Фенотип-ориентированный подход к назначению сафинамида при болезни Паркинсона

Традиционный взгляд на болезнь Паркинсона (БП) как на сугубо двигательное расстройство, вызванное изолированной дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции, окончательно уступил место пониманию БП как мультисистемного заболевания. С точки зрения современной парадигмы БП представляет собой «зонтичный» диагноз, под которым скрываются различные биологические подтипы с уникальной комбинацией симптомов и скоростью нейродегенеративного каскада [1].

Если моторные симптомы являются верхушкой айсберга, то его подводную часть формируют немоторные проявления, которые в решающей степени определяют качество жизни пациента и ее продолжительность. Доминирование тех или иных клинических симптомов, например когнитивных нарушений (КН), эмоционально-аффективных расстройств, нарушений сна или вегетативной дисфункции, можно объяснить с позиции парадигмы коннектомопатии, которая была предложена W. Seeley и соавт. [2] для фронтотемпоральной деменции и впоследствии распространена на БП. Эта концепция предлагает рассматривать БП не как поражение изолированных ядер, а как прогрессирующую дезинтеграцию крупных нейрональных сетей. В основе коннектома лежит анатомический субстрат, образованный аксонами, связывающими корковые и подкорковые регионы. Для БП критическое значение имеют нигростриарный, мезолимбический, мезокортикальный дофаминергические пути, а также холинергические проекции базального ядра Мейнерта и норадренергические пути, идущие от голубого пятна. Гистопатологические исследования H. Braak и соавт. [3] продемонстрировали, что агрегаты альфа-синуклеина появляются в определенных узлах сети (дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, норадренергические нейроны, холинергические нейроны) и затем распространяются в анатомически связанные с ними регионы. Эта последовательность не случайна, а детерминирована картой синаптических связей — коннектомом. Кроме структурных связей, нейроны различных групп объединены в функциональные сети, что было изучено с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии покоя (англ.: resting state fMRI, rs-fMRI). Изменения функционального коннектома могут развиваться значительно раньше структурных изменений. Функциональный коннектом отражает реальную синхронизацию работы нейрональных ансамблей и является динамическим показателем целостности или распада сетей. В работах A. Tessitore и соавт. и H. Baggio и соавт. [4, 5] выделены 4 определяющие функциональные сети: пассивного режима (англ.: Default Mode Network, DMN), сенсомоторная сеть (англ.: Sensorimotor Network, SMN), сеть определения значимости (англ.: Salience Network, SN), лобно-теменная исполнительная сеть (англ.: Frontoparietal Network, FPN), вовлечение которых в нейродегенеративный процесс лежит в основе как двигательных, так и немоторных симптомов БП.

DMN включает медиальную префронтальную, заднюю поясную кору/предклинье, медиальные височные доли и угловую извилину. Эта сеть участвует в когнитивных функциях, механизмах памяти. При развитии КН при БП регистрируется выраженное снижение функциональной связности внутри DMN, особенно между задней поясной корой и медиальной префронтальной корой, а также гиппокампальными структурами. Степень десинхронизации в этой сети коррелирует с выраженностью дисрегуляторных КН и мнестического дефицита у пациентов.

SMN включает первичную моторную, премоторную кору, дополнительную моторную область, первичную соматосенсорную кору и подкорковые базальные ганглии (скорлупа, таламус, мозжечок). При БП нигростриарная дегенерация ведет к аномальной осцилляторной активности в кортикобазальных петлях. Снижение функциональной связности между дополнительной моторной корой и первичной моторной корой, а также между скорлупой и корковыми отделами по данным rs-fMRI сопряжено с тяжестью брадикинезии и ригидности. У пациентов с тремор-доминантным фенотипом БП выявляется усиление связности в церебелло-таламо-кортикальной петле, включая зубчатое ядро мозжечка, вентральное промежуточное ядро таламуса и моторную кору [6]. При акинетико-ригидном фенотипе церебеллярная сеть, напротив, может быть функционально менее активной.

