Комбинированный препарат леводопы (леводопа/карбидопа/энтакапон) в хронотерапии болезни Паркинсона

Самочувствие пациентов с болезнью Паркинсона (БП) меняется в зависимости от времени года и даже в течение светового дня, что дает возможность использовать методы хронотерапии при их лечении [1—4]. Наиболее выраженное колебание состояния наблюдается на развернутых стадиях БП, когда у пациента появляются моторные флюктуации и лекарственные дискинезии [5, 6]. Связано это с усугублением нестабильной концентрации дофамина в головном мозге, которая снижается по мере прогрессирования заболевания и течения нейродегенеративных процессов, приводя к выраженному снижению концентрации дофамина в ночные часы, нарушению синаптической пластичности и отсутствию накопления дофамина в нейрональных синапсах, что приводит к снижению долгосрочного эффекта разовой дозы препарата [7, 8]. Ночное накопление дофамина в первую очередь определяет самочувствие пациентов в утренние часы, поэтому плохое самочувствие может отражать более выраженные нейродегенеративные изменения в головном мозге и ожидаемо предрасполагать к худшим результатам противопаркинсонической терапии [9]. Изучение эффективности препарата леводопа/карбидопа/энтакапон с учетом суточной эффективности леводопы [10—13] позволит создать рекомендации по коррекции противопаркинсонической терапии с учетом индивидуального графика чувствительности к леводопе.

Цель исследования — оценка эффективности комбинированного препарата леводопы (леводопа/карбидопа/энтакапон) в хронотерапии БП.

Исследование проведено в 7 российских центрах (Москва, Нижний Новгород, Уфа, Новосибирск, Красноярск, Волгоград и Томск) неврологами, работающими в специализированных кабинетах по лечению БП.

Критерии включения: диагноз БП согласно критериям Международного общества расстройств движений (Movement Disorder Society, MDS) 2015 г. [14]; стадия БП от II до IV по Хен—Яру [15]; длительность БП не менее 3 лет; наличие у пациента моторных флюктуаций с периодом «выключения» не менее 1 ч/сут и наличие дрожания хотя бы в одной из рук в период «выключения», что необходимо для определения периодов «включения» и «выключения» [16, 17]; прием препаратов леводопы от 3 до 5 раз в день; отсутствие изменения схемы противопаркинсонической терапии в предшествующий исследованию месяц.

Критерии невключения: наличие у пациента выраженных лекарственных дискинезий; деменция; декомпенсированная соматическая патология.

В исследование были включены 90 пациентов, но завершили его и были включены в итоговую статистическую обработку лишь 72 из них (47 мужчин и 25 женщин); 18 пациентов отказались от продолжения исследования по личным причинам. Средний возраст больных был 65,1±7,1 (49—86) года, средний возраст дебюта заболевания — 57,7±7,2 (37—70) года, средняя продолжительность заболевания — 7,4±3,8 (3—20) года. У 44 пациентов продолжительность заболевания составила от 5 до 10 лет, у 17 — менее 4 лет, у 11 — от 11 лет и более. Средняя длительность приема противопаркинсонических препаратов составила 6,3±3,5 (1—17) года, средняя длительность приема леводопы — 4,3±3,2 (1—16) года, средняя суточная доза леводопы — 655,6±269,1 (225—1500) мг, средняя кратность приема — 3,9±1,1 раз/сут.

Дизайн исследования включал 4 визита. На первом визите заполнялась краткая анамнестическая анкета по заболеванию и приему противопаркинсонической терапии. Исследователем проводилась оценка состояния больных с использованием шкал: повседневной активности Шваба и Ингланда [18], оценки качества жизни (PDQ-8) [19], оценки моторных и немоторных проявлений БП (МОСКВА) [20], оценки аффективных нарушений по гериатрической шкале депрессии [21], оценки двигательного дефицита по разделу III шкалы MDS-UPDRS [22]. Пациент обучался заполнению индивидуального дневника дневной активности, на основании которого в дальнейшем и производился подсчет дневной активности пациента, а также выраженность «включения» и «выключения» в течение дня.

На 2-й визит пациент приносил заполненный накануне индивидуальный дневник дневной активности, в котором отмечались худший и хороший периоды, а также промежуток, который он хотел бы изменить. В период, который пациент хотел бы улучшить, двухкомпонентный препарат леводопы заменялся на препарат леводопа/карбидопа/энтакапон в эквивалентной дозе [23—26]. Остальная противопаркинсоническая терапия не менялась.

