Эволюция стратегии выбора дофаминергической терапии при болезни Паркинсона

Выбор дофаминергической терапии при болезни Паркинсона (БП) на протяжении последних десятилетий остается предметом научных дискуссий и одним из наиболее сложных клинических решений, поскольку определяет не только ближайший клинический эффект лечения, но и долгосрочную стратегию ведения пациента. По мере накопления фундаментальных и клинических данных менялись представления о патогенетических механизмах двигательных и недвигательных проявлений БП, целях лечения, возможностях различных классов дофаминергических препаратов и природе осложнений, связанных с их применением. В результате произошел переход от универсальных алгоритмов к персонализированной стратегии выбора дофаминергической терапии, основанной на комплексной оценке двигательных и недвигательных проявлений заболевания, риска развития осложнений и индивидуальных особенностей пациента.

Цель обзора — проследить эволюцию научных представлений, определивших современные подходы к выбору дофаминергической терапии при БП, проанализировать ключевые этапы изменения взглядов на место леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов в лечении заболевания, а также обсудить научные предпосылки формирования современной стратегии персонализированного лечения.

Внедрение леводопы в клиническую практику в конце 1960-х гг. стало переломным этапом в лечении БП. После публикации G. Cotzias и соавт. результатов применения высоких доз леводопы препарат быстро стал основой симптоматической терапии, а уже к началу 1970-х гг. его высокая эффективность была подтверждена многочисленными клиническими исследованиями [1, 2].

Леводопа впервые позволила эффективно уменьшать брадикинезию, ригидность и в меньшей степени тремор, что существенно расширило возможности лечения БП. Ее применение сопровождалось значительным уменьшением инвалидизации, повышением функциональной независимости пациентов и улучшением прогноза заболевания. В последующие годы эпидемиологические исследования показали увеличение продолжительности жизни пациентов с БП по сравнению с долеводопной эпохой, что в значительной степени связывали с более эффективным контролем двигательных нарушений и профилактикой осложнений обездвиженности [2—4]. В этот период высокая клиническая эффективность леводопы определяла ее ведущую роль в лечении БП, а вопрос выбора стартовой терапии практически не обсуждался. Основной задачей лечения считалось достижение максимально возможной компенсации двигательных симптомов заболевания [2, 5—8].

По мере накопления опыта длительного лечения стало очевидно, что успех терапии определяется не только выраженностью первоначального клинического эффекта, но и его устойчивостью в течение последующих лет. Уже в конце 1970-х — начале 1980-х гг. появились сообщения о развитии двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий, существенно ограничивавших возможности долгосрочного контроля заболевания [5—7, 9—11]. Наиболее частым проявлением двигательных флюктуаций является феномен «изнашивания дозы», характеризующийся постепенным сокращением продолжительности действия очередной дозы леводопы и возобновлением симптомов паркинсонизма до приема следующей дозы препарата. По мере прогрессирования заболевания могут развиваться и другие варианты моторных флюктуаций, включая синдром «включения—выключения», характеризующийся внезапными, нередко непредсказуемыми переходами между периодами оптимальной двигательной активности и выраженных симптомов паркинсонизма, а также отсроченное наступление эффекта или отсутствие ответа на отдельные дозы леводопы. Одновременно могут изменяться чувствительные, вегетативные, когнитивные, эмоциональные и психические симптомы, формируя феномен недвигательных флюктуаций, которые нередко оказывают большее влияние на качество жизни пациентов, чем двигательные осложнения, а иногда предшествуют их клиническому развитию [5, 6, 9, 12—14]. Параллельно с развитием флюктуаций течение БП осложняется лекарственными дискинезиями, включающими дискинезии «пика дозы» (периода «включения»), двухфазные дискинезии и дистонию периода «выключения» [7, 9, 10].

Первоначально считалось, что двигательные флюктуации и дискинезии являются поздними осложнениями терапии леводопой, развивающимися примерно у 40—50% пациентов спустя 4—6 лет лечения. Однако применение стандартизированных опросников и дневников пациентов показало, что первые проявления флюктуаций могут возникать значительно раньше, иногда уже в течение 1-го года терапии [10, 12, 15].