SN включает переднюю островковую и переднюю поясную кору и отвечает за детекцию внутренних и внешних стимулов. При БП нарушение этих связей сопровождается апатией, неспособностью быстро переключать внимание и когнитивной ригидностью. FPN включает дорсолатеральную префронтальную и заднюю теменную кору. Эта функциональная сеть обеспечивает рабочую память, планирование, решение задач и когнитивный контроль.

Клиническая гетерогенность и индивидуальная траектория прогрессирования БП определяются тем, какая функциональная сеть будет вовлечена следующей после поражения «первичного звена», согласно концепции brain-first или body-first [7]. В качестве первичного звена при варианте brain-first выступают обонятельная луковица и миндалевидное тело, при варианте body-first — ядра ствола мозга. Если принять, что БП — это спектр синдромов с разной топографией нейродегенерации (коннектомопатия), то логическим следствием становится положение, что не существует единственного идеального препарата, но существует оптимальный препарат для конкретного фенотипа в конкретной точке его траектории.

Сафинамид обладает особым терапевтическим профилем за счет двойного механизма действия, сочетая обратимое ингибирование моноаминоксидазы типа B (МАО-B) и модуляцию глутаматной эксайтотоксичности за счет блокады потенциалзависимых натриевых каналов. Ингибирование МАО-B пролонгирует действие эндогенного и леводопа-опосредованного дофамина, удлиняя время периода «включения» на 0,9—1,3 ч в сутки без значимого усиления пиковых дискинезий [8—10]. За счет высокой селективности в отношении МАО-B и обратимости действия у сафинамида практически отсутствуют риски, связанные с употреблением продуктов, богатых тирамином (вино, сыр, копчености, ферментированные продукты), а также развития гипертонических кризов [11]. Благодаря двойному механизму действия сафинамид может быть эффективен в отношении немоторных симптомов БП, таких как хроническая боль (дистонические боли, боли в опорно-двигательном аппарате, связанные с ригидностью и акинезией), депрессия, апатия, нарушения сна.

В проведенных исследованиях, в частности SYNAPSES (Европейское многоцентровое ретроспективно-проспективное когортное исследование для изучения профиля безопасности сафинамида и схемы его применения в клинических условиях) с включением 1610 пациентов и продолжительностью наблюдения 1 год, были отмечены безопасность и хорошая переносимость препарата, в том числе среди больных пожилого возраста (старше 75 лет), имеющих коморбидную соматическую и психическую патологию [12]. Сафинамид назначают в первые 2 нед в дозе 50 мг 1 раз/сут (утром, независимо от приема пищи); с 3-й недели доза могла быть увеличена до 100 мг 1 раз/сут. Леводопа-эквивалентная доза (англ.: Levodopa Equivalent Dose, LED) 50 мг сафинамида соответствует 100 мг леводопы, что было показано в многоцентровом исследовании R. Cilia и соавт. [13]. Это следует учитывать при переводе с одного противопаркинсонического препарата на другой, а также позволяет при необходимости снизить суточную дозу леводопы, уменьшая риск развития дискинезий.

Классической дилеммой терапии развернутой БП является то, что усиление противопаркинсонической терапии сопровождается повышением риска развития лекарственных дискинезий. Сафинамид благодаря неаддитивному взаимодействию двух механизмов в виде ингибирования МАО-B и антиглутаматергического действия обеспечивает продление периода «включения» за счет дофамина без усиления дискинезий, что было продемонстрировано в экспериментальных и клинических работах [8—10].

Сафинамид (Ксадаго) был зарегистрирован в РФ в июле 2025 г. и в настоящее время доступен на всей территории страны.

Исходя из фенотип-ориентированной терапии, ниже приводятся клинические портреты пациентов, для которых сафинамид (Ксадаго) является патогенетически обоснованным и практически целесообразным выбором.

Пациентка К., 72 лет, в течение 7 лет страдает БП. На данный момент диагностирована II стадия по шкале Хен—Яра, акинетико-ригидная форма. Моторные флюктуации по типу «истощения конца дозы». Период «выключения» составляет около 1,5 ч после каждого приема леводопы. Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II стадии, 2-я степени, риск 3. Ишемическая болезнь сердца. Сахарный диабет 2 типа.

