В последние годы вновь приобретает сторонников некогда популярная концепция, согласно которой артериальная гипертензия (АГ) является результатом нарушения нервной регуляции, а изменение барорецепторного рефлекса - основным звеном, инициирующим повышение сосудистого тонуса [23, 35, 38]. Основным «виновником» изменений барорецепции часто называют центральные механизмы регуляции сосудистого тонуса, в первую очередь ядро одиночного пути [22, 30]. Еще в середине прошлого века с использованием классических методов нейроанатомии были представлены убедительные доказательства изменений сосудистых рецепторов при гипертонической болезни, что позволило предположить участие в ее развитии афферентного звена рефлекторной дуги [23, 38]. Позднее было показано, что в функциях чувствительной иннервации немаловажную роль играет ацетилхолин, а изменение его обмена может стать причиной нарушений афферентных механизмов, в том числе и при сосудистой патологии [15]. Затем список включенных в процессы рецепции и проведения нервного импульса веществ пополнился другими биологически активными веществами [6, 39], в том числе и оксидом азота (NO) [9, 20].

Целью настоящего исследования явилось изучение на материале аутопсий рецепторного аппарата сосудов головного мозга при жизни у практически здоровых людей и при АГ I-III степени.

Артерии мягкой оболочки и вещества мозга изучали на аутопсийном материале в 28 случаях смерти мужчин 22-39 лет от травм, не связанных с повреждением головного мозга.

На основании результатов медицинских осмотров, приведенных в амбулаторных картах поликлиник по месту жительства погибших и представленных в дальнейшем на судебно-медицинскую экспертизу, были сформированы несколько групп: 1-я - 7 практически здоровых; 2-я - 5 больных с АГ. Критериями включения в 1-ю группу явилось прижизненное отсутствие жалоб на состояние здоровья, нормальные показатели артериального давления (систолическое - 110-120 мм рт.ст., диастолическое - 70-80 мм рт.ст.), а также отсутствие отклонений от нормы при других методах исследования. Во 2-ю группу вошли больные с АГ I степени (средние показатели систолического давления - 130-140 мм рт.ст., диастолического - 85-90 мм рт.ст.) и продолжительностью заболевания 1-2 года. 3-ю группу составили больные с аналогичными показателями АД, но длительностью заболевания 3-5 лет. 4-ю и 5-ю группы составляли больные соответственно с АГ II (АД 160-180 и 100-110 мм рт.ст.) и III степени (АД 190-200 и 110-120 мм рт.ст.) по 5 человек с длительностью заболевания 4-6 лет. Верификация диагноза проводилась на основании анализа специалистами субъективных и объективных данных. В группы были включены только больные, не имевшие цереброваскулярных заболеваний, болезней сердца, почек, периферических артерий, сахарного диабета.

В качестве маркера рецепторов использовали выявление NADPH-диафоразы (NADPH-d). Для этой цели образцы ткани обрабатывали по методу В. Hope и S. Vinsent [29]. На препаратах, приготовленных импрегнацией по Кампосу, определяли количество рецепторов и относительную площадь, занимаемую ими в стенке сосуда (из расчета на 1 мм2); долю, приходящуюся на измененные рецепторы, а среди них на реактивно и деструктивно измененные нервные окончания. В энзимопозитивных рецепторах определяли средний показатель активности ферментов, а также долю, приходящуюся на нервные окончания с высокой, умеренной и низкой активностью NADPH-d.

Количественную обработку материала проводили на автоматизированной системе анализа изображений Allegro MC. Методика проведения количественных исследований была подробно изложена ранее [25]. Для удобства сравнения количественных показателей, полученных при изучении сосудистых рецепторов при АГ I-III степени, установленные изменения выражали в процентах от их значений, вычисленных в 1-й группе. Забор материала производился не позднее 6 ч после наступления смерти. Значимость различий средних значений оценивали по t-критерию Стьюдента.