Осознание того, что двигательные флюктуации и дискинезии являются частыми осложнениями лечения, существенно влияющими на качество жизни пациентов, стало одной из ключевых причин пересмотра стратегии лечения БП [10—13]. Одним из основных направлений предупреждения моторных осложнений стало изучение возможности более позднего назначения препаратов леводопы за счет применения агонистов дофаминовых рецепторов (АДР) в качестве стартовой терапии БП. Предполагалось, что такой подход позволит уменьшить риск развития двигательных флюктуаций и дискинезий при сохранении достаточного контроля симптомов заболевания [16—19].

Поиск причин развития моторных осложнений сопровождался активным изучением механизмов дофаминергической стимуляции стриатума. Экспериментальные и клинико-фармакологические исследования показали, что по мере прогрессирования заболевания и снижения способности нигростриарных дофаминергических окончаний депонировать дофамин его концентрация в стриатуме все в большей степени зависит от колебаний уровня леводопы в плазме крови. Короткий период полувыведения леводопы (около 90 мин), как полагают, обусловливает прерывистую стимуляцию дофаминовых рецепторов, рассматриваемую как один из ключевых механизмов развития патологической синаптической пластичности, двигательных флюктуаций и дискинезий [20—22].

Эти представления были обобщены J. Obeso, C. Olanow и J. Nutt в концепции непрерывной дофаминергической стимуляции (англ.: Continuous Dopaminergic Stimulation, CDS, НДС), согласно которой более физиологичная непрерывная стимуляция дофаминовых рецепторов, по сравнению с интермиттирующей, способна уменьшить риск развития двигательных флюктуаций и дискинезий. Концепция НДС стала одной из ключевых патофизиологических моделей в паркинсонологии, определив разработку новых лекарственных форм леводопы и интерес к применению дофаминергических препаратов с более продолжительным действием. Вопросы взаимосвязи прогрессирования БП, характера дофаминергической стимуляции и развития моторных осложнений обсуждались и в отечественной литературе уже в начале 2000-х гг., когда концепция НДС еще не получила широкого распространения [11, 20—23].

Более длительный по сравнению с леводопой период полувыведения АДР рассматривался как фармакокинетическая предпосылка для обеспечения более стабильной стимуляции дофаминовых рецепторов и снижения риска развития двигательных осложнений. Для проверки этой гипотезы была проведена серия крупных рандомизированных контролируемых исследований, сравнивавших эффективность начальной терапии АДР и леводопой [16—18]. Наиболее значимыми стали исследование CALM-PD (англ.: Comparison of the Agonist Pramipexole with Levodopa on Motor Complications), посвященное прамипексолу, а также исследования ропинирола и каберголина. Во всех трех исследованиях продолжительностью 3—5 лет начало терапии с АДР сопровождалось достоверным снижением общей частоты моторных осложнений, главным образом за счет уменьшения риска развития лекарственных дискинезий. При последующем присоединении леводопы к терапии АДР вероятность возникновения дискинезий возрастала, однако оставалась ниже, чем при первоначальном назначении леводопы. Влияние различных стратегий лечения на развитие двигательных флюктуаций оказалось менее выраженным [16—18, 24].

Вместе с тем АДР уступали леводопе по выраженности симптоматического эффекта, поэтому уже в первые годы лечения большинству пациентов требовалось присоединение препаратов леводопы. Кроме того, терапия АДР сопровождалась более высокой частотой дофаминергических нежелательных явлений (НЯ), включая тошноту, ортостатическую гипотензию, дневную сонливость, периферические отеки и галлюцинации [16—18, 24].

Более полная оценка эффективности стратегии отложенного назначения леводопы стала возможной после получения результатов длительных наблюдений. Наиболее информативными стали результаты 6-летнего продолжения исследования CALM-PD [25, 26]. К завершению 6-летнего периода наблюдения более 90% пациентов, независимо от первоначальной терапии, принимали препараты леводопы. При этом показатели двигательных функций, повседневной активности, а также качества жизни статистически значимо не различались между группами. Несмотря на более высокую общую частоту моторных осложнений у пациентов, первоначально получавших леводопу (68,4% против 50%), и более высокую частоту дискинезий (36,8% против 20,4%), доля пациентов с клинически значимыми инвалидизирующими дискинезиями оставалась небольшой (около 10 и 7% соответственно) и статистически значимо не различалась между группами. В то же время начальная терапия прамипексолом сопровождалась более высокой частотой дневной сонливости и периферических отеков. Сходные результаты были получены и при 10-летнем наблюдении за пациентами, первоначально получавшими ропинирол или леводопу [25, 26].

