна, вероятно, способствовала статистически значимая динамика со стороны проявлений синдрома «беспокойных ног» и акатизии («необходимость вертеться, менять положение тела в постели»), сенсорных нарушений, никтурии, ночных и утренних дистонических спазмов, утреннего тремора (ШСБП, р<0,05) (см. рисунок).

По данным проведенного исследования, 60% пациентов с БП не удовлетворены качеством ночного сна, что превышает распространенность его нарушений в общей популяции людей пожилого возраста (27-50%) [8, 19, 26, 35, 40, 41]. У большинства пациентов отмечались интрасомнические нарушения, а более чем у 60% больных - пресомнические нарушения и дневная сонливость. Таким образом, у всех обследуемых наблюдалось хотя бы одно из нарушений сна и бодрствования. Наши данные, свидетельствующие о высокой частоте ночных пробуждений, согласуются с результатами полисомнографических исследований о фрагментации и снижении эффективности ночного сна, как основных нарушениях сна у больных с БП [2, 9, 18]. В отличие от пожилых людей, у которых 2-е место по встречаемости после инсомнии занимают нарушения засыпания, у пациентов с БП несколько чаще отмечались ранние утренние пробуждения [8]. Наши данные о преобладании в структуре нарушений сна у пациентов с БП частых ночных и ранних утренних пробуждений созвучны результатам ряда других исследователей [40]. Наряду с этим вопросы связи БП с нарушениями засыпания, по данным литературы, достаточно дискуссионны [19, 27, 40, 41]. Согласно полученным результатам, нарушения засыпания являются также клинически значимой проблемой для пациентов с БП.

Ведущими факторами, нарушающими сон, по оценке пациентов и сравнительному анализу подгрупп пациентов с преобладанием отдельных расстройств, являются двигательные симптомы, а также сенсорные, эмоциональные нарушения у пациентов с БП, никтурия. Нарушения засыпания в большей степени были ассоциированы с симптомами паркинсонизма (гипокинезией/ригидностью, тремором), дистонией, сенсорными расстройствами, тревогой и депрессией. Таким образом, в ходе работы подтверждена зависимость нарушений сна у больных БП от выраженности двигательных, чувствительных симптомов, эмоциональных расстройств [23, 26]. Полученная связь нарушений засыпаний и депрессии подтверждает значимость последней в расстройствах сна [24]. Несмотря на то что классическим признаком депрессии являются ранние пробуждения, проведенное исследование свидетельствует о возможности развития и нарушений засыпания на фоне данного эмоционального расстройства. Сосуществование депрессии и инсомнии при БП может быть обусловлено общими нейротрансмиттерными нарушениями, лежащими в основе БП. Не исключено также и негативное воздействие неудовлетворительного ночного сна на психоэмоциональное состояние пациента [21]. Ночные пробуждения, по оценке пациентов, преимущественно связывались с никтурией и гипокинезией/ригидностью. Наличие никтурии явилось одной из основных отличительных особенностей пациентов с частыми ночными пробуждениями, что косвенно указывает на высокую степень значимости данного симптома в проявлении инсомнии. Никтурия отмечается у 62% пациентов с БП лишь с незначительным преобладанием симптома у пациентов-мужчин [29]. Наряду с гиперактивностью мочевого пузыря в качестве дополнительного фактора проявления никтурии рассматривается также и нарушение сна. Таким образом, диагностика никтурии при инсомнии не всегда позволяет определить характер и степень взаимовлияния этих расстройств.

На частоту утренних пробуждений, помимо никтурии, по самооценке пациентов, влиял тремор. Как известно, тремор покоя исчезает перед началом сна, во многих случаях перед исчезновением α-ритма на ЭЭГ [2]. Однако данный симптом возобновляется во время пробуждений, при смене стадий сна, в начале и конце сна с быстрыми движениями глаз. Следовательно, у пациентов с нарушениями сна и преимущественно дрожательной или смешанной формами БП требуется более тщательный подбор вечерней дозы дофаминергических средств для коррекции этого симптома.

