В последнее время при изучении шизофрении значительное внимание стало уделяться изменениям нейрокогнитивной сферы. Соответствующие проявления часто появляются уже после первого психотического приступа, но особенно выраженными они бывают у пациентов с хроническим течением заболевания, а улучшение когнитивных функций считается одним из ключевых показателей качества ремиссий, т.к. именно эти функции во многом определяют качество жизни (КЖ) пациентов и с ними связаны их социальная и профессиональная адаптации. Более того, некоторые исследователи [17, 19] утверждают, что нейрокогнитивные функции имеют большее значение для исхода, чем другие симптомы болезни, в том числе позитивная симптоматика.
Поскольку когнитивная дисфункция и связанная с ней дезадаптация сопряжены с комплайенсом и количеством рецидивов, то она не может не влиять на общую стоимость лечения больных с шизофренией, и соотношение «затраты - выгода» [9, 12, 47]. Это делает понятным, почему исследователи прилагают немало усилий для разработки терапии, направленной на улучшение нейрокогнитивной сферы. В настоящее время активно исследуются влияние на когнитивную сферу классических и атипичных антипсихотиков, адренергических, холинергических, глутаминергических препаратов.
За последние 15 лет опубликовано достаточно большое число статей, в которых утверждается, что атипичные антипсихотические препараты эффективнее типичных в терапии нейрокогнитивной недостаточности при шизофрении. Из упомянутых преимуществ атипичных нейролептиков над традиционными в первую очередь приводятся уменьшение количества экстрапирамидных расстройств [40, 48], снижение риска поздних дискинезий [7, 30] и более эффективное воздействие на негативные и позитивные симптомы шизофрении [2, 34]. Существует большое количество работ, в которых показано, что клозапин [31, 36], рисперидон [28, 31], зипразидон [46], арипипрозол [46], оланзапин [36, 39], кветиапин [44] обладают более выраженным влиянием на когнитивную симптоматику по сравнению с традиционными нейролептиками.
Полученные данные стали поводом для активного продвижения атипичных нейролептиков на рынок. Некоторые авторы предлагали использовать атипичные нейролептики как препараты первой линии при лечении шизофрении [37, 53]. Однако сделанные выводы могут быть связаны не только с фармакологическими свойствами атипичных нейролептиков, но и с особенностями методологии построения исследований, а также с интерпретацией их результатов. Отсутствие продуманной единой методологии в подобных исследованиях делает их результаты не всегда объективными и мало сопоставимыми между собой [18, 29, 52].
В данном обзоре зарубежной литературы проведен анализ методологических особенностей оценки когнитивной сферы в исследованиях, посвященных влиянию на нее антипсихотических препаратов.
Несмотря на то что существует огромное количество исследований, доказывающих положительное влияние атипичных нейролептиков на когнитивные функции пациентов, только в некоторых из них имеются достоверные данные в отношении связи между этим влиянием и улучшением состояния больных и качества ремиссии [4, 29, 36]. Так, в одном из больших рандомизированных исследований [41] было показано, что оланзапин превосходит галоперидол по положительному влиянию на когнитивную симптоматику, однако по влиянию на КЖ препараты не отличаются. Авторы полагают, что, несмотря на преимущества оланзапина в снижении акатизии и положительное влияние на когнитивную сферу пациентов, заменять им в лечении галоперидол нецелесообразно, учитывая его влияние на гормональный фон, высокую стоимость и отсутствие доказательств об улучшении КЖ. Авторы известного клинического исследования эффективности антипсихотиков CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) [10, 24, 25, 33, 51] также пишут, что на сегодняшний день не существует исследований с двойным слепым методом контроля или рандомизированным назначением препаратов, показавших улучшение после лечения состояния когнитивной сферы в целом и одновременное позитивное влияние на функциональный исход болезни.
Авторы крупного мультицентрового исследования CUtLASS (Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Severe Schizophrenia) [22], посвященного сравнительной эффективности и стоимости лечения классическими и атипичными нейролептиками, обсуждают вопрос о том, что улучшение показателей в нейрокогнитивных тестах при терапии атипичными нейролептиками не всегда приводит к соответствующему клиническому исходу. Кроме того, другие авторы [43] обращают внимание на то, что затраты на лечение атипичными нейролептиками по сравнению с типичными несопоставимо больше и тем самым ставится под сомнение целесообразность применения нового поколения препаратов.