Таким образом, результаты длительных исследований существенно скорректировали первоначальные представления о преимуществах стратегии отложенного назначения леводопы. Хотя начало терапии с АДР сопровождалось уменьшением общей частоты двигательных осложнений, это преимущество не обеспечивало значимого улучшения долгосрочных клинических результатов. В сочетании с более выраженным симптоматическим эффектом леводопы и накоплением данных о НЯ при приеме АДР эти результаты стали важным этапом пересмотра взглядов на выбор стартовой дофаминергической терапии при БП [25, 26].

Наряду с результатами рандомизированных исследований постепенно накапливались данные реальной клинической практики, свидетельствовавшие о том, что более позднее начало терапии леводопой не сопровождалось более поздним развитием двигательных осложнений [23, 27]. В нашем исследовании, включавшем 40 пациентов с БП и феноменом «изнашивания дозы», при назначении препаратов леводопы в течение первых 4 лет заболевания феномен «изнашивания» возникал в среднем через 4,6±2,4 года лечения, тогда как при начале терапии спустя 5 лет и более от дебюта БП — уже через 2,26±1,56 года. У пациентов, которым леводопу назначали спустя 10 лет и более от начала заболевания, флюктуации и дискинезии в отдельных случаях появлялись уже в течение 1-го года, иногда через несколько недель после начала лечения. Ведущим фактором развития флюктуаций являлась стадия заболевания, тогда как возникновение дискинезий в наибольшей степени было связано с суточной дозой леводопы и тяжестью заболевания [23].

Сходные результаты получил О.С. Левин [6]: при начале терапии леводопой на III—IV стадии БП флюктуации возникали в среднем через 2,4 года, тогда как при назначении препарата на I—II стадии — через 4,1 года. При IV стадии заболевания они могли появляться уже в течение 1-го года, а иногда — через 3 мес терапии.

Особый интерес представляют результаты исследования R. Cilia и соавт. [27], проведенного в Гане, где вследствие ограниченной доступности противопаркинсонических препаратов леводопу назначали значительно позже, чем в европейской практике. Несмотря на это, медиана времени от начала терапии леводопой до появления флюктуаций или дискинезий составляла около 6 мес. Основными факторами риска осложнений оказались длительность заболевания и суточная доза леводопы, тогда как позднее начало терапии само по себе не обеспечивало предупреждения двигательных осложнений.

Наряду с опасениями относительно развития двигательных флюктуаций и дискинезий на протяжении многих лет существовали представления о возможном неблагоприятном влиянии леводопы на темпы прогрессирования БП. Сочетание этих концепций способствовало формированию в клинической практике феномена, получившего в литературе название «леводопофобии», и определяло стремление максимально откладывать назначение препарата, особенно пациентам молодого возраста [23, 28, 29]. Основанием для формирования данной гипотезы стали результаты экспериментальных исследований, показавших, что окислительный метаболизм дофамина и леводопы сопровождается образованием активных форм кислорода, способных усиливать оксидативный стресс и потенциально ускорять дегенерацию нигростриарных дофаминергических нейронов [28].

Вместе с тем уже на ранних этапах обсуждения данной гипотезы обращалось внимание на существенные ограничения экспериментальных моделей. Большинство исследований выполнялось in vitro с использованием концентраций леводопы, значительно превышавших достигаемые при ее клиническом применении. Поэтому возможность экстраполяции результатов экспериментальных исследований на клиническую практику с самого начала оставалась предметом дискуссии [28].

Для проверки клинической значимости гипотезы нейротоксичности было проведено исследование ELLDOPA (англ.: Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinson Disease), включившее 361 пациента с ранней БП, рандомизированного на плацебо или леводопу в трех дозовых режимах. После 40 нед терапии и 2-недельной отмены препарата пациенты, получавшие леводопу, сохраняли лучшие показатели двигательных функций, причем различия носили дозозависимый характер. Эти результаты не подтвердили предположение об ускорении прогрессирования заболевания под влиянием леводопы и впервые поставили вопрос о возможности ее потенциального положительного влияния на прогрессирование заболевания [28].