На момент обращения принимает: леводопа/карбидопа 100/25 мг 5 раз в день (суточная доза леводопы — 500 мг); прамипексол 1,5 мг/сут (пролонгированная форма). Основной клинической проблемой является сокращение периода «включения». Согласно клиническим рекомендациям [14] по лечению БП, пациентке может быть предложено несколько вариантов для коррекции моторных флюктуаций: увеличение кратности приема леводопы; полный или частичный перевод на трехкомпонентный препарат леводопа+энтакапон+карбидопа; добавление в качестве адъювантной терапии ингибитора МАО-B; добавление одного из агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), или повышение дозы, или перевод с одного АДР на другой.

Пациентка принимает препараты леводопы 5 раз в день, и дальнейшее увеличение кратности приема сопряжено как с повышением общей суточной дозы, так и с техническими неудобствами. Увеличение дозы АДР (пролонгированный прамипексол) у 72-летней пациентки может увеличить риск развития галлюцинаторного синдрома, а также импульсивно-компульсивных расстройств (ИКР). Возможен перевод на трехкомпонентный препарат леводопы, но наиболее оптимальным представляется добавление сафинамида 50 мг с последующим переходом на 100 мг/сут.

Позволит увеличить период «включения», дополнительно сглаживая переходы «включение-выключение». Препарат безопасен у пациентов пожилого возраста, в том числе с коморбидными заболеваниями [12].

После добавления сафинамида пациентка отметила отчетливое улучшение двигательной активности в течение всего дня — увеличилась длительность периода «включения», а неприятные ощущения эпизодов «выключения» практически перестали ее беспокоить. Переносимость терапии расценена как хорошая: нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта, нервной или сердечно-сосудистой систем зарегистрировано не было, что подтверждает рациональность выбранной тактики и позволяет рекомендовать дальнейшее ведение пациентки на данной схеме с плановым контролем эффективности через 4—6 нед.

Пациент Ш., 68 лет. Диагноз: БП. Акинетико-ригидно-дрожательная форма, III стадия по шкале Хен—Яра. Моторные флюктуации по типу «истощения конца дозы». Период «выключения» составляет от 1,5 до 2 ч после каждого приема леводопы. Немоторные симптомы: выраженный болевой синдром, инсомния, эмоционально-аффективные нарушения.

Пациент болен на протяжении 10 лет. В течение 6 лет принимает препараты леводопы. Схема терапии неоднократно корректировалась. В последние 1—1,5 года периоды «выключения» стали более резкими и длительными. В период «выключения», а также ночью нарастает болевой синдром в мышцах спины (интенсивность 7 см из 10 по визуальной аналоговой шкале), ухудшился сон, появился депрессивный фон настроения. Принимает препарат леводопа/карбидопа 250/25 мг по схеме: ³/₄ таблетки+¹/₂ таблетки+³/₄ таблетки+ ¹/₂ таблетки+1 таблетка (5 раз в день, суточная доза леводопы — 875 мг), прамипексол 3 мг/сут.

В соответствии с клиническими рекомендациями [14] пациенту 68 лет с целью коррекции моторных флюктуаций можно предложить: переход на трехкомпонентный препарат леводопа+энтакапон+карбидопа; добавление ингибитора МАО-B; увеличение дозы АДР до 4,5 мг/сут. Последний вариант менее желателен, поскольку может повысить риск ИКР. Перевод на трехкомпонентный препарат леводопы способен скорректировать периоды «включения-выключения», но не повлияет на немоторные симптомы.

Ингибирование МАО-B увеличит продолжительность периода «включения» и уменьшит периоды «выключения» [9, 15]. Антиглутаматергический эффект препарата напрямую влияет на центральную сенситизацию и таламическую гиперактивность, снижая интенсивность мышечной, радикулярной, дистонической боли. Клинические исследования показали значимое улучшение по шкалам болевого синдрома на фоне сафинамида в сравнении с плацебо [16, 17]. По данным исследования SAFINONMOTOR, эффект отмечался уже через 1 мес терапии. При этом мышечно-скелетная боль уменьшилась на 35,9% (p=0,009), радикулярная боль — на 40,1% (p=0,048), боль, ассоциированная с флюктуациями, — на 51,7% (p=0,02), ночная боль — на 46,1% (p=0,001) [16, 18]. До 26% пациентов смогли снизить или отменить прием анальгетиков [18].

