Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) и депрессия тесно взаимосвязаны. Подавляющая часть ГТР коморбидна депрессиям. Частота ГТР (по критериям DSM-IV) среди больных с постинсультной большой депрессией (ПБД) составляет 71%, среди лиц с постинсультной малой депрессией (ПМД) - 30%, среди не депрессивных - 8% [11]. В большинстве случаев депрессия и ГТР развиваются одновременно [11], лишь в некоторых случаях депрессия предшествует по времени манифестации тревоги. Поэтому возникает вопрос, являются ли ГТР самостоятельным расстройством. Столь высокая частота сочетания постинсультных ГТР и БД дает основание некоторым исследователям [38] высказать предположение о том, что такие случаи представляют собой не коморбидные расстройства, а тип тревожной депрессии.

Однако существует другая точка зрения: несмотря на то что некоторые симптомы тревоги могут быть проявлениями депрессии, это независимые расстройства. В этом нас убеждают данные о том, что клинические корреляты тревоги и депрессии различны. Во-первых, тревожное расстройство, но не депрессия, ассоциировано с предшествующим злоупотреблением алкоголем, во-вторых, тревожное расстройство связано с большим поражением бытового функционирования, чем депрессия [33]. Длительность тревожных и депрессивных расстройств различается. Кроме того, ГТР без депрессии ассоциировано с правополушарным поражением, а депрессия - с левополушарным (лобные отделы и базальные ганглии). Это еще раз показывает, что тревога может иметь свои собственные клинико-патологические корреляты.

Имеются данные о влиянии депрессии на длительность тревожных расстройств, но не на частоту развернутых форм ГТР [4]. Таким образом, некоторые свойства ГТР оказались неподконтрольными депрессии, что доказывает определенную их самостоятельность по отношению к депрессивным расстройствам.

К факторам риска постинсультного ГТР относят женский пол [10], молодой возраст больных [33], злоупотребление алкоголем в анамнезе [33, 42], большие затруднения в бытовой активности [8, 33], сниженное социальное функционирование [8, 33], одиночество [8], наличие депрессии [23], тяжесть депрессии [23]. По данным шведской исследовательницы M. Аstrоеm [8], ГТР в остром периоде была ассоциирована с наличием дисфазии. По данным R. Robinson [33], ни выраженность неврологического дефицита, ни тяжесть когнитивного снижения не играли особой роли в развитии ГТР.

При локализации очага инсульта в левом полушарии корковое поражение встречалось чаще у больных с ГТР, осложненным депрессией, чем с изолированным ГТР и без ГТР [33, 42]. Развернутое ГТР чаще наблюдалось у больных с более задними очагами в правом полушарии по сравнению с субсиндромальным ГТР [42]. Среди больных с поражением правого полушария изолированное ГТР встречалось чаще при повреждениях, расположенных ближе к заднему полюсу [33]. В исследовании М. Astroem [8] тревога в сочетании с депрессией чаще наблюдалась у больных с поражением левого полушария, а изолированное ГТР - правого. R. Robinson [33] также пришел к выводу, что ГТР, сочетающееся с депрессией, было связано с поражением левого полушария, а изолированное ГТР с поражением задних отделов - правого. Следовательно, можно заключить, что ГТР одинаково часто встречалось у больных с поражением и левого, и правого полушария, т.е. определенной латерализации этого расстройства не наблюдается.

При анализе связи субсиндромальных форм ГТР с локализацией инсульта было выявлено, что и субсиндромальные, и синдромальные ГТР были связаны с корковым поражением [11]. Однако локализация очага существенно отличалась: при синдромальных формах - преимущественно задние отделы правого полушария; при субсиндромальных - передние отделы правого полушария.

По данным М. Astroem [8], персистирующее тревожное расстройство способствует прогрессированию корковой атрофии. К. Shimoda и R. Robinson [38] обнаружили, что пациенты, на госпитальном этапе страдавшие тревогой и депрессией, имели худшее состояние бытовых навыков, чем группы контроля, т.е. пациенты с изолированными ГТР и депрессией. При исследовании уровня социального функционирования у больных с большой депрессией, ГТР, а также при сочетании ГТР и депрессии отмечается снижение уровня социального функционирования, при этом наихудший уровень наблюдался в группе больных с коморбидными тревогой и депрессией.

Пожалуй, самым важным фактом является то, что сочетание ГТР и депрессии в большей степени утяжеляет симптоматику заболевания, чем ГТР и депрессия сами по себе. Это связано с тем, что депрессия, сочетающаяся с тревожными расстройствами, длится дольше [8] и, таким образом, приводит к худшему физическому и социальному функционированию. Для того чтобы проверить данную гипотезу, необходимо исследовать влияние депрессии на функционирование в быту в группах больных, подобранных по продолжительности депрессии.