Вместе с тем результаты нейровизуализационной части исследования оказались неоднозначными. При использовании однофотонной эмиссионной томографии с β-CIT у пациентов, получавших леводопу, было выявлено более выраженное снижение связывания лиганда с транспортером дофамина по сравнению с группой плацебо. Последующие исследования показали, что терапия леводопой способна изменять экспрессию и функциональную активность дофаминового транспортера, вследствие чего результаты DAT-визуализации с радиофармпрепаратом не могут рассматриваться как прямой маркер гибели дофаминергических нейронов. Таким образом, исследование ELLDOPA не подтвердило гипотезу нейротоксического действия леводопы, но одновременно не позволило окончательно ответить на вопрос об ее влиянии на прогрессирование заболевания [28]. Дополнительные данные были получены в исследовании LEAP (англ.: Levodopa in Early Parkinson’s Disease), непосредственно сравнившем раннее и более позднее начало терапии леводопой. Различий между группами в прогрессировании заболевания выявлено не было, что также не подтвердило преимуществ более раннего назначения леводопы в отношении замедления прогрессирования БП [29].

Особый интерес представляет последующий анализ результатов исследования LEAP, показавший, что к 80-й неделе моторные флюктуации отмечались у 46 (23%) из 205 пациентов в группе раннего начала терапии и у 81 (38%) из 211 — в группе более позднего назначения леводопы (p<0,01). Эти результаты согласуются с данными наблюдательных исследований и не подтверждают преимуществ максимально длительного откладывания назначения леводопы для профилактики двигательных флюктуаций. Результаты исследований ELLDOPA и LEAP стали важным этапом пересмотра представлений о роли леводопы в прогрессировании БП и сроках ее назначения [30, 31].

Накопление клинических данных показало, что вероятность развития двигательных осложнений определяется сочетанием особенностей течения заболевания, параметров дофаминергической терапии и индивидуальной биологической предрасположенности [31, 32]. Установлено, что одним из наиболее значимых факторов риска развития дискинезий является суточная доза леводопы. Дополнительный анализ результатов исследования ELLDOPA показал четкую дозозависимую связь между терапией и развитием дискинезий. При применении леводопы в дозе 600 мг/сут дискинезии наблюдались значительно чаще, чем при дозах 150 и 300 мг/сут (16,5% против 3,3 и 2,3% соответственно), что свидетельствовало о важной роли интенсивности дофаминергической стимуляции в формировании моторных осложнений [28, 32].

Одним из наиболее устойчивых клинических факторов риска оказался возраст начала БП. В исследовании S. Ku и соавт. [32] риск развития дискинезий после 5 лет терапии леводопой составил около 70% у пациентов с дебютом заболевания в возрасте 40—49 лет, тогда как при начале заболевания в возрасте 50—59, 60—69 и 70—79 лет он снижался до 42, 33 и 24% соответственно. Эти данные подтвердили, что молодой возраст начала БП является важным предиктором более раннего развития леводопа-индуцированных дискинезий. Как уже отмечалось, наряду с параметрами терапии существенное влияние на риск двигательных осложнений оказывает тяжесть заболевания к моменту назначения леводопы.

Одновременно происходила эволюция представлений о нейробиологических механизмах двигательных осложнений. Стало очевидно, что концепция интермиттирующей дофаминергической стимуляции не объясняет выраженную индивидуальную вариабельность развития дискинезий [33—35]. Наиболее убедительные данные получены в отношении глутаматергической системы. Гиперактивность глутаматергической системы и изменение активности NMDA-рецепторов на фоне дефицита дофамина и дисфункции других моноаминергических систем способствуют формированию патологической синаптической пластичности в стриатуме, рассматриваемой как один из ключевых механизмов развития дискинезий. С участием этих механизмов связывают способность амантадина уменьшать выраженность леводопа-индуцированных дискинезий [33, 35, 36].

Важную роль играет и серотонинергическая система. По мере утраты дофаминергических окончаний серотонинергические нейроны начинают захватывать леводопу, синтезировать из нее дофамин и высвобождать его в синаптическую щель. Однако они не обладают полноценными механизмами физиологической ауторегуляции, вследствие чего поступление дофамина в стриатум сопровождается выраженными колебаниями его концентрации, способствующими развитию дискинезий [34, 35, 37].

Изучается участие и других медиаторных систем, включая холинергическую, аденозинергическую, эндоканнабиноидную и норадренергическую. Хотя их клиническое значение окончательно не определено, накопленные данные свидетельствуют о мультисистемном характере механизмов развития дискинезий [35].