При изучении образцов 1-й группы в стенке внутримозговых и пиальных артерий, а также мягкой оболочке мозга постоянно определялись рецепторы, которые отличаются строением и активностью в них ферментов (рис. 1).

Во внутримозговых сосудах также встречались кустиковые и клубочковые рецепторы. При гистохимических исследованиях видно, что отростки нервных клеток не только сопровождают сосуды, но и взаимодействуют с ними, оплетая терминалями. Складывается впечатление, что большинство (если не все) нитроксидергических нейронов имеет отношение к иннервации сосудов. На наших препаратах мы наблюдали разные варианты нейровазальных отношений на внутримозговых сосудах (рис. 2).

Рецепторы, выявленные в пиальных и внутримозговых сосудах, заметно отличаются между собой интенсивностью гистохимической реакции (см. рис. 1, д - ж). На отрезках сосудистого русла, зачастую расположенных рядом друг с другом, определяются чувствительные нервные аппараты как с более высокой, так и низкой плотностью отложения продукта реакции, хотя большинство из них обладает умеренной активностью ферментов. В местах деления артерий, у истоков образования мелких артерий и артериол, как правило, располагаются рецепторы с более высокой интенсивностью реакции.

При АГ в пиальных и внутримозговых артериях наблюдаются преобразования структуры рецепторных приборов и активности в них ферментов (рис. 3).

Сходные качественные изменения нервных проводников и окончаний наблюдались при АГ I степени с более длительным сроком развития болезни. При изучении образцов 3-й группы наблюдалось увеличение размеров клубочков, некоторые из которых достигали 100-120 мкм, а их число 10-14 на 1 мм² длины сосуда. У мест деления артериальных стволов концентрация рецепторов возрастала более значительно: до 25-30 на 1 мм² длины сосуда. Среди них преобладали признаки реактивного раздражения чувствительных окончаний. Однако количество деструктивно измененных рецепторов увеличивалось, причем особенно значительно в сосудах тоньше 200 мкм (см. рис. 4, Б). В той же последовательности возрастали показатели относительной площади рецепторов и доли измененных рецепторов в стенке сосуда (см. рис. 4, А, Б). В мелких артериях с диаметром меньше 80 мкм в 1,5-2 раза чаще, чем в сосудах с поперечником 400-200 мкм, встречались нервные окончания с очень плотным отложением продукта реакции, приводя к более существенному повышению среднего показателя активности NADPH-d (рис. 5).

При дальнейшем прогрессировании заболевания (в образцах 4-й и 5-й групп) в артериях мягкой оболочки мозга общее количество измененных рецепторов достоверно не менялось (p>0,05), но среди них существенно возрастала доля чувствительных окончаний и нервных проводников с деструктивными изменениями (см. рис. 4, Б). В этих случаях нервные волокна, формирующие рецепторные аппараты, неравномерно утолщены и интенсивно окрашивались. Строение афферентных проводников в большей или меньшей степени нарушено. По их длине обнаруживались участки с интенсивным отложением продукта гистохимической реакции, другие - бледно красились, а их анатомическая целостность прерывалась участками, имеющими мелкозернистую структуру. Появляются сильно извитые, неравномерно утолщенные, иногда фрагментированные волокна. Тонкие концевые веточки, которые в норме образуют концевые аппараты, находились на некотором расстоянии от рецепторного волокна, или не определялись совсем. В ряде случаев в клубочковых рецепторах чаще мелких пиальных артерий терминальные волокна отличались интенсивным отложением преципитата, а их утолщенные дистальные концы как бы «ампутированы» (см. рис. 3, в). Уменьшалась концентрация (до 2-4 на 1 мм²) чувствительных окончаний. Отмеченные изменения приводили к сокращению значений относительной площади рецепторов, особенно выраженному в мелких пиальных сосудах (p<0,05) (см. рис. 4, А). В стенке сосудов выявлялось также небольшое число клубочков с неструктурированным содержимым, которое отличалось низкой плотностью отложения NADPH-d. Однако, несмотря на это, доля рецепторов с высокой активностью фермента была очень велика - на 30-40% больше контрольных цифр, что приводило к значительному повышению среднего показателя активности фермента у больных 4-й и 5-й групп (p<0,05) (см. рис. 5). Между тем даже при АГ III степени в сосудах любого калибра сохранялось немалое количество вполне нормальных нервных окончаний.