Отмеченные закономерности хорошо объясняются экспериментальными данными. У больных с сочетанием большой депрессии и ГТР более часты корковые поражения, чем у больных с изолированной большой депрессией. D. Feeney и J. Ваrоn [20] показали, что такие повреждения у крыс приводят к более длительному снижению метаболизма в регионах мозга, отдаленных от очага поражения. Этот эффект у больных с корковым поражением может быть более выраженным и персистирующим по сравнению с больными с субкортикальным поражением и, таким образом, ведет к более длительным депрессиям и худшему восстановлению.

Для объяснения возникновения тревожного расстройства, а также его частой коморбидности с депрессией предлагались многие гипотезы. S. Paul [27] предположил, что и депрессия, и тревога запускаются дисбалансом между тормозной системой ГАМК и возбуждающей норадренергической системой. Согласно этой гипотезе, чрезмерное возбуждение (возможно, создаваемое стрессогенным воздействием инсульта) может привести к снижению функционирования ГАМКергической системы, что cпособствует возрастанию активности норадренергической системы, которое приводит к клинической манифестации тревоги. Возросший метаболизм норадреналина истощает его внутриклеточные запасы, что в совокупности с длительным снижением функции ГАМКергической системы может приводить и к депрессии, и к тревоге. Однако существуют клинические возражения против такой гипотезы. В исследовании С. Castillo и соавт. [12] депрессия и тревога манифестировали одновременно; случаев, когда тревога манифестировала до депрессии, не наблюдалось.

Альтернативная гипотеза была предложена S. Stаhl [41]: отклонения происходят в соматодендритных рецепторах серотонина типа 1а (5-НТ-1а). За некоторое время до развития тревожного расстройства происходит снижение числа ауторецепторов. Это приводит к повышению высвобождения серотонина, что вызывает манифестацию тревоги. С другой стороны, повышенное высвобождение серотонина вызывает активацию рецепторов 5-НТ-1а, что ведет к снижению его высвобождения и соответственно к развитию депрессии. Правомерность этой гипотезы подтверждается тем, что фармакологические средства в фазе снижения числа рецепторов и парциальные антагонисты в фазе повышения их числа эффективны в лечении и тревоги, и депрессии.

Что касается собственно постинсультных тревожных и депрессивных расстройств, существуют доказательства снижения функционирования серотонинергической системы (в левой височной области), так же как и повышения числа серотониновых рецепторов (в правой височно-теменной области) после правополушарного инсульта [24]. Если инсульт приводит к снижению концентрации серотониновых рецепторов типа 1а, то это может способствовать появлению тревоги. В последующем неспособность заменить выбрасываемый серотонин (в период, когда идет восстановление повреждения аксонов) может привести к повышению числа рецепторов типа 1а и соответственно к депрессии. Период существования тревоги и депрессии может отражать время, необходимое для восстановления нормального функционирования рецепторов.

Участие серотонинергической системы в патогенезе ГТР подтверждается и другими данными. Так, у больных с тревожно-депрессивными расстройствами существенно увеличена скорость захвата серотонина тромбоцитами [43].

Одной из моделей исследования функционирования серотониновой системы является исследование тромбоцитарного серотонина. При введении препаратов, влияющих на синтез, обратный захват, разрушение серотонина, наблюдалось независимое изменение уровней тромбоцитарного и плазменного серотонина [13]. Проведенные эксперименты выявили, что содержание серотонина в плазме более лабильно, отличается высокой скоростью кругооборота молекул, быстро реагирует на введение агентов, влияющих на метаболизм серотонина, а содержание серотонина в тромбоцитах более стабильно, изменяется в результате длительных воздействий [5]. Исследования больных с психозами продемонстрировали прямую связь между содержанием 5-ОИУК в плазме и спинномозговой жидкости [6]. Проведенные генетические исследования показали, что структура тромбоцитарного и мозгового серотонинового транспортера кодируется одним и тем же геном, что может быть связано с общим эмбриональным происхождением этих двух различных типов клеток [22]. Приведенные выше факты, а также идентичность рецепторов тромбоцитов и серотонинергических нейронов легли в основу теории о сходстве системы «тромбоциты - плазма» с системой «пресинаптические окончания - экстрацеллюлярная жидкость» [13]. Поэтому тромбоцит представляет собой доступную и адекватную модель серотониновой системы ЦНС, наиболее часто используемую в исследовании нарушений психических функций [2].

