Связь постинсультных когнитивных нарушений и изменений коагуляционного звена гемостаза

Последние десятилетия инсульт остается одной из основных причин летальных исходов в мире [1]. В то же время в Российской Федерации, по данным территориально-популяционного регистра в семи регионах, вошедших в федеральную программу реорганизации помощи пациентам с инсультом с 2009 по 2016 г., отмечается последовательное стабильное снижение показателей заболеваемости инсультом с 4,15 на 1000 населения в 2009 г. до 2,92 на 1000 населения в 2016 г. Динамика показателя смертности от инсульта также характеризовалась снижением: с 1,52 на 1000 населения в 2009 г. до 0,65 на 1000 населения в 2016 г. [2]. Однако абсолютные цифры заболеваемости как ишемическим (ИИ), так и геморрагическим (ГИ) инсультом в РФ остаются на достаточно высоком уровне. Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в России во второй половине XX века, показывают, что ежегодно регистрируется порядка 450—500 тыс. инсультов [3]. Данные Американской ассоциации сердца свидетельствуют о том, что инсульт — одна из ведущих причин инвалидности в мире [4].

Наряду с двигательными и речевыми нарушениями одними из наиболее инвалидизирующих последствий инсульта являются нарушения когнитивных функций (как додементные, так и достигающие уровня деменции постинсультные когнитивные нарушения, ПИКН), в основе которых лежит мультифокальное или одноочаговое поражение вещества головного мозга [5]. Всемирная организация здравоохранения прогнозирует увеличение числа больных деменцией в мире с 46,8 млн до 152 млн к 2050 г., что свидетельствует об особой важности изучения проблемы когнитивных нарушений (КН). Распространенность постинсультных КН (ПИКН) в популяции достаточно широка: показатели варьируют, составляя через 3 мес после инсульта в США 31%, во Франции 47,3%, в Сингапуре 44%. В Нидерландах показатель особенно высок: через 1 мес после инсульта он составляет 82%, через 6 мес — 69%, через 1 год — 58% [6].

В соответствии с классификацией CCS-TOAST ведущими патогенетическими причинами ИИ являются атеротромбоз, кардиальная тромбоэмболия и церебральная микроангиопатия как причина лакунарного инсульта [7]. Вышеуказанные механизмы сопровождаются значимыми, трудно корректируемыми изменениями состояния системы гемостаза как в предшествующий инсульту период, так и в последующем, что в свою очередь, вероятно, вносит вклад и в развитие ПИКН.

В ряде международных исследований изучался вклад нарушений гемостаза в развитие постинсультной деменции. Так, в исследовании REGARDS у 1082 участников старше 45 лет в динамике оценивался уровень D-димера, фибриногена, фактора VIII и протеина C. У 495 обследованных пациентов в последующие 3,5 года развились КН, из них у 65 возник инсульт. При этом основными сосудистыми факторами, ассоциированными с развитием КН, были сахарный диабет и артериальная гипертензия. Кроме того, высокий уровень D-димера, фибриногена, фактора VIII также ассоциировался с развитием КН [8].

В другом исследовании у 400 участников старше 65 лет оценивались уровень 20 различных маркеров гемостаза и их связь с развитием сосудистых КН. Авторы показали, что более высокие уровни комплекса плазмин-α2-антиплазмин (PAP), ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) и более низкие уровни фактора X были связаны с более быстрым снижением когнитивных функций [9]. В 2010 г. в работе J. Gallacher и соавт. [10] было выявлено, что развитие сосудистой деменции было связано с высоким уровнем фибриногена, фактора VIII и ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI 1).

Поражение вещества головного мозга, возникающее при инсульте и приводящее к формированию ПИКН, связано не только с тромбозом и состоянием системы гемостаза [11], но и с такими факторами, как эндотелиальная дисфункция [12] и нейровоспаление [13]. Таким образом, целесообразным является изучение применимости методов, способных провести интегральную оценку как состояния системы гемостаза, так и связанных с ней механизмов (в рамках концепции иммунотромбоза/тромбовоспаления) у пациентов с сосудистыми КН.