Для того чтобы оценить изменения когнитивных функций, связанных с воздействием того или иного препарата, важно учитывать воздействие предыдущих препаратов на пациента до перевода на новое лечение. Единого мнения, каким должен быть идеальный фармакологический статус пациента для начальной оценки когнитивных функций, не существует. Принимая во внимание, что большинство пациентов с шизофренией, за исключением пациентов с первым эпизодом, уже получают те или иные препараты, возникает ряд вопросов: 1) какое значение имеет длительность предыдущего лечения антипсихотиками, что особенно важно для исследований; 2) какова степень влияния на когнитивные функции дополнительной терапии, используемой для купирования побочных эффектов; 3) имеет ли значение влияние на когнитивные функции дополнительных препаратов, применяемых, например, в качестве снотворных или при купировании психомоторного возбуждения. Рассмотрим эти вопросы более подробно.
Длительность терапии до первой оценки когнитивных функций - важный фактор в исследовании. Чем длиннее период, в течение которого пациент получает одну и ту же дозу препарата, тем более точно можно оценить влияние данного препарата на изучаемые показатели. Естественно, более объективной была бы интерпретация соответствующих результатов, если бы все пациенты перед исходной оценкой когнитивных функций получали одинаковый препарат (например, галоперидол) в течение одинакового периода времени (например 4 нед или более). Однако даже в этом случае вопрос остается дискутабельным, если не принимать во внимание психическое состояние пациентов. Так, вряд ли правомерно сопоставлять когнитивные функции у пациентов при наличии позитивной симптоматики (даже если она выражена слабо), особенно находящихся в психотическом (или субпсихотическом) состоянии или после выхода в ремиссию.
Общим в рассматриваемой области остается вопрос об этичности отмены лечения для оценки статуса пациента с целью большей объективизации оценки исследуемой терапии. В связи с этим идеальной группой для изучения действий лекарств на когнитивные функции являются пациенты, не принимавшие до исследования никаких препаратов. Но такая ситуация встречается очень редко. Поэтому важным становится уточнение продолжительности действия того или иного препарата после определенной дозы. Так, следует учитывать, что пероральные антипсихотики сохраняют остаточное действие в течение не менее 2 нед, а депонированные формы - до 6 мес [13]. Поэтому оценка когнитивной функции в условиях отмены предыдущего нейролептика менее чем на 7 дней не отражает ее реальный уровень. В этом случае может иметь место остаточная экстрапирамидная симптоматика и седативный эффект предыдущего препарата, которые при его отмене будут постепенно исчезать [33]. Тем не менее в большинстве исследований начальный уровень когнитивных функций измеряется менее чем через 7 дней после отмены предшествующего препарата [31, 44, 46], а иногда полной его отмены не проводится [16]. Таким образом, при интерпретации результатов остается до конца не ясным, связано улучшение когнитивных функций с новым антипсихотиком, отменой предыдущего лечения или комбинированным воздействием старого и нового препарата.
Анализ влияния на когнитивные функции дополнительной терапии также проводится редко. Во многих работах даже не упоминается, допускалось ли применение каких-то дополнительных препаратов [16]. В большей части работ допускается применение транквилизаторов, нормотимиков или антидепрессантов, но их влияние на когнитивные функции никак не оценивается [29].
Достаточно типичным дизайном исследований в рассматриваемой области является включение в терапию изучаемого препарата сразу после отмены предыдущего лечения [15, 16]. Поэтому возникают трудности в оценке того, что привело к улучшению когнитивных функций, - включение в терапию нового препарата или какой-то другой фактор (например, приобретение опыта в выполнении режима лечения и психологических тестов ожидания пациента и врача или изменение мотивации пациента). Поэтому при сравнении эффекта нескольких новых препаратов с традиционными остается слепое плацебо контролируемое рандомизированное исследование.
