Молекулярно-генетический подход к клинической и нозологической дифференциации шизоаффективного психоза

Нозологическая самостоятельность шизоаффективного психоза (ШАП) является предметом непрекращающихся дискуссий среди психиатров, особенно в связи с подготовкой новой редакции международных классификаций DSM-V и МКБ-11. Несмотря на то, что эти дискуссии ведутся уже не одно десятилетие, сфокусированы они как правило, на клинических проявлениях, отличающих ШАП от других типов эндогенных психозов. Использовать биологические данные, в том числе на генетическом уровне, для разграничения ШАП, аффективных психозов и шизофрении предлагается в целом ряде статей обзорного или дискуссионного характера [5, 6, 12]. В то же время, конкретных исследований в этой области, которые могли бы расширить рамки ведущихся дискуссий, накоплено крайне мало.

Первая попытка найти различия между ШАП и приступообразной шизофренией на молекулярно-генетическом уровне была предпринята авторами настоящей публикации [1]. Было проведено определение вариантов 3 генов - рецептора серотонина типа 2А (5-HTR2A), переносчика серотонина (5-HTTLPR) и мозгового нейротрофического фактора - BDNF (brain-derived neurotrophic factor) в группах больных приступообразной шизофренией, ШАП и контрольной группе психически здоровых лиц. Диагноз ШАП определялся по критериям МКБ-10 и ставился всем больным, у которых наблюдались состояния шизоаффективной структуры.

Из литературы [8, 11, 13] известно, что генотип СС в полиморфном сайте Т102С гена 5-HTR2A связан с шизофренией, генотип SS в полиморфном сайте 5-HTTLPR гена переносчика серотонина ассоциируется с аффективными проявлениями, а генотип ValVal в полиморфном сайте Val66Met гена BDNF - как с шизофренией, так и с аффективными расстройствами. Было обнаружено, что в группе больных ШАП имеет место увеличение частоты генетических вариантов и их сочетаний, связанных как с аффективными симптомами (SS и SS + ValVal), так и с проявлениями шизофрении (СС), а при приступообразной шизофрении преобладали варианты, имеющие отношение только к шизофреническим симптомам (СС). Таким образом, распределение вариантов изученных генов в группе больных ШАП соответствовало определению этого заболевания, приведенному в МКБ-10. В 2009 г. было опубликовано исследование британских ученых [10], также посвященное проблеме дифференциации ШАП и шизофрении с использованием молекулярно-генетического подхода. В качестве гена-кандидата был выбран один из генов (использованных и в нашей работе) - BDNF. Результаты этого исследования подтвердили полученные нами данные о том, что частота варианта ValVal была выше в группе больных ШАП.

Настоящая работа является развитием ранее начатых исследований, направленным на решение задач клинико-нозологической дифференциации ШАП. В соответствии с концепцией, разрабатываемой в отделе по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний Научного центра психического здоровья (НЦПЗ) РАМН Г.П. Пантелеевой и П.В. Бологовым [3, 4] о нозологической неоднородности психозов шизоаффективной структуры, клинически обосновывается выделение нозологически самостоятельного ШАП. Согласно этой концепции ШАП трактуется как непрогредиентное эндогенное заболевание, текущее аффективными циркулярными фазами (депрессивными, маниакальными, смешанными). В период циркулярных фаз вне взаимосвязи с ними развивается экзогенно спровоцированное острое транзиторное психотическое состояние по типу шизофренической реакции с картиной свойственных шизофрении психических симптомов (бреда восприятия, галлюцинаторно-параноидных до синдрома Кандинского-Клерамбо и парафренного), по миновании которых не обнаруживается негативного личностного сдвига. Согласно предлагаемой концепции, нозологически самостоятельный ШАП клинически диагностируется в 2 вариантах - «ядерном», с наиболее типичными признаками нозологически самостоятельного заболевания, и «краевом», или промежуточном между «ядерным» вариантом ШАП и шизоаффективным вариантом приступообразной шизофрении как прогредиентным заболеванием, текущим с аффективно-бредовыми синдромами шизоаффективной структуры в приступах. Согласно выдвинутой концепции, «ядерный» вариант ШАП и шизоаффективный вариант шизофрении нозологически и клинически различны и располагаются на противоположных полюсах в систематике шизоаффективных расстройств.

Цель работы заключалась в сравнении частоты генотипов в нозологически разных группах больных ШАП.