Динамическая тромбофотометрия является инновационным методом глобальной оценки системы гемостаза с высокой чувствительностью к процессам воспаления: она позволяет с большой точностью определять образование и оценивать рост фибринового сгустка, связанных с активностью эндотелиальных и тромбоцитарных микрочастиц [14—16], образующихся в связи с активацией воспаления. Таким образом, представляется обоснованным изучение роли иммунотромбоза в формировании ранних ПИКН методом динамической тромбофотометрии.

Цель исследования — выявить связь между выраженностью ПИКН и параметрами коагуляционного гемостаза, определенными при помощи метода динамической тромбофотометрии.

На клинических базах кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России проведено наблюдательное исследование. В основную группу исследования были последовательно включены 35 пациентов, перенесших ИИ. Средний возраст пациентов составил 67,7±8,6 года. Большая часть пациентов были представлены лицами женского пола — 20 (57,1%).

Критерии включения: подтвержденный в соответствии с требованиями клинических рекомендаций «ИИ и транзиторная ишемическая атака (ТИА) у взрослых» [17] диагноз ИИ, поступление в стационар в срок до 24 ч от начала заболевания, возраст ≥40 лет (для пациентов в возрасте 40—59 лет — наличие хотя бы одного подтвержденного фактора риска ИИ в анамнезе), балл по шкале инсульта Национальных институтов здоровья (NIHSS) ≤10, отсутствие речевых и двигательных нарушений, препятствующих объективизации когнитивного статуса пациентов, согласие на участие в исследовании, отсутствие анамнестических признаков наличия предшествующих инсульту КН.

Критерии невключения: поступление в стационар в срок позднее 24 ч от начала заболевания, регресс неврологической симптоматики с установлением диагноза ТИА, установление диагноза ИИ иной уточненной этиологии (мигренозного, гемодинамического и др.), наличие онкологических, терминальных соматических или иных заболеваний, достоверно вызывающих изменения показателей гемостаза (в том числе тромбофилии, гемофилии, ДВС-синдром, сепсис и др.), беременность, отказ от участия в научно-исследовательской работе.

Для сопоставления с результатами основной группы использовалась база данных лабораторных исследований 30 здоровых в возрасте 33,3±12,5 года. Выбор группы сравнения был продиктован пилотным характером исследования и необходимостью сопоставления результатов динамической тромбофотометрии основной группы с показателями в здоровой популяции.

В основной группе проводилось стандартное клинико-инструментально-лабораторное обследование без непосредственного вмешательства исследователя в лечебный процесс. При поступлении, на 6—8-е и 13—15-е сутки от начала заболевания состояние пациентов оценивалось при помощи NIHSS, шкалы комы Глазго (ШКГ). Скрининговая оценка когнитивного статуса проводилась на 10—14-е сутки нахождения в стационаре; использовалась Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA). Ранний функциональный исход заболевания определялся на 28-е сутки с помощью модифицированной шкалы Рэнкина (МШР).

Исследование состояния гемостаза проводилось методом динамической тромбофотометрии на анализаторе «Регистратор тромбодинамики Т-2» при поступлении, на 6—8-е и 13—15-е сутки от начала заболевания. Для каждой пробы с целью повышения достоверности данных и исключения влияния случайных факторов исследование методом динамической тромбофотометрии проводилось повторно, а полученный результат усреднялся. В группе сравнения исследование гемостаза проводилось однократно.

Исходная характеристика пациентов основной группы представлена в табл. 1. Частота встречаемости сосудистых факторов риска соответствовала данным мировой литературы. В связи с особенностями критериев отбора в исследование были включены пациенты без тяжелого неврологического дефицита. Результаты стандартных коагулологических тестов свидетельствовали об отсутствии тяжелых изменений коагуляционного звена гемостаза у пациентов основной группы.

Таблица 1. Характеристика пациентов основной группы

Примечание. АД — артериальное давление, АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время, МНО — Международное нормализованное отношение, Tlag — время задержки роста сгустка, Vi — начальная скорость роста сгустка, Vst — стационарная скорость роста сгустка, CS — размер сгустка на 30-й минуте исследования.