На первый взгляд, преимущества двойного слепого исследования не вызывают сомнений. Известно, что при открытом исследовании, даже при использовании рандомизации на результаты могут влиять ожидания пациента, врача и родственников. Даже в случае объективизации тестов для оценки когнитивных функций существует масса механизмов и человеческих факторов, через которые при открытом исследовании можно влиять на результаты оценки когнитивных функций. Не раз было показано, что открытое и двойное слепое исследование давали противоположные результаты. Однако на сегодняшний день это мнение не является однозначным. Так, авторы исследования EUFEST (European First Episode Schizophrenia Trial) [8, 14] пришли к выводу, что открытое исследование наиболее полно отражает ситуацию, возникающую в практической медицине. Для объективизации результатов к этому исследованию привлекались также независимые эксперты [14].
P. Harvey и R. Keefe [20] был проведен анализ методологии исследований, посвященных этой проблеме. Из 20 изученных ими исследований только 5 были рандомизированными двойными слепыми с общим числом пациентов 208, хотя не все больные полностью закончили лечение и тем более не все оказались респондерами. В исследовании S. Purdon [39] только 50% пациентов прошли исследование до конца. Таким образом, окончательный клинический материал в рассматриваемых двойных слепых рандомизированных исследованиях относительно невелик.
Большинство исследований, в которых было установлено преимущество атипичных нейролептиков над типичными в отношении их влияния на когнитивные функции при шизофрении, длились от 6 до 12 нед [31, 54]. Те же работы, в которых применялось более длительное лечение, были выполнены в форме открытого исследования [16]. Следует заметить, что при изучении атипичного нейролептика клозапина [3, 32, 35] было показано, что снижение позитивной и негативной симптоматики у больных происходит в течение первых 6 мес терапии. Это означает, что мониторинг когнитивных функций при изучении действия атипичных нейролептиков желательно проводить после 6 мес лечения. Хотя в ряде исследований [28, 42, 46] статистически значимое улучшение когнитивных функций под действием атипичных нейролептиков было отмечено в период 4-8 нед. Естественно, не менее важна динамика когнитивных функций в более позднее время.
Исследования, сосредоточенные на узком временном окне, не отражают долговременных эффектов нейролептиков. Предположение, что краткосрочный эффект улучшения когнитивных функций обеспечит лучшую социальную адаптацию пациентов в дальнейшем, оказалось неверным, поскольку такая адаптация зависит не только от лечения, но и ряда внешних и внутренних факторов. Поэтому можно согласиться с R. Keefe и соавт. [20], которые считают, что улучшение социального исхода болезни возможно, если улучшение в когнитивном функционировании будет продолжаться и в дальнейшем, т.е. после окончания терапии, или если их улучшение в начальном периоде приведет к более адекватному взаимодействию больного с окружающими.
Следует отметить, что терапия классическими нейролептиками в первые недели проводится высокими дозами. В этом случае она направлена в первую очередь на редукцию психоза и упорядочивание поведения больного. В ремиссии, как правило, дозы классических нейролептиков снижаются до поддерживающих. Это делает важным сравнение двух групп препаратов и в этом аспекте [29]. Между тем такое сравнение связано с определенными трудностями. Дело в том, что высокие дозы классических нейролептиков приводят к появлению более выраженных, ухудшающих моторную функцию побочных эффектов, требующих увеличения необходимых доз антихолинэргических корректоров [6]. В то же время для выполнения части тестов для оценки нейрокогнитивных функций необходима определенная скорость моторных реакций и экстрапирамидные нарушения могут значительно ухудшать результаты выполнения нейрокогнитивных тестов. Особенно уязвимы для экстрапирамидных расстройств пациенты пожилого возраста. Снижение же доз нейролептика, естественно, улучшает показатели тестирования, но при этом могут искажаться необходимые условия проведения исследования [45].