Коррекция депрессивного синдрома обеспечивается двойным эффектом препарата — ингибированием МАО-B и влиянием на глутаматергическую систему, которая, по современным представлениям, вовлечена в механизмы развития депрессии. В исследовании SADness-PD выявлено уменьшение баллов по шкале оценки депрессии Гамильтона: 6±5,1 — через 1 мес и 7,27±5,1 — через 3 мес (p<0,0001) [19]. В этом же исследовании отмечена безопасность сафинамида при его совместном применении с антидепрессантами.

Коррекция сна может быть достигнута за счет уменьшения моторных симптомов паркинсонизма в ночное время благодаря длительному действию сафинамида (период полувыведения — около 22 ч) [20], а также за счет коррекции болевого синдрома и депрессии. Реализуя эти возможности, сафинамид, по данным клинических исследований, улучшал ночной сон, уменьшал патологическую двигательную активность в фазу сна с быстрыми движениями глаз [21]. В исследовании SAFINONMOTOR пациенты отмечали улучшение качества сна (Питтсбургский индекс качества сна) на 19,1%, а также уменьшение дневной сонливости на 24,7% (шкала дневной сонливости Эпворт) [16].

Подключение сафинамида (в первые 2 нед — в дозе 50 мг/сут, а затем — 100 мг/сут) к существующей схеме терапии у пациента Ш. обеспечило клинически значимое улучшение по всем пяти ключевым доменам: моторные флюктуации, хроническая боль, депрессивная симптоматика, качество сна и общее функциональное состояние. Пациент отметил, что боли перестали быть ведущим фактором, ограничивающим подвижность, и стали носить преходящий, а не постоянный характер. Важно, что в период «выключения» боль перестала достигать прежней пиковой интенсивности. Стабилизация самочувствия через 1,5—2 нед от начала терапии сафинамидом и отсутствие побочных реакций свидетельствовали об эффективности выбранной тактики и позволяют рекомендовать продолжение терапии с динамическим наблюдением через 3 и 6 мес для оценки долгосрочной стабильности эффекта.

Пациентка К., 67 лет. Диагноз БП установлен 7 лет назад. У пациентки отмечается акинетико-ригидно-дрожательная форма заболевания, II стадия по шкале Хен—Яра. На момент обращения принимает: леводопа/карбидопа 1 таблетку (250/25 мг) утром+³/₄ таблетки 4 раза в день (суточная доза леводопы — 850 мг), а также прамипексол 1,5 мг/сут (пролонгированная форма). В последние 6 мес у пациентки появился феномен «истощения конца дозы», а также на пике действия леводопы отмечаются дискинезии хореиформного характера, вовлекающие мышцы конечностей и туловища. Увеличение дозы прамипексола 1 мес назад (до 3 мг/сут) с целью коррекции моторных флюктуаций привело к выраженной дневной сонливости.

Сопутствующие диагнозы: гипертоническая болезнь II стадии, 3-й степени, риск 3. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Желчнокаменная болезнь. Хронический холецистит. В крови — повышение активности трансаминаз.

В данном клиническом наблюдении при выборе из возможных направлений терапии, представленных в клинических рекомендациях [14], единственным оптимальным направлением коррекции также будет добавление сафинамида при одновременном снижении дозы прамипексола. Перевод на трехкомпонентный препарат леводопы (леводопа+энтакапон+карбидопа) не показан из-за риска неблагоприятного эффекта на печень и повышения уровня печеночных ферментов, а также возможного усугубления нарушений сердечного ритма.