Изучается и генетическая предрасположенность к развитию двигательных осложнений. Помимо генов, участвующих в метаболизме леводопы и дофамина (COMT, MAO-B, DDC, SLC6A3, DRD2 и DRD3), рассматриваются гены, регулирующие синаптическую пластичность, глутаматергическую передачу и нейротрофическую поддержку. Однако ни один из изученных генетических маркеров пока не обладает достаточной прогностической ценностью для клинической практики [35].

Таким образом, современные представления рассматривают двигательные флюктуации и дискинезии как результат сложного взаимодействия клинических факторов риска, прогрессирующей нигростриарной дегенерации, особенностей дофаминергической стимуляции, патологической синаптической пластичности и дисфункции нескольких нейромедиаторных систем. Эта многофакторная концепция существенно расширила первоначальную модель непрерывной дофаминергической стимуляции и создала основу для персонализированного выбора первоначальной дофаминергической терапии (табл. 1) [33, 35].

Таблица 1. Основные этапы эволюции стратегии выбора дофаминергической терапии при БП

Примечание. АДР — агонисты дофаминовых рецепторов; БП — болезнь Паркинсона; ИКР — импульсивно-компульсивные расстройства.

Note. АДР — dopamine receptor agonists; БП — Parkinson’s disease; ИКР — impulse control disorders.

Полученные данные имеют важное практическое значение. У пациентов с ранним началом БП (до 60 лет), имеющих повышенный риск развития дискинезий, АДР могут рассматриваться как один из предпочтительных вариантов стартовой терапии. Однако возраст начала заболевания не должен служить самостоятельным критерием выбора препарата. Решение следует принимать с учетом выраженности двигательных нарушений, необходимой степени симптоматического эффекта и индивидуальных особенностей пациента, включая характер профессиональной деятельности, уровень повседневной активности и необходимость сохранения функциональной независимости. Поэтому преимущества АДР наиболее очевидны у пациентов с легкими и умеренными двигательными нарушениями. По мере прогрессирования заболевания возможности монотерапии АДР становятся ограниченными. Показано, что уже при III стадии по Хен—Яру большинству пациентов требовался переход на терапию леводопой или комбинированное лечение [32, 36—39].

Если для контроля двигательных симптомов требуется назначение леводопы, повышенный риск дискинезий сам по себе не является основанием для отсрочки ее применения, однако требует рационального выбора схемы лечения и дозы. На ранних этапах терапии целесообразно использовать минимальную эффективную дозу леводопы, по возможности не превышающую 300—400 мг/сут, поскольку дальнейшее увеличение дозы ассоциировано с повышением риска развития дискинезий. При необходимости для достижения оптимального контроля симптомов и сдерживания наращивания дозы леводопы могут использоваться комбинированные схемы лечения с добавлением АДР или ингибиторов моноаминоксидазы (МАО)-B [28, 32, 38, 39].

Следующим этапом эволюции стратегии первоначальной дофаминергической терапии стало расширение критериев выбора лечения с учетом клинической значимости недвигательных проявлений БП. С начала 2000-х гг. становилось очевидно, что выбор терапии определяется не только риском двигательных осложнений и необходимой выраженностью симптоматического эффекта, но и особенностями влияния различных классов препаратов на недвигательные симптомы заболевания [40, 41].

Международные и наши собственные исследования показали, что уже на ранних стадиях БП нервно-психические нарушения, включая аффективные, мотивационные и когнитивные расстройства, а также нарушения сна, существенно определяют качество жизни, повседневную активность, функциональное состояние и социальную адаптацию пациентов. Кроме того, нами установлено, что нервно-психические нарушения, наряду с особенностями восприятия пациентами своего заболевания, влияют на самооценку степени двигательных ограничений, независимо от объективной выраженности двигательного дефицита. Эти данные актуализировали необходимость учитывать способность дофаминергических препаратов воздействовать не только на двигательные, но и на нервно-психические и другие недвигательные проявления БП [40—43].

Исследования влияния АДР на недвигательные симптомы существенно расширили представления об их терапевтических возможностях. Наиболее полно изучен прамипексол. Его высокая аффинность к D3-рецепторам, преимущественно представленным в мезолимбических и мезокортикальных структурах, участвующих в регуляции настроения, мотивации, системы вознаграждения и когнитивных процессов, послужила нейробиологическим обоснованием изучения эффективности препарата при депрессии, ангедонии и апатии [44—48].