Для уверенности в том, что улучшение когнитивных функций при сравнении влияний классических и атипичных нейролептиков вызвано терапевтическим эффектом препарата, а не отсутствием экстрапирамидных побочных эффектов, необходимо использовать в исследовании минимальные эффективные дозы классических нейролептиков. Однако анализ существующих сравнительных исследований показывает, что только в половине статей сообщаются дозировки используемых препаратов [16, 31, 54]. В тех исследованиях, в которых дозы указаны, они часто слишком высоки - от 736 до 924 мг хлорпромазина (эквивалентно 14-18 мг галоперидола) [39]. Заметим, что в американских стандартах дозировок доза галоперидола для пациента среднего возраста без соматической патологии составляет 5-10 мг/сут (250-500 мг в хлорпромазиновом эквиваленте). Дозы атипичных нейролептиков также должны быть адекватными сравниваемым классическим препаратом, что соблюдается не всегда.
В двухлетнем двойном слепом рандомизированном исследовании, построенном с учетом предшествующих методологических ошибок, M. Green и соавт. [18] сравнивали эффекты низких доз (5 мг/сут) галоперидола и рисперидона и не обнаружили различий в показателях, отражающих функциональное состояние вербальной памяти. В другом аналогично построенном исследовании [27], которое продолжалось 104 нед, было установлено, что терапия оланзапином (средняя доза 11,30 мг/сут) и галоперидолом (средняя доза 4,87 мг/сут) положительно влияют на нейрокогнитивные показатели, но значительных различий между этими препаратами также обнаружено не было.
В рассматриваемой области активно обсуждается также вопрос о выборе методик для оценки когнитивных функций у больных шизофренией. Единого мнения относительно того, какие из когнитивных функций являются наиболее значимыми и показательными в аспекте влияния терапии при шизофрении и какие именно тесты должны использоваться для их оценки, не существует.
Есть данные, свидетельствующие о том, что при шизофрении наблюдаются ухудшения многих когнитивных функций, но только некоторые из них оказались связанными с характеристиками функционального исхода заболевания - приобретением социальных навыков и возможностями трудовой деятельности [54]. Речь идет о снижении показателей обучаемости, долгосрочной памяти, внимания и исполнительных функций, и в меньшей степени замедлении моторных функций и скорости вербализации. Но следует иметь в виду, что повторное выполнение тестов, особенно для проверки памяти и обучения, может приводить к эффекту «обучения выполнения заданий». Это делает необходимым использовать новые формы проведения тестирования, исключающие улучшение результатов только за счет указанного эффекта (они существуют не для всех видов тестов). Кроме того, ситуацию могут усложнять группы сравнения, в том числе контрольные группы здоровых. Так, T. Goldberg и соавт. [16] провели исследование влияния атипичных нейролептиков на когнитивные функции у лиц с первым эпизодом шизофрении, а в качестве группы сравнения использовали здоровых лиц. Было установлено, что коэффициент улучшения когнитивных функций при лечении нейролептиками составлял 0,36, в то время как у контрольной группы за счет практики выполнения заданий - 0,33.
Немаловажно учитывать количество проведенных тестов и адекватность методов статистической обработки результатов. Малое количество измерений и низкое соотношение количества параметров к количеству измерений может приводить к систематической ошибке измерения [38]. При низком соотношении количества объектов и количества проведенных тестов нельзя применять некоторые из статистических методов обработки, например многофакторный дисперсионный анализ [11]. При обработке данных достаточно обоснованно используются различные ограничительные поправки (например, поправка Бонферони). При этом уровень статистической значимости соответствующих различий снижается и достаточно существенные изменения в динамике могут оказаться недостоверными. Если набор из малого количества тестов в исследовании может приводить к пропуску важных результатов, то слишком частое тестирование пациента приводит к истощению больного. И это истощение индивидуально для каждого пациента. Пациенты на нижней границе возможностей обычно хуже всего справляются с наиболее трудными и продолжительными тестами. Такая модель исследования также может приводить к неадекватной интерпретации результатов [39].
Таким образом, при подборе тестов для оценки когнитивной сферы необходимо соблюдать баланс между слишком подробной и частой оценкой состояния больного (что приводит к переутомлению пациентов и снижению валидности статистических процедур) и слишком редкой (что приводит к снижению значимости исследования).