У всех пациентов было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Статистический анализ проводили с применением программного обеспечения SPSS 27.0. Для оценки нормальности распределения данных использовали критерий Шапиро—Уилка. В случае необходимости экстремальные значения исключали из расчетов. Для нормально распределенных непрерывных данных использовали t-тест для независимых выборок и t-тест для зависимых выборок, при отклонении от нормального распределения в независимых выборках применяли критерий Манна—Уитни, а в парных выборках — критерий Уилкоксона. Критерий χ² Пирсона применяли для сравнения номинальных данных. Для исследования связи между непрерывными переменными рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена, рассчитывали одномерные и многомерные линейные регрессионные модели. Данные представлены в виде среднего значения и среднеквадратического отклонения — M±SD, медианы и межквартильного размаха — Me [Q₁—Q₃] или абслолютного числа и процента — n (%). В соответствии с дизайном исследования итоговый объем выборки был скорректирован на основании пилотных данных первых 15 пациентов для достижения статистической мощности 0,95 при пороговом значении α=0,05.

Результаты исследования коагуляционного звена гемостаза методом динамической тромбофотометрии в динамике представлены в табл. 2. Пространственные (CS — размер сгустка на 30-й минуте исследования) и временные (Tlag — время задержки роста сгустка, Vi — начальная скорость роста сгустка, Vst — стационарная скорость роста сгустка) параметры находились в пределах референсных значений, не наблюдалось их значительных флюктуаций в динамике. Оптическая плотность фибринового сгустка (D), зависящая в значительной степени как от концентрации и биологической активности фибриногена, так и от активности фактора XIII, находилась в пределах референсных значений, но наблюдался ее неуклонный рост с момента поступления уже к концу 1-й недели заболевания (p=0,007). Статистически значимой динамика величины D была и при сопоставлении результатов при поступлении с 13—15-ми сутками (p=0,009).

Таблица 2. Результаты динамической тромбофотометрии в динамике, Me [Q₁—Q₃]

Примечание. * — p<0,005 при сопоставлении со значениями при поступлении (критерий Уилкоксона), ** — p<0,005 при сравнении с группой сравнения (критерий Манна—Уитни), ^# — p<0,05 при сравнении с группой сравнения (критерий Манна—Уитни).

Проведена оценка взаимосвязи параметров динамической тромбофотометрии с когнитивным статусом пациента. Статистически значимых взаимосвязей параметров, рассчитанных при поступлении, с когнитивным статусом пациента выявлено не было, однако уже к концу 1-й недели была выявлена корреляция с баллом по шкале MoCA и величины D (r=–0,367, p=0,039) (рис. 1). К концу 2-й недели заболевания статистически значимой оставалась корреляция величины D и балла по MoCA, сила которой возросла (r=–0,448, p=0,011) (рис. 2). Следует отметить, что в отличие от величины D связи между концентрацией фибриногена и баллом по MoCA не наблюдалось ни в одной точке исследования.

Рис. 1. Связь между величиной D на 6—8-е сут и баллом по шкале MoCA.

Рис. 2. Связь между величиной D на 13—15-е сут и баллом по шкале MoCA.

Учитывая выявленные корреляции величины D с баллом по шкале MoCA, а также ее статистически значимое нарастание в динамике, была построена простая линейная регрессионная модель для количественной оценки такой ассоциации (коэффициент регрессии –0,626, 95% доверительный интервал (ДИ) от –1,086 до –0,167, p=0,009 на каждые 1000 усл. ед. оптической плотности к концу 2-й недели заболевания). Также была построена многомерная линейная модель, скорректированная по баллу NIHSS при поступлении, учитывающая влияние очагового неврологического дефицита на выраженность КН (коэффициент регрессии –0,587, 95% ДИ от –1,013 до –0,162, p=0,009 на каждые 1000 усл. ед. оптической плотности к концу 2-й недели заболевания). Полученные данные свидетельствуют об ассоциации оптической плотности фибринового сгустка, измеренной методом динамической тромбофотометрии к концу 2-й недели заболевания, с когнитивным статусом пациента, при этом такая взаимосвязь формируется, независимо от концентрации фибриногена или исходной тяжести неврологического дефицита.