Первые данные о благоприятном влиянии прамипексола на аффективные нарушения и ангедонию были получены в открытых и небольших сравнительных исследованиях. В одной из первых отечественных работ мы показали, что применение прамипексола сопровождалось не только уменьшением двигательных нарушений, но и улучшением эмоционального состояния пациентов, что позволило предположить наличие у препарата самостоятельного антидепрессивного эффекта. Эти наблюдения получили развитие в серии наших исследований влияния прамипексола на расстройства ночного сна, утомляемость и нарушения управляющих функций. Существенный вклад в формирование представлений о клиническом значении влияния АДР на аффективные и другие недвигательные проявления БП внесли также исследования других отечественных авторов [44—49].

Предположение о самостоятельном антидепрессивном действии прамипексола впоследствии получило подтверждение в международном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. Результаты этого исследования позволили рассматривать клинически значимую депрессию как один из факторов, влияющих на выбор дофаминергической терапии, что нашло отражение в систематических обзорах и клинических рекомендациях [38, 50].

В метаанализе рандомизированных контролируемых исследований прамипексола уменьшение выраженности апатии отмечалось у 63,2% пациентов по сравнению с 45% больных группы плацебо. Положительный эффект был продемонстрирован и в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании пирибедила у пациентов с апатией, развившейся после глубокой стимуляции субталамического ядра. Вместе с тем ограниченный объем данных и клиническая гетерогенность апатии при БП пока не позволяют считать эффективность АДР при этом синдроме окончательно установленной для широкой популяции пациентов [51, 52].

Как леводопа, так и АДР способны улучшать ночной сон за счет уменьшения ночной акинезии, дистонии, синдрома беспокойных ног и других дофаминчувствительных симптомов. Более продолжительное действие АДР может обеспечивать стабильный контроль ночных проявлений БП, что, вероятно, способствует улучшению засыпания и поддержания сна, отмеченному в исследованиях прамипексола и других АДР. Однако имеющиеся данные не позволяют сделать однозначный вывод о преимуществах АДР перед леводопой, поскольку клинический эффект определяется структурой нарушений сна, дозой препаратов и особенностями течения заболевания [47, 53, 54].

Таким образом, наличие клинически значимой депрессии может рассматриваться как дополнительный аргумент в пользу выбора прамипексола при отсутствии противопоказаний. При апатии применение АДР также представляется перспективным, однако требует индивидуальной оценки. Потенциальные преимущества АДР при отдельных недвигательных проявлениях БП следует оценивать в совокупности с выраженностью двигательных нарушений, возрастом, когнитивным статусом пациента и риском развития НЯ [50—53].

Одновременно с расширением представлений о потенциальных преимуществах АДР накапливались данные и об их специфических НЯ. Стало очевидно, что АДР обладают собственным спектром клинически значимых НЯ, способных существенно ограничивать их применение у отдельных категорий пациентов. Это стало следующим важным этапом эволюции стратегии выбора дофаминергической терапии [38, 39, 55—57].

Наиболее значимым достижением последних двух десятилетий стало установление связи между применением АДР и развитием расстройств импульсного контроля (РИК). В настоящее время РИК рассматриваются как одно из наиболее клинически значимых осложнений дофаминергической терапии, поскольку способны приводить к выраженной социальной, семейной и профессиональной дезадаптации пациентов. К основным проявлениям РИК относятся патологическая склонность к азартным играм, компульсивные покупки, гиперсексуальность и компульсивное переедание, нередко сочетающиеся с пандингом и синдромом дофаминовой дисрегуляции. По современным данным, РИК и родственные поведенческие расстройства развиваются у 14—30% пациентов с БП, получающих дофаминергическую терапию, а 5-летняя кумулятивная частота их возникновения достигает 46%. Наибольший риск связан с применением неэрголиновых АДР, прежде всего прамипексола и ропинирола, тогда как при терапии леводопой подобные нарушения наблюдаются значительно реже [39, 55—57].

Последующие исследования показали, что вероятность развития РИК определяется не только особенностями терапии, но и индивидуальными характеристиками пациента. К основным факторам риска относятся: молодой возраст начала БП, высокие дозы и длительное применение АДР, депрессия, тревожные расстройства, импульсивные черты личности, аддиктивное поведение в анамнезе и семейная предрасположенность к зависимостям [38, 55—57].