Размер группы пациентов также имеет значение для интерпретации результатов: на слишком маленькой группе положительный эффект терапии может быть незаметен или, наоборот, преувеличен. Кроме того, маленькие выборки в исследовании могут быть нерепрезентативными, особенно если учесть многообразие проявлений шизофрении. Считают [14, 54], что минимальное число человек должно составлять 10, но во многих исследованиях данный критерий не выполняется.
Еще одним важным аспектом рассматриваемых исследований является несоответствие клинических и психологических показателей: статистически значимый эффект по существу может не иметь клинической значимости. Это много раз было показано при изучении клинических эффектов нейролептиков. Так, было показано [23], что при лечении клозапином клиническое улучшение не было достоверно более выражено по сравнению с таковым при терапии классическими нейролептиками, хотя сдвиги в последнем случае в когнитивной сфере были бо`льшими. Таким образом, улучшения в когнитивной сфере должны быть переоценены с точки зрения клинического эффекта. Даже в случае статистически значимого изменения баллов при оценке определенной функции ее значение часто остается ниже среднего, не отражая общее состояние пациента [21].
R. Keefe и соавт. [26] провели обзор выполненных до 1998 г. сравнительных исследований влияния атипичных и классических нейролептиков на когнитивную сферу. Во всех работах было подтверждено положительное влияние первых на когнитивные функции. Кроме того, они установили, что медианы улучшения когнитивного функционирования зависели от числа пациентов в группе и отражали как улучшение относительно начального показателя (при исследовании с добавлением нейролептика в лечение), так и относительное улучшение по сравнению с группой сравнения. Оказалось, что по существу каждая из когнитивных функций меняется незначительно (медиана каждой находится около 0,2), например, влияние на долгосрочную память можно было оценить как умеренное. Авторы подчеркивают, что из проанализированных исследований осталось неясным, насколько отличаются эффекты у разных препаратов нового поколения, так как из 20 исследований только в 2 имелись группы сравнения, но и они были очень малы. Им не удалось установить и какие из позитивных сдвигов в когнитивной сфере действительно имеют клиническое значение. Дело в том, что незначительное улучшение в среднем по группе может быть результатом выраженных изменений у отдельных пациентов, но размер групп ни в одном из исследований не позволял выделить отдельные подгруппы с разной выраженностью терапевтического эффекта. Общий вывод авторов сводится к тому, что выявление различных факторов, влияющих на эффективность терапии, может быть более клинически значимым, чем обнаружение статистически значимого улучшения отдельных когнитивных функций.
Вопрос о том, являются ли положительные сдвиги в нейрокогнитивной сфере при лечении атипичными нейролептиками первичными, до конца не решен. Некоторые авторы [5, 20] считают, что улучшение соответствующих показателей скорее является следствием снижения выраженности экстрапирамидных расстройств, уменьшения доз антихолинэргических препаратов и выраженности негативной симптоматики, при замене классических нейролептиков на атипичные.
Доказано, например, что пациенты с более выраженными когнитивными нарушениями имеют бо`льшую выраженность негативных симптомов [50] и симптомов дезорганизации [49]. В отношении влияния продуктивной симптоматики на когнитивную сферу данные литературы противоречивы. Исследования J. Addington и соавт. [1] показали, что когнитивные нарушения зависят от выраженности негативных симптомов шизофрении, но не зависят от симптоматики продуктивной. По результатам исследования EUFEST [8] был сделан вывод, что у пациентов с первым эпизодом шизофрении выраженность когнитивных нарушений слабо коррелирует с выраженностью как негативных, так и позитивных симптомов.
А. Rossi и соавт. [42] установили, что при лечении рисперидоном редукция негативной симптоматики коррелирует с улучшением в когнитивной сфере, хотя, что первично, осталось для авторов неясным. Они допускают разные варианты этих отношений: возможно, улучшение когнитивных функций приводит к снижению негативных симптомов, оба показателя отражают изменения какого-то третьего симптома, оба показателя зависят от состояния больного в целом. А. Rossi и соавт. [42] допускают, что улучшение показателей когнитивного функционирования из-за увеличения мотивации к выполнению тестов более вероятно, чем их изменения под действием новых нейролептиков.