В органных сосудах преобразования рецепторных приборов были сходны с теми, что наблюдаются в оболочечных артериях, однако в качественном и количественном отношении уступали изменениям, установленным в пиальных сосудах соответствующего калибра (см. рис. 4 и 5). Отметим, что в образцах 2-й группы абсолютное большинство воспринимающих чувствительных аппаратов сосудов не отличалось от контрольных образцов. В 3-й группе больных с длительным периодом течения АГ около 90% нервных проводников и рецепторов также не обнаруживали признаков раздражения, в других - преобладали реактивные преобразования (см. рис. 3, а, б). На отдельных внутримозговых сосудах в этот период прослеживались деструктивные изменения рецепторных приборов. Более выраженные деструктивные нарушения афферентного компонента иннервации органных сосудов можно наблюдать при АГ II или III степени (см. рис. 3, в, г). В этих случаях появлялись сильно извитые, неравномерно утолщенные, иногда фрагментированные волокна. Одновременно выявлялись многочисленные рецепторы с явлениями реактивных изменений в виде разрастаний тонких терминалей, которые по своему ходу формируют спиралевидные скручивания и множественные расширения.

Регуляция мозгового кровообращения - сложная система, обеспечивающая циркуляторный и метаболический гомеостаз в ткани мозга [16, 17, 24]. В литературе представлены убедительные доказательства активного участия в этом процессе чувствительной иннервации мозговых сосудов [17, 24]. Однако большинство работ, выполненных современными методами морфологического анализа, были направлены на изучение эфферентной иннервации сосудов мозга [10, 14, 24]. Проведенные нами исследования показали, что в стенке артерий мягкой оболочки и вещества мозга находятся разнообразные по форме рецепторные окончания и многочисленные афферентные волокна. Примерно в пятой части рецепторов обнаруживается NADPH-d, элективно маркирующая NO-синтазу (NOS), которая является ферментом синтеза NO [19, 29]. Широкое представительство NOS в структурных элементах чувствительной иннервации мозговых артерий разного диаметра позволяет рассматривать NO в качестве вероятного кандидата в обеспечении афферентной функции сосудов, а различия в интенсивности гистохимической реакции в рецепторах свидетельствуют в пользу непосредственного участия этого газообразного посредника в регуляции кровотока.

С использованием метода электронной цитохимии было показано, что NOS определяется по всей длине дендрита, включая его окончание, миелиновую оболочку и тело нейрона [26]. Эти данные свидетельствуют, что наряду с ортоградным транспортом NO возможен его локальный синтез в терминальной части дендрита. Вероятно, что к этим механизмам имеют отношение и другие медиаторы. В частности, в стенке артерий мягкой оболочки головного мозга выявлены рецептивные поля, содержащие АХЭ [8, 32], а спинного - L-аспартат [14].

Действие NO в нервной системе разнообразно. Он может как увеличивать, так и уменьшать возбудимость нейронов, контролировать их «пачечную» и тоническую активность [5, 13, 36, 40]. Он способен выступать медиатором проведения нервного импульса в афферентном и эфферентном волокнах, участвовать в различных видах рецепции (ноци-, термо-, тензоцепция, обоняние), передавать возбуждение на гладкую или поперечнополосатую мускулатуру [20, 31, 33]. NO сосуществует в нервных клетках с другими традиционными медиаторами, но чаще определяется в холинергических нейронах, в которых NOS выявляется вместе с АХЭ и холинацетилтрансферазой [21].