На 3-м визите (через 1 мес) врач-исследователь вновь выдавал пациенту дневник дневной активности уже на фоне приема препарата леводопа/карбидопа/энтакапон, просил заполнить и принести его на следующий визит. Четвертый визит (завершающий) — на него пациент приносил заполненный дневник дневной активности, где имелись графы оценки результата коррекции терапии препаратом леводопа/карбидопа/энтакапон по общему впечатлению пациента и субъективной динамики его общего состояния в течение дня [27—29]. Исследователем повторно проводилось исследование состояния пациента по шкалам повседневной активности Шваба и Ингланда, качества жизни (PDQ-8), оценки моторных и немоторных проявлений БП (МОСКВА) и выраженности аффективных нарушений (гериатрическая шкала депрессии).

Нескольким пациентам для объективизации моторных флюктуаций и сравнения их с показателями дневника активности проводился мониторинг выраженности тремора с помощью гироскопа Apple Watch с обработкой полученных данных при помощи приложения CYPD (англ.: Control Your Parkinson`s Disease) [30].

Статистический анализ проводился с использованием программных пакетов Statistica 10.0 и IBM SPSS Statistics v.26. Данные представлены в виде M±σ, где M — среднее значение, σ — стандартное отклонение от среднего. С помощью U-критерия Манна—Уитни определялась достоверность различий двух независимых выборок с ненормальным распределением данных, с помощью W-критерия Вилкоксона — значимость различий двух зависимых выборок. Достоверность различий двух групп с нормальным распределением данных определяли с помощью параметрического t-критерия Стьюдента. При p<0,05 различия считались статистически значимыми.

В исследование было включено 12 пациентов с БП на II стадии по Хен—Яру (16,7%), 57 — на III стадии, 3 — на IV стадии, что указывает на встречаемость моторных флюктуаций уже на 2-й стадии БП. Из 72 пациентов 33 (45,8%) на момент включения в исследование принимали леводопу от 1 года до 3 лет, 12 (16,7%) — только в течение 1 года. Таким образом, моторные флюктуации развивались у больных с БП даже при малой длительности приема леводопы.

В нашей выборке леводопа часто была самым первым назначавшимся противопаркинсоническим препаратом, в том числе на ранних стадиях заболевания. Так, 13 (18,1%) пациентов из 72 начали принимать леводопу на 1-м году заболевания, а у 10 (13,9%) — она была назначена сразу при установлении диагноза. В первые 3 года леводопа была назначена 59 (81%) пациентам.

Учитывая это, стоит рекомендовать назначать препараты леводопы на более поздних сроках развития заболевания, а также пожилым пациентам, а у пациентов молодого возраста отдавать предпочтение другим группам противопаркинсонических средств.

Все обследованные пациенты согласно субъективному профилю суточной активности леводопы разделились на 4 группы: пациенты, у которых лучший период активности приходился на утренние часы — с 8 до 12 ч (n=29, 40%, 1-я группа), на дневные — с 12 до 16 ч (n=23, 32%, 2-я группа), с 16 до 20 ч (n=15, 21%, 3-я группа) и на после 20 ч (n=5, 7%, 4-я группа). Между подгруппами не было выявлено статистически значимых различий по длительности болезни, длительности приема леводопы. Простой опрос пациентов с уточнением лучшего периода времени в течение суток позволил разделить группу пациентов с БП и моторными флюктуациями на отдельные подгруппы с гетерогенным суточным профилем действия леводопы. Пациенты данных групп статистически значимо не отличались по длительности заболевания, что, вероятно, говорит об особенностях течения нейродегенеративных процессов в каждой подгруппе.

У части пациентов было выявлено несовпадение субъективного мнения и данных дневника активности в отношении лучшего периода «включения» в течение суток. Так, лучший период, по мнению пациента, не совпадал с показателями дневника активности у 8 из 29 пациентов, субъективно отметивших лучший период активности в утренние часы, у 11 из 23 — в обеденные часы, у 10 из 15 — в вечерние часы, у 4 из 5 — в позднее вечернее время. Всего у 33 (46%) из 72 пациентов не совпадало субъективное мнение лучшего периода суток с показателями наибольшей эффективности леводопы по дневнику активности. Чаще всего среди них были пациенты, отмечающие лучшее время в вечерние и поздние вечерние часы, часто с наличием лекарственных дискинезий в данное время суток, которые, возможно, и ассоциировались у пациента с хорошим периодом «включения».