Выявлена зависимость частоты ночных и ранних утренних пробуждений от длительности БП, что отчасти подтверждает данные о возрастании частоты нарушений сна по мере усиления длительности и степени тяжести БП [23, 26]. Однако достоверной связи нарушений сна со стадией заболевания мы не выявили. Возможным объяснением этого факта является сравнительно однородная выборка пациентов в проведенном исследовании с преобладанием пациентов со средней степенью тяжести заболевания - 2-й и 3-й стадиями по шкале Hoehn и Yahr. С другой стороны, отсутствие связи между проявлениями инсомнии и показателями двигательных расстройств БП (по шкале Hoehn и Yahr и УШОБП), может косвенно свидетельствовать о более значимой роли недофаминергических механизмов в формировании нарушений сна.

Выраженная дневная сонливость выявлена у 41% пациентов, что превышает распространенность сонливости в общей популяции и согласуется с данными клинических исследований о высокой частоте этого симптома при БП [11, 35, 40]. При этом связи дневной сонливости, оцененной по ШСЭ, с нарушениями ночного сна выявлено не было, что может свидетельствовать о нозологической самостоятельности гиперсомнии [11, 37]. В то же время неожиданные засыпания чаще развивались у пациентов с нарушениями сна и низкой оценкой его качества. Частота возникновения неожиданных дневных засыпаний коррелировала с более поздним началом БП и большей степенью когнитивных нарушений, а появление повышенной сонливости по ШСЭ - с увеличением длительности БП. Корреляция сонливости с длительностью БП, но отсутствие зависимости частоты и степени ее выраженности от стадии и тяжести двигательных симптомов БП, возможно, как и в случае инсомнии, свидетельствует о значимом вкладе недофаминергических расстройств в проявления гиперсомнии. Таким образом, наши результаты в целом согласуются с данными литературы [38-40] о связи сонливости с пожилым возрастом, прогрессированием БП, большей тяжестью когнитивных нарушений, а также о неоднозначной зависимости симптома от нарушений ночного сна.

Значимое негативное влияние нарушений сна и повышенной сонливости на показатели качества жизни пациентов с БП является основанием для разработки адекватных методов их коррекции [25]. В ходе проведенного исследования на фоне терапии прамипексолом отмечено достоверное улучшение качества сна по самооценке пациентов с БП. При этом наблюдалось значительное уменьшение частоты нарушений засыпания, сокращение числа ночных пробуждений. Менее достоверная динамика обнаружена со стороны частоты ранних утренних пробуждений. Результаты данного исследования подтверждают наши предыдущие наблюдения и данные недавно проведенного международного плацебо-контролируемого исследования о возможности коррекции инсомнии путем применения прамипексола и расширяют представления о возможных механизмах такого воздействия терапии [6, 31, 34]. Полагаем, что положительное влияние терапии на качество сна у обследованных пациентов обусловлено, прежде всего, комплексным воздействием прамипексола на двигательные симптомы (гипокинезию/ригидность, тремор, дистонию) и на недвигательные проявления БП (никтурию, сенсорные нарушения). Приоритет прамипексола перед стандартными препаратами леводопы в коррекции ночных дофаминергических симптомов обусловлен длительным периодом полувыведения из плазмы (8-12 ч), что обеспечивает более продолжительную стимуляцию дофаминовых рецепторов. Следует отметить, что дофаминергическими по генезу и, следовательно, поддающимися коррекции с помощью противопаркинсонических препаратов, являются не только двигательные симптомы БП, но и большинство недвигательных проявлений, в частности, чувствительные расстройства. Так, в развитии синдрома беспокойных ног, полагают, ведущую роль играют нарушения в центральных дофаминергических системах. С этим симптомом несколько «перекрываются» проявления ночной акатизии. Акатизия является одним из симптомов развернутых стадий БП, появление которого связывают с дисфункцией мезокортикального дофаминергического пути. В случае проявления данного симптома на фоне ночного феномена «изнашивания дозы» возможна его коррекция путем подбора адекватной дозировки дофаминергического препарата. Боли и другие неприятные сенсорные феномены при БП гетерогенны и могут вызываться скелетно-мышечными нарушениями, дистоническими мышечными спазмами или крампи, а также микротравматизацией мышц, связочного аппарата, суставных капсул на фоне двигательных нарушений при БП. Наряду с этим клинико-экспериментальные работы позволяют предполагать, что в реализации большинства болевых синдромов при БП задействованы и центральные механизмы, обусловленные участием базальных ганглиев и дофамина в процессах антиноцицепции и модуляции боли [1, 36]. Таким образом, возможность коррекции болевых (и других сенсорных) проявлений БП при назначении адекватной дофаминергической терапии, в частности, прамипексолом, объясняется потенциальным воздействием как на периферические, так и на центральные аспекты формирования боли. Обращает на себя внимание значимая динамика на фоне терапии проявлений никтурии. Следует отметить, что данные литературы о воздействии дофаминергической терапии на никтурию весьма противоречивы. Имеются свидетельства как уменьшения симптомов гиперактивности мочевого пузыря, так и их усиления на фоне приема леводопы и АДР. Согласно экспериментальным данным [10, 14], положительное воздействие на гипервозбудимость детрузора реализуется главным образом через стимуляцию D1 дофаминовых рецепторов стволового центра мочеиспускания. Коррекция никтурии на фоне терапии прамипексолом, с одной стороны, может быть обусловлена воздействием препарата на дофаминовые рецепторы стволового центра мочеиспускания, с другой, учитывая преимущественное воздействие препарата на D2-класс рецепторов, - являться результатом уменьшения тяжести двигательных симптомов БП и улучшения качества сна.