В периферической нервной системе эндогенный NO облегчает высвобождение ацетилхолина путем активации гуанилатциклазы и выходом на сигнальный путь вторичного мессенджера цГМФ [11, 12, 37]. Последний, активируя натрий-калиевый насос наружной клеточной мембраны, приводит к изменению электрического потенциала мембраны и генерации нервного импульса [21]. Однако в энтеральной нервной системе NO обладает ингибиторным действием на вызванное освобождение ацетилхолина [7, 36]. Ацетилхолин в свою очередь может активировать NOS, стимулируя, таким образом, выработку NO [10]. Возможностью взаимного влияния на функциональные свойства друг друга ацетилхолин и NO в обычных условиях жизнедеятельности организма обеспечивают тонкую регуляцию афферентного потока, адаптируя его к потребностям организма.

Относительная нестойкость NO (время полужизни составляет 5 с) и небольшие количества (измеряемые пикомолями), образующиеся в нейронах, делают его идеальным локальным регулятором гомеостаза, способным осуществлять быстрые процессы адаптации рецепторов к меняющимся условиям среды [21, 39]. Подтверждением этому могут служить и наши данные, свидетельствующие, что на отрезках сосудистого русла, зачастую расположенных недалеко друг от друга, обнаруживаются чувствительные нервные окончания, отличающиеся не только структурой, но и интенсивностью гистохимической реакции. При этом повышение активности ферментов наблюдается, как правило, в рецепторах, которые находятся в функционально важных участках сосудистого русла: в местах деления артерий, у начала вновь образующихся мелких артерий и артериол - этих своеобразных кранов артериальной системы. Рецепторный сигнал, возникающий в периферической части дендритов, передается к нейронам сердечно-сосудистого центра, сигнализируя об изменении кровяного давления, тонусе и сократительной деятельности сосудов, количестве протекающей по ним крови, обеспечивая перераспределение кровотока в пользу активно работающих зон мозга и создавая необходимые предпосылки для нормальной работы нейронов.

При АГ наблюдаются различной степени выраженности реактивные и деструктивные нарушения чувствительной иннервации головного мозга, которые отчетливо проявляются при использовании нейроанатомического и гистохимического методов. По сумме наблюдений складывается впечатление, что при начальных проявлениях болезни изменения афферентной иннервации более выражены в артериях мягкой оболочки, чем внутримозговых сосудах. Проведенные нами исследования у больных 2-й группы не позволяют связать количество и глубину изменений рецепторов и нервных проводников на этом этапе болезни с каким-то определенным калибром пиальных артерий. При увеличении длительности болезни преобразованиям все чаще подвергаются чувствительные аппараты более мелких пиальных артерий, следуя, очевидно, за общей реакцией артериальной сети мягкой оболочки, возникающей при повышении АД [4, 27], и изменениями эфферентной иннервации артерий мозга [10].

На пиальных сосудах любого диаметра у исследуемых 3-й группы отмечалось усиленное разрастание рецепторов, в 1,5 раза возрастали значения средней площади рецептивного поля и относительного количества чувствительных окончаний. На 16-20% увеличивались показатели доли, приходящейся на энзимопозитивные рецепторы. Наблюдалось утолщение нервных проводников, а как проявление избыточного роста по их ходу обнаруживались спиралевидные или лентообразные извитости. В большинстве рецепторов и нервных волокон повышалась интенсивность реакции NOS и, как следствие, существенно увеличивался средний показатель активности ферментов.

Расширение иннервируемой площади и увеличение потока генерируемых импульсов вызывает гипертрофию афферентного нейрона, увеличение его объема [14]. Начиная с Кахаля, гипертрофию клетки, реактивный рост и разрастание нервных структур принято считать одним из основных признаков приспособительных изменений в нервной системе. Адаптационные процессы начинаются на уровне рецепторов, захватывая постепенно все нейронные уровни сенсорной системы. Экспериментально установлено, что в некоторых рецепторах процессы приспособления проходят довольно быстро, после чего они практически не сообщают в мозг о длящемся раздражении, но и в других, медленно адаптирующихся, информация передается в значительно ослабленном виде. В сенсорной адаптации важную роль играют эфферентные воздействия, которые чаще всего имеют тормозной характер, ограничивая тем самым поток афферентных сигналов [18].