С учетом ранее полученных нами данных и в свете выдвинутой клинической концепции о нозологической самостоятельности ШАП, мы предположили, что обнаруженные ранее отличия в частоте генетических вариантов, характерных для общей группы больных ШАП, в наибольшей степени сохранятся только для его «ядерного» варианта.

В соответствии с поставленной целью исследования были обследованы 149 больных, у которых в соответствии с критериями МКБ-10 было диагностировано шизоаффективное расстройство (F25). Возраст пациентов к периоду первой манифестации заболевания у всех был более 20 лет.

При нозологической оценке заболевания Г.П. Пантелеевой и П.В. Бологовым [3, 4] были сформированы следующие группы пациентов: у 39 больных был диагностирован «ядерный» вариант ШАП, у 57 - «краевой» вариант ШАП, у 53 - шизоаффективный вариант приступообразной шизофрении. Для исключения определяющего влияния аффективных циркулярных расстройств в картине заболевания на молекулярно-генетические показатели была сформирована дополнительная группа больных приступообразной шизофренией с аффективно-бредовой картиной в приступах, но не шизоаффективной структуры (81 больной). Таким образом, общее число обследованных составило 230 человек (72 мужчины и 158 женщин).

Контрольная группа была сформирована на базе данных генотипирования психически здоровых лиц, проведенного ранее в лаборатории клинической генетики НЦПЗ РАМН. Она включала 328 человек и была сопоставима по полу и возрасту с исследуемыми группами больных.

Демографические и патогенетические сведения о больных, включенных в исследование, представлены в табл. 1.

Генотипирование было проведено для 3 ранее изученных генов - 5-HTR2A, 5-HTTLPR и BDNF. Кроме того, в исследование был включен еще один ген - МТГФР, который кодирует фермент метилентетрагидрофолатредуктазу. Этот фермент участвует в метаболизме гомоцистеина - аминокислоты, повышенный уровень которой в головном мозге связывают с развитием шизофрении [7]. В гене МТГФР был изучен полиморфизм С677Т, являющийся функциональным, т.е. изменяющим функцию кодируемого геном фермента. Аллель Т ассоциирован с более низкой активностью фермента и соответственно, с повышенным уровнем гомоцистеина. При гомозиготном носительстве (вариант ТТ) уровень ферментативной активности снижен примерно в 3 раза по сравнению с вариантом СС.

Молекулярно-генетическое исследование проводили следующим образом: ДНК из венозной крови выделяли фенол-хлороформным методом. Генотипирование осуществляли с помощью полимеразной цепной реакции по методикам, описанным ранее для полиморфных маркеров 5-HTTLPR [11], Т102С [11], Val66Met [13] и C677Т [2]. Генотипы переносчика серотонина были получены для всех обследованных, рецептора серотонина - для 227 человек, мозгового нейротрофического фактора - для 228, МТГФР - для 225.

Статистическую обработку данных проводили с использованием критерия χ² Пирсона для сравнения частот аллелей и генотипов и показателя «отношение шансов» (OR - odds ratio), оценивающего риск заболевания, связанный с наличием определенного генотипа.

В табл. 2-5 представлены распределение и частота генотипов по всем изученным генам в группах с «ядерным» и «краевым» вариантами ШАП, шизоаффективными состояниями при шизофрении и аффективно-бредовыми картинами нешизоаффективной структуры в психотических приступах при шизофрении, а также в контрольной группе психически здоровых лиц.