Сафинамид обладает уникальным свойством: он увеличивает общую продолжительность периода «включения» за счет уменьшения периода «выключения», но при этом не вызывает статистически значимого прироста беспокоящих дискинезий. Это было подтверждено в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 6 мес, проведенном R. Borgohain и соавт. [9, 22], а также в крупном многоцентровом европейском наблюдательном исследовании SYNAPSES [12]. Более того, доклинические данные и отдельные наблюдения позволяют обсуждать прямое антидискинетическое действие, опосредованное антиглутаматергическим механизмом — ингибирование выброса глутамата в стриатуме снижает кортикостриарную гиперстимуляцию, лежащую в основе дискинезий. Сафинамид безопасен у пациентов с коморбидной патологией [12].

Пациентке К. был назначен сафинамид в стартовой дозе 50 мг/сут с увеличением до 100 мг/сут через 7 дней. Одновременно с целью устранения выраженной дневной сонливости доза пролонгированного прамипексола была снижена с 3 до 1,5 мг/сут. Такая комбинированная тактика позволила не только нивелировать НЯ от агониста дофаминовых рецепторов, но и реализовать терапевтический потенциал сафинамида без увеличения общей дофаминергической нагрузки. Добавление сафинамида в дозе 100 мг/сут позволило: увеличить период «включения» без дискинезий на ≥2 ч/сут; нивелировать хореиформные дискинезии на пике действия леводопы; устранить патологическую дневную сонливость. Побочных явлений (галлюцинации, ортостатические реакции, желудочно-кишечные расстройства) не отмечалось.

Пациент М., 76 лет, страдает БП (акинетико-ригидная форма), II стадия по шкале Хен—Яра. Моторные флюктуации по типу «истощения конца дозы». Периодические застывания во время ходьбы. В течение 9 лет получает препараты леводопы. На протяжении последних 4 лет отмечается постепенное снижение продолжительности действия препаратов леводопы, из-за чего был переведен на 5-кратный прием леводопы/бенсеразида. В последние 5—6 мес наряду с предсказуемым ухудшением состояния перед очередным приемом леводопы стал отмечать внезапные периоды застываний во время ходьбы. Эти эпизоды могут случаться в период «включения» и учащаются в периоде «выключения», при стрессовых ситуациях. Повышение суточной дозы леводопы не уменьшило количество эпизодов застываний, но спровоцировало развитие дискинезий, после чего пациент вернулся к прежней дозе леводопы (леводопа/бенсеразид 200/50 мг+100/25 мг+200/50 мг+ 100/25 мг+200/50 мг).

Сафинамид блокирует потенциалзависимые натриевые каналы в состоянии гиперактивации, что приводит к снижению патологически усиленного выброса глутамата в моторной коре и добавочной моторной области. В физиологических условиях лобная кора, в частности дополнительная моторная область, реализует инициацию и контроль произвольных движений посредством глутаматергической проекции на стриатум. Данный кортикостриарный вход обеспечивает селективную активацию нейронов прямого и непрямого путей базальных ганглиев, что необходимо для запуска моторной программы. При БП дефицит нигростриарного дофамина приводит к растормаживанию кортикостриарных глутаматергических связей и развитию аберрантной долговременной потенциации. Вследствие этого синаптическая передача приобретает патологически усиленный нерегулируемый характер. Стриатум подвергается избыточной глутаматергической стимуляции, что проявляется генерацией дезорганизованной шумоподобной нейрональной активности вместо нормального структурированного сигнала. В результате нарушается проведение релевантной информации по таламокортикальной петле: лобная кора утрачивает способность эффективно инициировать автоматизированную локомоторную программу. Клиническим эквивалентом описанных изменений является застывание при ходьбе — одно из характерных проявлений лобной дисбазии при БП. Несмотря на то что крупных рандомизированных исследований, посвященных влиянию сафинамида на застывания при ходьбе, нет, в исследовании, обобщившем данные реальной клинической практики, отмечен положительный эффект в отношении застываний [23].