Исследование тромбоцитарного серотонина у больных, перенесших церебральный инсульт, выявило повышение уровня тромбоцитарного серотонина у некоторых больных с постинсультным ГТР [3]. Подобное парадоксальное повышение концентрации серотонина при ГТР можно объяснить неоднозначной реакцией организма на изменение концентрации серотонина. Так, в экспериментах на двух различных типах мышей (с генетическим дефектом закладки 5-НТ1а рецепторов и увеличением их количества) были получены предварительные данные о сходном поведении животных в условиях стресса по сравнению с группой контроля, что связывают с идентичной реакцией организма на отсутствие и «сверхстимуляцию» серотонинергической системы [26]. При исследовании эффектов СИОЗС у пациентов с тревогой были получены данные, демонстрирующие двухфазные ответы с начальным усилением признаков, сопровождаемых дальнейшим улучшением, что, возможно, связано с адаптацией, возникающей при повторном введении препарата [39]. У «тревожных» пациентов введение прямого агониста 5НТ1 и 5НТ2 рецепторов м-хлорофенилпиперазина усиливает признаки тревоги и изменения кортизолового теста по сравнению с группой контроля.

F. Graeff и соавт. [17, 18] выдвинули гипотезу, что идущий от дорсального ядра шва к миндалинам и префронтальной коре восходящий серотонинергический путь участвует в усилении тревоги, в то время как серотонинергический путь, иннервирующий перивентрикулярное серое вещество, ингибирует врожденные реакции на опасность, боль, асфиксию. Предложенная гипотеза была подтверждена в фармакологическом эксперименте на животных с введением различными путями препаратов, ингибирующих или стимулирующих высвобождение серотонина. Таким образом, важна не столько направленность изменений концентрации серотонина, сколько их локализация. Это косвенно подтверждается тем, что имеется связь между приростом содержания тромбоцитарного серотонина и локализацией очага инсульта: 2,5-3-кратное повышение концентрации серотонина наблюдалось у больных с очагами в правом полушарии и в вертебробазилярной системе [3].

Другой признанный механизм постинсультной тревоги - психогенный генез. Так, G. Gainotti [16] обнаружил, что у пациентов с афазией Брока часты тревожные реакции. Автор предположил, что тревога в этих случаях является психологической реакцией на затруднения вербальной коммуникации. Однако не все тревожно-депрессивные пациенты страдают афазией или другим неврологическим дефицитом, что свидетельствует о том, что в развитии тревоги участвуют и другие механизмы. R. Gur и соавт. [19] показали, что повышение уровня тревоги сопровождается существенным снижением метаболизма коры головного мозга, следовательно, корковые нарушения могут играть определенную роль в развитии тревожного расстройства.

Приведенные выше гипотезы не отвечают на все вопросы, встающие перед исследователями, и объясняют не все клинические наблюдения, но они содержат некоторые полезные идеи, правомочность которых можно исследовать в дальнейшем.

Работы, посвященные исследованию эффективности препаратов при постинсультном ГТР, единичны. R. Robinson и соавт. [34] провели исследование эффективности нортриптилина у 27 больных с ГТР в дозе до 100 мг/сут; 17 больных страдали сопутствующей большой депрессией, 10 - малой. 13 пациентов получали нортриптилин, 14 - плацебо. Группы не отличались по исходному баллу шкал Гамильтона для оценки тревоги и депрессии, демографическим характеристикам, типу инсульта, локализации поражения, неврологическому дефициту. Исследование выявило, что нортриптилин существенно снижал проявления тревоги. 69,2% больных в группе лечения нортриптилином имели снижение балла по шкале Гамильтона на 50%, тот же показатель в группе приема плацебо составил 21,4%. В группе лечения нортриптилином со временем происходило большее улучшение бытовой активности (опросник функционирования Джона Хопкинса), чем в группе плацебо. Различий в восстановлении когнитивных функций не было. Следующее исследование той же рабочей группы подтвердило эффективность нортриптилина при лечении постинсультного ГТР [21].

В связи с ограниченным количеством сведений об эффективности и переносимости лекарственных препаратов в лечении ГТР после инсульта разумно использование результатов исследований, полученных на больных с постинсультной депрессией, а также рекомендаций, принятых для лечения пожилых больных.

При лечении ПД была показана эффективность ряда антидепрессантов: тразодона [29, 32], циталопрама [1, 7], дезипрамина [25], пароксетина [15], амоксапина [37], сертралина [31, 40]. Все эти препараты хорошо переносятся больными после инсульта. Некоторые исследователи считают тразодон, венлафаксин [35], циталопрам [30] препаратами выбора при наличии тревоги, беспокойства, раздражительности в клинической картине депрессии.

Хотя наиболее часто для купирования симптомов тревоги применяются бензодиазепины, в настоящее время не рекомендуется длительное использование этих препаратов для лечения геронтологических больных. Показано, что применение бензодиазепиновых транквилизаторов сопровождается нарушениями памяти [28], психомоторной заторможенностью [9], повышением частоты падений [36] и увеличением риска лекарственной зависимости [14].