Для того, чтобы проверить, в какой степени различия между больными ШАП и психически здоровыми, выявленные в нашем предыдущем исследовании [1], сохранятся для отдельных подгрупп, изучаемых в настоящей работе, в особенности для нозологически самостоятельного ШАП, на первом этапе анализа данных было проведено сравнение распределения генотипов в 3 группах больных шизоаффективным расстройством также с контрольной группой. Для гена переносчика серотонина были обнаружены статистически значимые различия в распределении генотипов между контрольной группой, группой больных с «ядерным» ШАП и шизоаффективными вариантами шизофрении. В обеих группах больных частота генотипа SS, ассоциированного, по данным литературы, с аффективными расстройствами, была выше, чем в контрольной группе (соответственно 35,9 и 28,2% по сравнению с 15,9% в контроле). В группе больных с «краевым» вариантом ШАП частота этого генотипа также была выше (26,4%), чем в контроле, однако различия не достигали принятого уровня значимости (р=0,10). Распределение генотипов рецептора серотонина типа 2А не отличалось от контроля в группе больных с «ядерным» вариантом ШАП. В группах с «краевым» вариантом ШАП и шизоаффективными состояниями при шизофрении была обнаружена тенденция к увеличению частоты генотипа СС, который, по литературным данным, ассоциирован с шизофренией. Не было найдено различий между контролем и группами больных для гена мозгового нейротрофического фактора. Однако при сравнении вариантов комбинаций этого гена с геном переносчика серотонина было обнаружено, что частота комбинации ValVal*SS, ассоциированной, по полученным нами ранее данным [9], с аффективной патологией, значимо выше в группе больных с «ядерным» ШАП по сравнению с контролем (28,2 и 11,3% соответственно χ²=8,3; р=0,004). Для остальных групп больных значимых различий в частоте этого варианта найдено не было. Для гена МТГФР различия в сравнении с контрольной группой выявлены только для группы больных с «ядерным» вариантом ШАП, в которой наблюдалась тенденция (р=0,05) к снижению частоты генотипов, содержащих одну (генотип ТС) или две (генотип ТТ) копии аллеля Т, ассоциированного, по литературным данным, с шизофренией. Частота этих генотипов составила 35,9% в группе с «ядерным» ШАП и 55,7% в контрольной группе. Таким образом, обнаруженное нами ранее повышение частоты определенных генотипов в клинически и нозологически недифференцированной группе больных, которым был поставлен диагноз ШАП, по сравнению с контрольной группой, сохранялось для нозологически самостоятельного варианта ШАП только в случае комбинации ValVal*SS генов мозгового нейротрофического фактора и переносчика серотонина. Кроме того, лишь для этого варианта было обнаружено различие в частоте генотипов МТГФР.

Далее был проведен следующий этап анализа данных с целью выявления различий в распределении изученных генотипов в группах больных с нозологически самостоятельными вариантами ШАП, шизоаффективными состояниями при шизофрении и шизофренией с аффективно-бредовыми приступами нешизоаффективной структуры. Для гена переносчика серотонина такие различия наблюдались на уровне тенденции между группой больных с «ядерным» вариантом ШАП и двумя группами больных шизофренией (р=0,10). В группе больных с «ядерным» вариантом ШАП частота генотипа SS была выше, по сравнению с «краевым» вариантом ШАП различий выявлено не было. Для генов рецептора серотонина и мозгового нейротрофического фактора различия между группами отсутствовали. Частота комбинации ValVal*SS в группе больных с «ядерным» вариантом ШАП была выше, чем в каждой из других групп больных, на уровне тенденции (р=0,07), а при сравнении этого показателя с данными в объединенной группе больных шизофренией различия достигали статистической значимости (28,2 и 13,5% соответственно, χ²=4,6; р=0,03). Аналогичная закономерность наблюдалась для гена МТГФР: в группе больных с «ядерным» вариантом ШАП частота генотипов (ТС + СС) была выше, чем в обеих группах больных шизофренией (35,9 и 58,3% соответственно, χ²=6,5; р=0,01).

Выявленные отличия позволяют говорить о том, что «ядерный» вариант, как типичный для нозологически самостоятельного ШАП, имеет генетический профиль, отличающий его от других форм эндогенных психозов, протекающих с шизоаффективными расстройствами. В частности, было установлено, что в подгруппах шизоаффективного варианта шизофрении и шизофрении с аффективно-бредовыми картинами нешизоаффективной структуры в приступах частота определенных генотипов практически совпадает, т.е. правомерно говорить о том, что эти данные определяются нозологической принадлежностью заболевания к шизофрении, а не особенностями психопатологической картины его проявлений.

Как показали результаты исследования, на основании полученных результатов можно рассчитать величину, оценивающую шансы правомерности постановки диагноза ШАП у больного с учетом его генотипов. Мы проверили несколько моделей, в которые включали различное число генотипов в разных сочетаниях и рассчитывали отношение шансов в каждом случае. Так, при наличии комбинации ValVal*SS и генотипа СС МТГФР шансы наличия диагноза нозологически самостоятельного ШАП в его «ядерном» (типичном) варианте были выше в 2,7 раза (доверительный интервал при 95% уровне вероятности - 0,9-7,6), чем диагноза «шизофрения».

Следует отметить, что поскольку это исследование является первым в своем роде и выполнено на небольших выборках, полученные результаты можно рассматривать в качестве основы для проведения целенаправленных исследований, которые могут подтвердить правомерность выделения ШАП как самостоятельной диагностической категории в систематике эндогенных психозов.