Отечественный метод динамической тромбофотометрии продемонстрировал значительную чувствительность как к гипо-, так и к гиперкоагуляционным состояниям различной природы, доказал свою способность выделять пациентов с высоким риском развития тромботических осложнений и стал удобным инструментом для подбора и коррекции антикоагулянтной терапии. Метод служит для качественной и количественной оценки коагуляционного состояния образца плазмы путем регистрации и анализа пространственно-временной динамики роста фибринового сгустка в гетерогенной in vitro системе без перемешивания. В основу метода положено представление о том, что в живом организме свертывание крови активируется локально, в месте повреждения эндотелия кровеносного сосуда или на поверхности клеток, несущих молекулы тканевого фактора [18].

Таким образом, исследование показателей динамической тромбофотометрии у пациентов, перенесших ИИ или ТИА, представляется крайне актуальным, так как позволяет, с одной стороны, оценить глубинные изменения системы гемостаза, которые, вероятно, внесли свой вклад в развитие острой церебральной катастрофы, с другой — определить направления наиболее оптимальной стратегии вторичной профилактики. Особенностью данной работы являлось выявление связей между уровнем когнитивной дисфункции у пациентов, перенесших ИИ, оцениваемой по шкале MoCA, и изменениями показателей динамической тромбофотометрии. Данный научный подход также является вполне оправданным: в частности, микротромбозы, обусловленные как изменениями системы гемостаза, так и церебральной микроангиопатией, вносят существенный вклад в прогрессирование сосудистых КН [19].

Следует отметить, что пациенты, включенные в данное исследование, не имели выраженного неврологического дефицита: балл медианы по шкале NIHSS составлял 5 [4—8]. Данный отбор исключал включение в исследование пациентов с тяжелыми речевыми нарушениями, что сделало бы невозможным проведение полноценной оценки когнитивных функций по шкале MoCA. При этом построенная многомерная линейная модель связи показателя когнитивного дефицита и величины D учитывала влияние степени выраженности неврологического дефицита. Медиана по шкале MoCA в основной группе составила 24 балла, что соответствует умеренным КН.

При оценке показателей динамической тромбофотометрии практически во всех временных точках имелись статистически значимые различия с показателями, измеренными в группе сравнения. Так, Tlag было статистически значимо дольше; Vi — значимо меньше; Vst — меньше, чем в группе сравнения (только при поступлении и на 6—8-е сутки); CS — также статистически значимо меньше, чем в группе сравнения. При этом в динамике данные показали значимо не отличались.

В то же время особого интереса заслуживает величина D: отмечалось ее статистически значимое нарастание к 6—8-м и 13—15-м суткам относительно контрольной точки «при поступлении», также данный показатель в указанных временных отрезках статистически значимо превышал показатель в группе сравнения. Плотность сгустка — оптический показатель, равный интенсивности рассеивания света фибриновым сгустком; он характеризует плотность и структуру образовавшегося фибринового сгустка. Увеличение данного показателя свидетельствует о повышенной концентрации фибриногена в плазме крови, что соответственно указывает на повышенную способность крови к тромбообразованию [20].

В настоящем исследовании с помощью корреляционного анализа и построенной многомерной регрессионной модели была выявлена ассоциация между более низкими показателями когнитивных функций по шкале MoCA и высокой плотностью сгустка, что, вероятно, можно расценивать как прогностически неблагоприятную связь измененных показателей гемостаза у пациентов, перенесших ИИ, с состоянием когнитивной сферы. Важно отметить, что данная ассоциация проявляется независимо от клинической тяжести очаговой неврологической симптоматики. В то же время, очевидно, что после проведения более детальных исследований, включающих индивидуальную оценку сосудистых факторов риска у пациентов разного возраста и пола, величина D позволит обеспечить комплексный персонализированный подход к коррекции сосудистых КН, в том числе с помощью препаратов, влияющих на показатели гемостаза.

Работа выполнена при поддержке Совета по грантам Президента Российской Федерации (СП-2404.2022.4).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.