Пациенту М. был назначен сафинамид в дозе 50 мг/сут. Доза леводопы/бенсеразида оставалась без изменений (800 мг/сут). Уже через 4 нед терапии пациент отметил уменьшение частоты и продолжительности эпизодов застываний. Если до назначения сафинамида застывания возникали ежедневно, преимущественно при инициации ходьбы, поворотах и прохождении дверных проемов (в среднем 5—7 эпизодов в день длительностью до 10—15 с), то к 8-й неделе частота эпизодов сократилась до 2—3 в день, а их длительность уменьшилась до 3—5 с, причем многие эпизоды пациент научился преодолевать с помощью сенсорных стратегий (ритмический счет, шаг в сторону). Помимо влияния на застывания, сафинамид ожидаемо увеличил продолжительность периода «включения»: суммарное суточное время «включения» по дневниковым записям возросло с 10—11 до 13—14 ч. Периоды «истощения конца дозы» стали менее глубокими — если ранее в конце интервала между приемами пациент с трудом передвигался по квартире с поддержкой, то на фоне терапии он сохраняет способность к самостоятельной ходьбе в пределах комнаты даже в преддверии следующего приема. Критически важным результатом стало то, что увеличение времени «включения» не сопровождалось нарастанием дискинезий. Улучшение локомоторной функции и уменьшение эпизодов застываний привели к значимому повышению качества жизни.

Пациент Д, 58 лет. Диагноз: БП, акинетико-ригидная форма, II стадия по шкале Хен—Яра. Моторные флюктуации по типу «истощения конца дозы». Страдает БП 7 лет. Первоначально получал разагилин в дозе 1 мг/сут, пирибедил 50 мг 3 раз/сут. Два года назад в связи со снижением ее эффективности к терапии была добавлена леводопа (леводопа+бенсеразид 100/25 мг 3 раз/сут), пирибедил был заменен на ропинерол 8 мг/сут; терапия разагилином (1 мг/сут) продолжена. Последние 6 мес пациент стал замечать нарастание скованности и замедленности движений, снижение продолжительности действия леводопы. Врач предложил переход на 4—5-кратный прием препаратов леводопы, однако пациент отказался из-за страха повышать суточную дозировку леводопы. В данной клинической ситуации можно предложить заменить разагилин на сафинамид, не увеличивая суточную дозу леводопы.

В исследовании 2025 г. в Китае проводилось непрямое сравнение эффективности и безопасности сафинамида (50 мг/сут в течение 2 нед, затем 100 мг/сут) по сравнению с разагилином (1 мг/сут) в качестве дополнительной терапии к леводопе [24]. В анализе использовались данные отдельных пациентов из исследования XINDI [25] по сафинамиду и агрегированные данные из рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в Китае по разагилину (n=271 после сопоставления). По сравнению с разагилином в сочетании с леводопой комбинация сафинамида и леводопы значительно снизила основной показатель — время «выключения» — на 0,7 ч (95% ДИ –1,40—–0,02). Аналогично комбинация сафинамида и леводопы значительно снизила показатель части III UPDRS — на 2,9 (95% ДИ –5,28—–0,52) балла, показала тенденцию к большему улучшению суммарного индекса PDQ-39 и показателей доменов, касающихся повседневной деятельности, эмоционального благополучия, подвижности, по сравнению с комбинацией разагилина и леводопы. Показатели безопасности, включая НЯ, серьезные НЯ и прекращение лечения из-за НЯ, сходны для сафинамида и разагилина [24].

Согласно инструкции по применению сафинамида, после отмены разагилина прием сафинамида следует начинать через 1 нед в дозе 50 мг/сут. Однако в исследовании F. Stocchi и соавт. [26] была продемонстрирована безопасность перехода с разагилина (1 мг) на сафинамид (50 мг) уже на следующий день (overnight switch).