Таким образом, накопление данных о преимуществах и ограничениях АДР привело к отказу от линейного подхода к выбору терапии, основанного на отдельных клинических признаках. Особенно показательно, что некоторые факторы, первоначально рассматривавшиеся как аргументы в пользу назначения АДР, впоследствии были признаны факторами риска развития их значимых осложнений. Так, молодой возраст пациента, традиционно считавшийся одним из основных оснований для выбора АДР с целью снижения риска двигательных осложнений, одновременно оказался независимым фактором риска развития РИК. Аналогичная ситуация складывается и в отношении депрессии: с одной стороны, наличие клинически значимой депрессии может служить дополнительным аргументом в пользу выбора прамипексола, с другой — депрессивные расстройства сами по себе ассоциированы с повышенным риском развития РИК на фоне терапии АДР [38, 50, 55, 56].

Использование АДР также ассоциировано с повышением риска дневной сонливости и эпизодов внезапного засыпания, ортостатической гипотензии, периферических отеков, а также психотических нарушений. Особое значение эти НЯ приобретают у пациентов пожилого возраста и пациентов с тяжелыми когнитивными нарушениями, поскольку в этих группах значительно возрастает риск развития зрительных галлюцинаций и психозов. Это существенно ограничивает возможности применения АДР и должно учитываться как при выборе первоначальной дофаминергической терапии, так и при ее последующей коррекции [38, 39, 54, 58].

Следовательно, ни один отдельный клинический фактор не может рассматриваться как самостоятельное основание для выбора дофаминергической терапии. Возраст пациента, аффективные и когнитивные нарушения, уровень дневной сонливости и другие клинические особенности следует оценивать только в совокупности с выраженностью двигательных нарушений, риском развития НЯ и индивидуальными потребностями пациента. Именно необходимость одновременного учета ожидаемой эффективности и риска развития НЯ окончательно сформировала современную концепцию персонализированного выбора дофаминергической терапии при БП [38, 39, 54—58].

Обобщение накопленных экспериментальных и клинических данных позволяет сформулировать основные принципы современного персонализированного выбора дофаминергической терапии при БП. Представленные ниже положения отражают современные принципы персонализированного выбора дофаминергической терапии и должны применяться с учетом индивидуальных особенностей пациента и конкретной клинической ситуации [38, 39, 58—60].

Леводопа остается наиболее эффективным препаратом для коррекции двигательных симптомов БП и является препаратом выбора в тех случаях, когда приоритетной задачей терапии является достижение максимально выраженного симптоматического эффекта, независимо от возраста пациента. Особое значение это имеет при выраженном двигательном дефиците, существенном ограничении повседневной или профессиональной активности. Кроме того, леводопа, как правило, предпочтительна у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с тяжелыми когнитивными нарушениями, психотическими симптомами или высоким риском развития психотических нарушений. Дополнительными аргументами в пользу леводопы являются наличие импульсивно-компульсивных расстройств (ИКР) или высокий риск их возникновения, выраженная дневная сонливость, ортостатическая гипотензия и плохая переносимость АДР [38, 39, 58, 59].

В современной клинической практике леводопа применяется в комбинации с периферическими ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) — бенсеразидом (Бензиэль¹) или карбидопой. Ингибирование периферического превращения леводопы в дофамин увеличивает ее доступность для центральной нервной системы и уменьшает периферические НЯ, прежде всего тошноту, рвоту и ортостатическую гипотензию [2, 61]. Комбинация леводопы с бенсеразидом в соотношении 4:1 обеспечивает при суточной дозе леводопы 300 мг поступление 75 мг бенсеразида, что способствует достаточному ингибированию периферической ДДК. В прямом сравнительном исследовании такая комбинация сопровождалась меньшей частотой тошноты и рвоты по сравнению с применявшимся режимом леводопы/карбидопы 10:1; авторы связывали это различие с более полной блокадой периферического метаболизма леводопы [61]. Молодой возраст и повышенный риск дискинезий сами по себе не являются основанием для откладывания назначения леводопы, если она необходима для достижения адекватного функционального эффекта. В таких случаях целесообразно использовать минимальную эффективную дозу препарата, при необходимости своевременно переходя к комбинированной терапии [28, 31, 32, 38].