Уменьшение проявлений депрессии на фоне терапии прамипексолом подтверждает антидепрессивный эффект препарата, ранее выявленный в ходе открытых и недавно проведенного двойного слепого контролируемого исследований [6, 12]. Антидепрессивное действие прамипексола связывают с воздействием препарата на дофаминовые рецепторы лимбической системы мозга. Отсутствие достоверной корреляции динамики депрессии с изменениями основных характеристик сна на фоне терапии, возможно, объясняется отсутствием значимого влияния мягкой и умеренной депрессии на нарушения сна при БП. Сочетание депрессии и инсомнии у пациентов с БП, вероятно, обусловлено общими нейротрансмиттерными нарушениями, лежащими в основе БП. Корреляция динамики эмоциональных нарушений по опроснику Бека и уменьшения «чувства усталости или сонливости при утреннем пробуждении» подтверждает уменьшение выраженности «классических» проявлений депрессивных расстройств на фоне терапии прамипексолом.

При лечении прамипексолом у 15% больных отмечалась умеренная сонливость. Она возникала в большинстве случаев на этапе подбора дозы и в первые недели адаптации к подобранной схеме лечения, обычно уменьшаясь по мере увеличения длительности терапии. Лишь в 2 случаях данный нежелательный эффект явился причиной отказа от продолжения лечения. Таким образом, результаты данной работы коррелируют с данными ряда клинических исследований [37, 38], согласно которым дневная сонливость является гетерогенным синдромом, лишь отчасти обусловленным воздействием дофаминергической терапии. По нашим данным, выраженность дневной сонливости у пациентов, не получавших терапию АДР, определялась возрастом, длительностью БП, нарушениями ночного сна, а также степенью когнитивных нарушений.

Таким образом, наше исследование подтвердило широкую распространенность и высокую клиническую значимость нарушений сна и бодрствования при БП. Полученные данные свидетельствуют о гетерогенном характере подобных расстройств и мультифакториальности их патогенеза, а также наличии общих с другими нервно-психическими расстройствами патогенетических механизмов. Клиническая оценка нарушений сна и повышенной сонливости указывает на зависимость данных расстройств от возраста, длительности БП, степени тяжести двигательных и недвигательных симптомов БП (эмоциональных, когнитивных, сенсорных, урологических).

Улучшению качества сна и периода бодрствования пациентов в первую очередь способствует коррекция дофаминергической терапии. Наши данные об улучшении качества сна на фоне приема прамипексола вследствие уменьшения тяжести двигательных и недвигательных симптомов заболевания могут служить дополнительным аргументом для назначения препарата больным БП с инсомнией. Для более точного понимания механизмов воздействия дофаминергической терапии на объективные характеристики сна перспективным является проведение дальнейших клинико-полисомнографических сопоставлений.