Пациенту Д. был выполнен переход с разагилина 1 мг/сут на сафинамид по схеме overnight switch — разагилин отменен вечером, а сафинамид назначен утром следующего дня в дозе 50 мг с последующим увеличением до 100 мг/сут через 7 дней. Уже через 2—3 нед терапии пациент отметил отчетливое увеличение продолжительности действия каждого приема леводопы. Если до замены препарата эффект одной дозы сохранялся в среднем 2,5—3 ч с последующим нарастанием скованности и замедленности к концу интервала, то на фоне сафинамида продолжительность «включения» увеличилась до 4—4,5 ч. Суммарное суточное время «выключения», по данным дневника, сократилось с исходных 4—5 до 1,5—3 ч. При контрольном осмотре через 4 и 12 нед зафиксировано значимое улучшение моторных показателей. Суммарный балл по части III шкалы UPDRS снизился с исходных 28 до 21 балла через 4 нед и до 19 баллов через 12 нед. Наиболее выраженная положительная динамика отмечена по подпунктам, отражающим брадикинезию (скорость движений, амплитуда, пальценосовой тест, кистевая проба), ригидность в шее и верхних конечностях, а также постуральную стабильность. На фоне стабилизации моторного статуса существенно улучшились показатели качества жизни. Переход с разагилина на сафинамид по указанной схеме продемонстрировал хорошую переносимость. На протяжении всех 12 нед наблюдения не зарегистрировано НЯ: отсутствовали тошнота, головокружение, ортостатическая гипотензия, галлюцинации, импульсивно-компульсивные расстройства или другие побочные эффекты. Пациент не отмечал усиления дискинезий. Артериальное давление, частота сердечных сокращений и лабораторные показатели (печеночные ферменты, креатинин) оставались в пределах референсных значений.

БП в свете современных представлений перестала рассматриваться как узко локализованная нигростриарная патология, трансформировавшись в мультисистемное нейродегенеративное заболевание, в основе которого лежит прогрессирующая дезинтеграция крупномасштабных функциональных и структурных сетей головного мозга — коннектомопатия. Индивидуальная траектория заболевания определяется последовательностью и топографией вовлечения различных нейрональных ансамблей: от SMN, ответственной за брадикинезию и ригидность, до DMN, SN и FPN, поражение которых манифестирует когнитивными, аффективными и поведенческими нарушениями.

Признание клинической и патофизиологической гетерогенности БП диктует необходимость перехода от унифицированных терапевтических алгоритмов к фенотип-ориентированной стратегии, при которой выбор препарата определяется не формальной стадией заболевания, а конкретным паттерном моторных и немоторных симптомов у данного пациента в данной точке нейродегенеративного каскада.

В этой парадигме сафинамид занимает особое место благодаря уникальному двойному механизму действия, сочетающему дофаминергический (обратимое ингибирование МАО-B) и антиглутаматергический (блокада потенциалзависимых натриевых каналов с подавлением патологического выброса глутамата) компоненты. Именно неаддитивное взаимодействие этих двух механизмов обеспечивает клинически значимое увеличение продолжительности периода «включения» без сопутствующего прироста дезадаптирующих дискинезий, что является принципиальным отличием сафинамида от других средств, корригирующих моторные флюктуации.

Представленные клинические портреты иллюстрируют, что сафинамид патогенетически обоснован и практически целесообразен у пациентов с моторными флюктуациями, у которых эскалация дофаминергической терапии сопряжена с риском дискинезий, ИКР или галлюцинаторного синдрома. Кроме того, наличие у пациента хронической боли, депрессии, нарушений сна, застываний при ходьбе или дневной сонливости делает выбор в пользу сафинамида особенно оправданным, поскольку его антиглутаматергический компонент воздействует на не-дофаминергические звенья патогенеза, расширяя терапевтический спектр за пределы чисто двигательной сферы. Накопленные данные клинических исследований, включая SYNAPSES, SAFINONMOTOR, SADness-PD, подтверждают эффективность и безопасность сафинамида в коррекции широкого круга немоторных проявлений, а также у пациентов пожилого возраста с коморбидной патологией.

Таким образом, сафинамид представляет собой инструмент тонкой настройки противопаркинсонической терапии, позволяющий не просто продлить время «включения», но и повысить качество жизни пациента за счет влияния на как моторные, так и немоторные симптомы. Дальнейшее накопление данных реальной клинической практики и проведение целенаправленных проспективных исследований будут способствовать уточнению места сафинамида в персонализированных алгоритмах ведения пациентов с различными фенотипами БП.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.