АДР сохраняют важное место в лечении БП, однако их преимущества наиболее полно реализуются у тщательно отобранных пациентов. Их назначение может рассматриваться как один из вариантов начальной терапии у пациентов молодого и среднего возраста с легкой или умеренной выраженностью двигательных нарушений и повышенным риском дискинезий при отсутствии тяжелых когнитивных нарушений, психотических симптомов, выраженной дневной сонливости, ортостатической гипотензии и факторов риска ИКР [38, 39, 55, 56, 58].

При выборе АДР следует учитывать особенности недвигательного профиля пациента. Наличие клинически значимой депрессии может служить дополнительным аргументом в пользу назначения прамипексола (Прамипексол Канон¹).

При апатии применение АДР также представляется перспективным, однако имеющиеся данные пока не позволяют рассматривать ее как самостоятельный критерий выбора препарата [50—53].

Назначение АДР требует не только тщательного отбора пациентов, но и последующего динамического наблюдения. До начала терапии пациенты и их родственники должны быть информированы о возможности развития ИКР и других поведенческих нарушений. В процессе лечения рекомендуется регулярная оценка ИКР, особенно у пациентов молодого и среднего возраста, а также когнитивного и психического статуса, прежде всего у пациентов пожилого возраста. Такой подход позволяет своевременно выявлять осложнения терапии и при необходимости корректировать ее до развития выраженной социальной дезадаптации или психотических нарушений [38, 39, 54—58].

По мере прогрессирования заболевания большинству пациентов требуется переход к комбинированной дофаминергической терапии. Ее целью является достижение максимально устойчивого контроля двигательных и недвигательных симптомов при минимальной эффективной лекарственной нагрузке. Добавление АДР, ингибиторов МАО-B или катехол-О-метилтрансферазы позволяет оптимизировать эффект леводопы и сдерживать темпы увеличения ее дозы, тогда как амантадин сохраняет особое место в лечении дискинезий [59, 60]. У пациентов пожилого возраста, особенно при наличии тяжелых когнитивных нарушений, предпочтительна монотерапия леводопой, позволяющая снизить риск НЯ и повысить переносимость лечения [38, 39, 58, 59].

Таким образом, за последние три десятилетия стратегия дофаминергической терапии при БП претерпела существенную эволюцию. Современные данные свидетельствуют, что оптимальные долгосрочные результаты лечения достигаются не за счет предпочтения какого-либо одного класса препаратов, а благодаря персонализированному выбору дофаминергической терапии с учетом возраста начала, стадии заболевания, клинического фенотипа болезни, выраженности двигательных и недвигательных проявлений, а также задач лечения на различных этапах БП (табл. 2) [31, 38, 39, 58—60].

Таблица 2. Клинические ориентиры выбора дофаминергической терапии при БП

Примечание. АДР — агонисты дофаминовых рецепторов; ИКР — импульсивно-компульсивное расстройство; АД — артериальное давление. Выбор дофаминергической терапии основывается на комплексной оценке представленных клинических факторов; ни один из них не должен рассматриваться изолированно. На поздних стадиях БП АДР с осторожностью могут использоваться в составе комбинированной терапии. Основные источники: [16, 25, 28, 31, 32, 38, 48, 53—55, 58, 59, 62].

Note. АДР — dopamine receptor agonists; ИКР — impulse control disorder; АД — blood pressure. Selection of dopaminergic therapy should rely on a comprehensive assessment of the clinical factors presented, as none should be considered in isolation. In late-stage PD, dopamine receptor agonists may be used with caution as part of combination therapy. Key references: [16, 25, 28, 31, 32, 38, 48, 53—55, 58, 59, 62].

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declares no conflicts of interest.

¹Одним из отечественных производителей современных противопаркинсонических препаратов леводопа/бенсеразид (Бензиэль), прамипексол (Прамипексол Канон) является компания «Канонфарма продакшн» (ЗАО «Канонфарма продакшн»). Продукция и качество выпускаемых препаратов подтверждено в рамках исследований биоэквивалентности и соответствует действующим стандартам качества в области обращения лекарственных средств. Реализуемые «Канонфарма продакшн» пострегистрационные исследования по оценке эффективности и безопасности выпускаемых препаратов помогают расширять практику лекарственной терапии при сохранении баланса между экономической и клинической эффективностью.