В подгруппе больных, у которых лучший период, по мнению пациента, не совпадал с показателями лучшего «включения» по дневнику активности, замена двухкомпонентной леводопы на препарат леводопа/карбидопа/энтакапон приводила к статистически значимому увеличению лекарственных дискинезий в течение дня (p<0,05) (табл. 1).

Таблица 1. Сравнение выраженности лекарственных дискинезий до и после назначения препарата леводопа/карбидопа/энтакапон, баллы, M±SD

Примечание. 1-я подгруппа — пациенты, у которых субъективно лучшее «включение» совпадало с дневником активности; 2-я подгруппа — пациенты, у которых субъективно лучшее «включение» не совпадало с дневником активности; * — отличия статистически значимы (p<0,05).

Note. Subgroup 1 — patients whose subjectively best «on» time coincided with the activity diary; Subgroup 2 — patients whose subjectively best «on» time did not coincide with the activity diary; * — statistically significant differences (p<0.05).

Наличие лекарственных дискинезий затрудняет субъективную оценку пациентом периода лучшего «включения» в течение дня, а лекарственные дискинезии в вечернее время могут быть обусловлены увеличением дозы противопаркинсонических препаратов. В этой ситуации использование комбинации леводопа/карбидопа/энтакапон можно считать своеобразной лекарственной пробой, на фоне которой при усилении дискинезий пациента можно отнести в группу потенциальных кандидатов для проведения нейрохирургического вмешательства в будущем.

В обследованной группе пациентов разделилось мнение и о самом плохом периоде в течение суток: 25 из 72 пациентов отметили этот промежуток с 8 до 12 ч, 24 — с 12 до 16 ч, 16 — с 16 до 20 ч, 7 — после 20 ч. Чаще всего несоответствие самого плохого периода «включения» по дневнику активности с субъективно наихудшим периодом в течение дня приходилось на утренние и дневные часы. Так, 10 из 25 пациентов как худший период отметили утренние часы, 11 из 24 — обеденные, 4 из 16 — вечерние. Всего у 25 (35%) из 72 пациентов при сопоставимых суточных дозах леводопы не совпадало субъективное мнение относительно самого плохого «включения» с показателями наиболее низкой эффективности леводопы по дневнику активности. У этих больных был более высокий балл по разделу III шкалы MDS-UPDRS (61,8±23,9 и 43,7±13,9 балла соответственно, p<0,05), что говорит о более выраженном двигательном дефиците в этой группе больных и, возможно, о меньшей эффективности противопаркинсонической терапии. Возможно, частично отсутствие объективной оценки самого плохого «включения» и предпочтение у пациентов считать этот период времени утренним или дневным связаны с более выраженными аффективными нарушениями, когда плохое самочувствие, по мнению пациента, тянется «весь день прямо с утра», независимо от выраженности выключения, а возможно, и является следствием своеобразной анозогнозии, когда пациент, постоянно предъявляя жалобы, не готов признавать как улучшение, так и ухудшение своего состояния на фоне терапии. В клинической практике выявление лучшего и худшего периодов определяется только со слов больного, поэтому наличие анозогнозии может дополнительно помешать выявлению объективного колебания состояния пациента. Отсутствие адекватной оценки состояния больного может снизить и эффективность изменения схемы противопаркинсонической терапии, когда корректируется ненужный период либо когда пациент заранее настроен на отрицательный результат. В этой ситуации может помочь как заполнение индивидуального дневника активности, так и использование сенсорных датчиков, наличие колебания показателей которых и отсутствие каких-либо ощущений изменения своего состояния, со слов пациента, позволят выявить как наличие моторных флюктуаций на самых ранних стадиях развития, так и возможное наличие анозогнозии.

У пациентов 1-й группы, по сравнению с другими группами, была отмечена меньшая кратность приема препаратов леводопы, что при одинаковой длительности заболевания может свидетельствовать о более длительном эффекте однократной дозы леводопы (рис. 1).

Рис. 1. Особенности терапии и самочувствия пациентов в зависимости от лучшего периода времени суток, с точки зрения пациента.

а — кратность приема препаратов леводопы; б — время бодрствования в течение суток; в — общее время «включения». Здесь и на рис. 3—5: период самого хорошего самочувствия, из таблицы 2 (цифра 1—4).

a — levodopa dosage frequency; b — waking hours during the day; c — total «on» time. Here and in Figs. 3—5: the best time from the patient’s perspective is from Table 2 (number 1—4).