В последние годы обсуждается значение в этом процессе повышения концентрации NO в нервной клетке. В больших концентрациях, образующихся, как правило, индуцибильной изоформой NOS, оксид азота может производить токсический эффект [21]. Известно, что у человека при различных формах сосудистой патологии, хронической сердечной недостаточности наблюдается повышение активности NOS и значительное увеличение синтеза NO [34, 35]. Гиперпродукция этой регуляторной молекулы увеличивает порог возбуждения, что приводит к уменьшению чувствительности рецепторов [18].

Даже при небольшом, но стойком повышении кровяного давления приспособительные изменения афферентной импульсации вызывают рефлекторное повышение тонуса сосудосуживающего центра, вследствие чего сосуды сокращаются и артериальное давление повышается. Целесообразность таких изменений весьма относительна. Возникая как адаптация, они могут служить путями распространения и передачи патологических раздражителей, создавая условия не только для генерализации афферентных импульсов, но делая их в дальнейшем постоянными, длительными и нарастающими [18].

В таком процессе, как длительная синаптическая потенциация, значение NO проявляется наиболее ярко. В этом случае Ca²⁺ под влиянием нейротрансмиттера возбужденного нейрона входит в клетку, где связывается в единый комплекс с кальмодулином в цитозоле. Комплекс Ca - кальмодулин выступает как кофактор, активирующий NOS, что приводит к увеличению синтеза NO. Оксид азота, диффундируя в соседние клетки, активизирует в них образование цГМФ, под влиянием которого изменяется проводимость ионных каналов, а следовательно, и электрогенез нейронов. Этот процесс обеспечивает усиление и увеличение длительности выделения из пресинапса нейромедиатора, который в свою очередь оказывает возбуждающее действие на постсинаптический нейрон и приводит к возникновению обратной положительной связи с постоянным усилением [21, 35]. В изменившихся условиях происходит как бы перенастройка свойств нейронов на оптимальное восприятие внешних сигналов. Во многом благодаря NO центр сосудистой регуляции при хронической АГ постоянно находится в состоянии повышенного возбуждения.

Как известно, перегрузка функциональных систем вызывает их повреждение [1]. По мере прогрессирования заболевания нарастают изменения чувствительной иннервации мозговых сосудов. У больных 4-й и особенно 5-й группы часто встречались рецепторы, терминальные ветви которых утолщены, а дистальные концы находятся на некотором расстоянии от нервного волокна или не определяются совсем, что приводило к значительному уменьшению площади рецептивного поля. Уменьшалось и количество энзимопозитивных рецепторов, хотя многие из них в этот период отличаются исключительно высокой активностью NOS.

Описанные изменения афферентной иннервации сосудов мозга приводят к истощению компенсаторных возможностей регуляторных центров, и они сами начинают посылать на периферию извращенные импульсы, усугубляя и без того имеющиеся нарушения кровообращения в мозге. Этот процесс затрагивает функционально различные группы ядер продолговатого мозга, входящие в состав так называемого «бульбарного вазомоторного центра». При гипертензии как в чувствительных, так и двигательных ядрах отмечено уменьшение концентрации NO-позитивных нейронов и активности в них фермента [2]. Снижение активности нитроксидергической системы является одной из причин гиперактивации симпатической нервной системы и стойкого повышения артериального давления [21, 23], что в свою очередь провоцирует ремоделирование сосудистой стенки и смещение артериальной гипертензии в сторону более высокого давления [3, 28]. Совокупность отмеченных изменений закрепляет синдром гипертензии и играет известную роль в патогенезе тяжелых сосудистых осложнений этой болезни.