Таким образом, выводы о том, что новое поколение антипсихотических препаратов напрямую влияет на когнитивную сферу, преждевременны. Хотя считается, что когнитивный дефицит - это первичный, а не вторичный симптом шизофрении; вопрос, является ли влияние атипичных нейролептиков первичным или вторичным, дискутабелен.
В упоминавшемся выше исследовании CATIE [10, 24, 25, 33, 51] влиянию антипсихотиков на нейрокогнитивную сферу при шизофрении было уделено особое внимание. Учитывая отсутствие общепринятого протокола для исследования нейрокогнитивной сферы и недостатки проводимых ранее исследований, разработке методологии придавалось очень большое значение. В разработке методологии и дизайна участвовала группа ученых из Национального института психического здоровья (США) и группа независимых исследователей, входящих в научно-консультативный комитет. Были тщательно подобраны наборы тестов и способы объективной оценки получаемых результатов, и методология была подробно описана в соответствующих публикациях [10, 25, 51]. 1460 пациентов исследовали с января 2001 по декабрь 2004 г. на базе 57 медицинских центров. Пациенты были рандомизированы в отношении назначения для терапии оланзопина, перфеназина, кветиапина, рисперидона и зипразидона. При лечении больных хронической шизофренией в течение 2 и 6 мес было отмечено статистически значимое улучшение нейрокогнитивного функционирования во всех группах. При этом отличий в эффективности между отдельными препаратами не наблюдали; через 18 мес выраженность позитивных сдвигов в когнитивной сфере была статистически значимо большей в группе больных, леченных перфеназином по сравнению с оланзепином и рисперидоном, но незначительно выше по сравнению с зипразидом и кветиапином [24].
В исследовании EUFEST [14] сравнивались эффекты амисульприда, кветиапина, оланзапина, зипразидона с влиянием низких доз галоперидола у пациентов с первым эпизодом шизофрении и шизофреноподобных заболеваний, которые до этого не лечились другими антипсихотиками. В мультицентровое исследование были включены 500 пациентов в возрасте от 18 до 40 лет. Длительность исследования составляла 52 недели. Результаты показали, что по сравнению с исходным уровнем через 6 мес наблюдалось значительное улучшение когнитивных функций во всех группах. Статистически значимых отличий в улучшении нейрокогнитивной сферы при лечении галоперидолом и атипичными нейролептиками отмечено не было [14].
Методики исследования когнитивных функций при воздействии различных препаратов у пациентов с шизофренией разработаны не до конца. При планировании уже упоминавшегося выше исследования CATIE была тщательно проанализирована методология всех существовавших на тот момент исследований по влиянию препаратов на когнитивные функции. R. Keefe и соавт. [26] пришли к выводу, что большинство проведенных до 1998 г. исследований когнитивных функций при шизофрении не соответствуют необходимым методическим стандартам. По этой причине они считают возможным сделать вывод, что несмотря на полученное в результате мета-анализа статистически достоверное положительное влияние атипичных нейролептиков на когнитивную симптоматику, результаты можно рассматривать только как предварительные до их повторения с применением более продуманных методологических подходов. Авторы разработали ряд методологических рекомендаций, которые были использованы при проведении таких крупных фармакологических исследований, как CATIE, EUFEST и CUtLASS. Они считают, что для интерпретации результатов по оценке изменений когнитивных функций при влиянии того или иного препарата исследования должны быть проведены с учетом следующих факторов: 1) возможности воздействия на пациента препаратов, назначенных до перевода на новое лечение, а также влияние сопутствующей терапии и длительности приема препаратов; 2) количества исследовательских центров и рандомизированность оценки фармакологических влияний; 3) наличия контрольной (слепо контролируемой) группы; 4) длительности исследования; 5) доз сравниваемых препаратов; 6) набора тестов, использованных для оценки когнитивного состояния; 7) количества испытуемых в группе; 8) метода дифференцировки когнитивных улучшений от других клинических изменений.
Опыт проведения крупных исследований показывает, что только разработка методологии с учетом перечисленных требований позволяет сделать оценку влияния препаратов на когнитивную симптоматику более достоверной.