Показатели времени бодрствования в течение суток и общее время «включения» у пациентов 1-й группы были выше, чем у пациентов других групп, что говорит об их хорошей двигательной активности и лучшем эффекте противопаркинсонической терапии, в том числе в течение дня.

Замена двухкомпонентной терапии на препарат леводопа/карбидопа/энтакапон в 1-й группе больных проводилась в дневной или вечерний период, при этом у всех больных через 1 мес наблюдалось увеличение балла по шкале Шваба и Ингланда, снижение общего балла по опроснику PDQ-8, а также снижение баллов по отдельным доменам шкалы МОСКВА — подраздела «О» (осложнения терапии леводопой), что, вероятно, связано с уменьшением моторных флюктуаций, и подраздела «А» (аффективные нарушения и нейропсихиатрические проявления), что, вероятно, связано с улучшением аффективного статуса больных (табл. 2).

Таблица 2.Сравнение состояния пациентов 1-й группы до и после назначения леводопа/карбидопа/энтакапон (n=29), баллы, M±SD

Троим пациентам этой группы на 1-м и 3-м визитах была проведена оценка выраженности тремора с помощью гироскопа Apple Watch с обработкой полученных данных при помощи приложения CYPD. Данные инструментального обследования подтвердили высокую эффективность комбинации леводопа/карбидопа/энтакапон у всех 3 пациентов, а также позволили отследить комплаентность пациентов приему препарата, где по графикам было видно, в какие дни, вероятно, пациент пропускал прием препаратов (рис. 2).

Рис. 2. Треморограммы 3 пациентов 1-й группы больных.

а — пациент 1; б — пациент 2.

a — Patient 1; b — Patient 2.

Рис. 2. Треморограммы 3 пациентов 1-й группы больных.

в — пациент 3.

c — Patient 3.

Таким образом, хорошее самочувствие в утренние часы ассоциировано с высокой чувствительностью пациента к терапии леводопой, что сопровождается высокой эффективностью добавления препарата леводопа/карбидопа/энтакапон в дневные и вечерние часы для коррекции моторных флюктуаций.

У пациентов 2-й группы общее время бодрствования и общее время включения было ниже, чем у пациентов 1-й группы. При коррекции периода, который пациенты хотели изменить, при введении леводопа/карбидопа/энтакапон в лучший дневной период наблюдалось увеличение выраженности и длительности включения в дневное время (p<0,05), тогда как добавление леводопа/карбидопа/энтакапон в самый плохой период (утренний или вечерний) не привело к значимой динамике показателей. Таким образом, в группе с лучшим самочувствием в дневное время для улучшения показателей включения целесообразнее применение препарата леводопа/карбидопа/энтакапон в дневные часы.

Пациенты 3-й группы значимо отличались от всех остальных подгрупп. У них был самый высокий балл по шкале MDS-UPDRS (в 1-й группе — 46,6±9,4, во 2-й — 45,1±8,3, в 3-й — 54,9±12,3, в 4-й — 45,2±17,2, p<0,05). Пациенты 1-й группы наиболее хорошо себя чувствовали в утренние часы; 2-й — в обеденное время; 3-й — в вечерние часы; 4-й — после 20 ч.

С учетом одинаковой дозы леводопы во всех группах пациентов и примерно одинаковой продолжительности заболевания больший балл по III разделу шкалы MDS-UPDRS говорит о более выраженном двигательном дефиците в данной группе больных. Также наблюдались более выраженные немоторные симптомы — более высокие баллы по субшкалам опросника МОСКВА «С» (сенсорные расстройства, хроническая усталость, нарушение сна и бодрствования), «К» (когнитивные нарушения), «В» (вегетативные расстройства), «А» (аффективные и нейропсихиатрические нарушения) (рис. 3).

Рис. 3. Результаты обследования наблюдавшихся пациентов с использованием опросника МОСКВА, баллы.

а — субшкала «В»; б — субшкала «С»; в — субшкала «К»; г — субшкала «А».

a — Subscale «В»; b — Subscale «С»; c — Subscale «К»; d — Subscale «А».

У пациентов 3-й группы наблюдалось самое длительное общее время «выключения» в течение всего дня, а также самый низкий суммарный уровень активности по сравнению с остальными группами больных (рис. 4).

Рис. 4. Результаты обследования пациентов 3-й группы.

а — общее время «выключения»; б — суммарный уровень активности.

a — total «off» time; b — total activity level.

С учетом сочетания большего двигательного дефицита, более выраженных немоторных проявлений, а также более длительной обездвиженности в течение дня пациентов 3-й группы с самым хорошим субьективным периодом «включения» с 16 до 20 ч можно считать наиболее неблагоприятным вариантом течения БП.

Добавление препарата леводопа/карбидопа/энтакапон в этой группе больных происходило в утреннее или дневное время, однако это не повлияло на уменьшение моторных флюктуаций, при этом повысился балл по субшкале «О» опросника МОСКВА (осложнения терапии препаратами леводопы) с 0,9±0,6 до 1,7±0,5 балла (p<0,05), что, вероятно, говорит об усугублении лекарственных дискинезий в этой группе пациентов. Таким образом, смещение лучшего периода на вечернее время не только сопровождается более выраженными моторными и немоторными симптомами, но и повышает риск развития осложнений терапии леводопой при коррекции противопаркинсонической терапии.

Пациенты 4-й группы оказались наиболее разнородными по сравнению с другими подгруппами. У них отмечался самый большой диапазон возраста дебюта (51—70 лет), однако средние значения оказались больше, чем во всех трех группах, что говорит о том, что в этой группе наблюдался более поздний возраст дебюта заболевания (1-я группа — 55,9±3,1 года, 2-я — 57,3±3,4 года, 3-я — 59,3±4,2 года, 4-я — 63,5±7,4 года, p<0,05). Терапия препаратами леводопы в 4-й подгруппе начиналась в более ранние сроки (1-я группа — 3,4±1,2 года, 2-я — 2,9±0,8 года, 3-я — 2,4±1,1 года, 4-я — 1,5±0,6 года, p<0,05), что, вероятно, связано с более пожилым возрастом пациентов

В 4-й группе больных отмечалась самая большая вариабельность длительности заболевания — от 1 года до 10 лет (рис. 5), что говорит о том, что хорошее самочувствие в позднее вечернее время может наблюдаться как в самом начале заболевания, так и при его длительном течении, и, возможно, развитие заболевания в более позднем возрасте свидетельствует об изначальных особенностях протекания нейродегенеративного процесса в данной группе больных. Значимого эффекта при коррекции периода, который пациент хотел бы улучшить препаратом леводопа/карбидопа/энтакапон, в данной группе больных также отмечено не было.

Рис. 5.Результаты сравнения возраста дебюта (а) и длительности болезни (б) у пациентов четырех групп.

Наличие выраженных отличий лучшего дневного самочувствия говорит о том, что назначение данной комбинации должно происходить не только исходя из периода дневной активности больного, но и в зависимости от суточного профиля эффективности леводопы, с заменой двухкомпонентной леводопы на препарат леводопа/карбидопа/энтакапон у лиц с хорошим утренним самочувствием в дневные или вечерние часы, а у пациентов с лучшим самочувствием в дневное время — днем.

При субъективной оценке результатов коррекции периода, который пациент хотел бы улучшить с помощью препарата леводопа/карбидопа/энтакапон, во всех группах больных по мнению пациента был выявлен положительный эффект, независимо от показателей дневника активности, что отражает возможность использования замены двухкомпонентной леводопы на препарат леводопа/карбидопа/энтакапон в терапии пациентов с БП.

Отмечена динамика периода, который пациент хотел бы изменить: умеренное улучшение отметили 46% пациентов, значительное — 26%, минимальное — 25%, а отсутствие какой-либо динамики — 3%. Следовательно, каждый 2-й пациент отмечал умеренный положительный эффект в период введения препарата леводопа/карбидопа/энтакапон, а каждый 4-й — значительный положительный эффект. Наиболее выраженный положительный результат по субъективный оценке коррекции с добавлением комбинации леводопа/карбидопа/энтакапон наблюдался у пациентов, лучше чувствующих в утренние часы (32% отметивших умеренное и выраженное улучшение) и в позднее вечернее время (24% отметивших умеренное и выраженное улучшение).

Также выявлено улучшение общего состояния больных в течение дня. Так, умеренное улучшение общего состояния отметили 46% пациентов, значительное — 21%, минимальное — 26%, а отсутствие какой-либо динамики — 7%. Как ни парадоксально, но наибольший эффект в виде улучшения общего состояния в течение дня отмечен у пациентов 3-й подгруппы (31% отметивших умеренное и выраженное улучшение).

Таким образом, применение препарата леводопа/карбидопа/энтакапон целесообразно не только в течение всего дня и в период наибольшей двигательной активности, но и согласно графику суточного действия леводопы: при этом положительный эффект отмечался у 72% пациентов, а улучшение общего состояния в течение дня — у 67%.

На фоне приема препарата леводопа/карбидопа/энтакапон отмечалось смещение «плохого» периода у 83% пациентов, «хорошего» — у 71%. Несмотря на однократное введение леводопа/карбидопа/энтакапон, отмечалась динамика состояния и в течение остального дня. Так, смещение одновременно «плохого» и «хорошего» периодов наблюдалось у 58% пациентов, смещение одного какого-то периода — у 22%, и у 20% пациентов никакой динамики в смещении периодов отмечено не было. Такое смещение нескольких периодов на фоне однократного введения леводопа/карбидопа/энтакапон доказывает наличие его долгосрочного эффекта.

Проведенное исследование показало, что моторные флюктуации могут возникать уже на ранних стадиях БП, сопровождая, вероятно, более активно текущий нейродегенеративный процесс. Пациенты с БП часто неправильно характеризуют периоды «включения» (46%) и «выключения» (35%), что сопровождается лекарственными дискинезиями, выраженным двигательным дефицитом и, возможно, элементами анозогнозии. Это определяет необходимость объективизации оценки состояния: использование сенсорных датчиков с контролем выраженности тремора посредством гироскопа Apple Watch и обработкой данных в приложении CYPD позволяет при наличии дрожания выявлять самые ранние моторные флюктуации, а также идентифицировать группу пациентов с анозогнозией и низкой комплаентностью к терапии.

Установлено, что у пациентов с моторными флюктуациями суточный профиль эффективности леводопы гетерогенен: наиболее благоприятный период совпадает с утренними часами у 40% больных, с дневными — у 32%, с вечерними — у 21% и с периодом после 20 ч — у 7%. Назначение препарата леводопа/карбидопа/энтакапон в соответствии с профилем суточной активности леводопы оказало положительный эффект у 72% пациентов. Наибольшая эффективность препарата наблюдалась при совпадении оптимального периода с утренними часами, что, вероятно, отражает более сохранные клеточные резервы, тогда как меньшая эффективность отмечалась при смещении благоприятного периода на вечерние часы, что может свидетельствовать об истощении клеточного резерва в стриатуме. Соответственно, применение препарата наиболее целесообразно в течение всего дня, в период максимальной двигательной активности, с учетом индивидуального суточного профиля: у пациентов с лучшим субъективным самочувствием в утренние часы — в дневное и вечернее время, у пациентов с лучшим самочувствием в дневные часы — днем.

Отдельного внимания заслуживает диагностическая значимость лекарственных дискинезий: их наличие в вечернее время может служить показателем гиперчувствительности пациента к препаратам леводопы, а появление или усиление дискинезий на фоне введения леводопа/карбидопа/энтакапон может рассматриваться как своеобразная лекарственная проба для отбора пациентов на нейрохирургическое вмешательство.

Таким образом, оптимизация распределения противопаркинсонических препаратов в соответствии с суточным ритмом симптомов БП позволяет улучшить эффективность лекарственной терапии, а хронотерапия БП, проводимая с учетом суточного профиля эффективности леводопы, дает возможность получить преимущества от назначения препарата леводопа/карбидопа/энтакапон. Для этого врачу необходимо следовать закономерностям течения заболевания у каждого отдельного больного и более гибко подходить к терапии.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Левин О.С., Смоленцева И.Г., Александрова Е.А., Байтимеров А.Р.; сбор и обработка материала — Новотный Д.А., Похабов Д.Д., Похабов Д.В., Радюк М.А., Жукова И.А.; написание текста — Новотный Д.А., Похабов Д.Д., Похабов Д.В., Васенина Е.Е., Ганькина О.А.; научное редактирование — Левин О.С., Смоленцева И.Г., Арефьева А.П., Коломан И.И.

Authors’ contributions: concept and design of the study — Levin O.S., Smolentseva I.G., Alexandrova E.A., Baytimerov A.R.; collection and processing of the material — Novotny D.A., Pokhabov D.D., Pokhabov D.V., Radyuk M.A., Zhukova I.A.; writing of the text — Novotny D.A., Pokhabov D.D., Pokhabov D.V., Vasenina E.E., Gankina O.A.; scientific editing — Levin O.S., Smolentseva I.G., Arefyeva A.P., Koloman I.I.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.