Клинические проявления и метаболическая терапия астенического синдрома в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта

В практике клинициста астеническое расстройство может встречаться при различных заболеваниях, а также как самостоятельный клинический синдром — хроническая патологическая утомляемость (синдром хронической усталости). Помимо повышенной слабости и утомляемости, астения проявляется когнитивными нарушениями, вегетативными расстройствами, эмоциональными и мотивационными нарушениями [1, 2]. Постинсультная астения — многофакторный синдром, характеризующийся быстрой истощаемостью во время умственной деятельности, усталостью, редукцией энергетического потенциала и отсутствием мотивации к активной деятельности у пациентов, перенесших инсульт. В остром периоде инсульта симптомы астении возникают у 59—77% пациентов [3, 4]. Постинсультная астения может быть связана непосредственно с органическим поражением головного мозга, а также представлять психологическую реакцию пациента на необходимость адаптироваться к новым, неблагоприятным условиям жизни [5].

В настоящее время нет ясного понимания, какие именно анатомические структуры центральной нервной системы вовлечены в формирование ранней постинсультной астении [6]. По данным немногочисленных исследований, существует связь между манифестацией усталости в остром периоде инсульта с поражением базальных ганглиев, внутренней капсулы, префронтальной коры и поясной извилины [7—9]. Наиболее часто в клинической практике для оценки постинсультной астении используется шкала астенических расстройств Multidimensional Fatigue Inventory-20 (MFI-20), включающая суммарную оценку астенического синдрома, пониженной активности, снижения мотивации, физической и психической астении. Связь патогенетических механизмов развития инсульта и астенического синдрома обусловлена каскадом гипоксических реакций, включающих повышенное перекисное окисление липидов, угнетение синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), внутриклеточный ацидоз, нарушение нейротрансмиттерного обмена и др. [10].

В настоящее время нет четкого алгоритма лечения пациентов с постинсультной астенией. В медикаментозном лечении традиционно используются препараты, влияющие на метаболизм и энергетический потенциал клетки путем образования АТФ [11]. К числу метаболических препаратов относится мельдоний (Милдронат), обладающий свойствами цитопротектора в условиях гипоксии за счет снижения синтеза эндогенного карнитина и транспорта активных форм жирных кислот [12, 13]. Мультимодальный механизм действия Милдроната способствует улучшению мозгового кровообращения и нейромодуляции, что обусловливает целесообразность его применения у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта (ИИ).

Цель исследования — выявить клинические особенности астенического синдрома с последующей оценкой эффективности терапии Милдроната у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ.

Проспективное исследование проводилось на базе регионального сосудистого центра ГБУЗ КО «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи». В исследование включены 94 пациента с ИИ, верифицированным с применением клинико-инструментальных методов в рамках стандарта оказания медицинской помощи больным с острым инсультом; средний возраст пациентов 65,6±9,5 года. Оценка нейровизуализационных показателей (характер и локализация инсульта) проводилась по данным компьютерной томографии головного мозга.

Критерии включения: верифицированный диагноз ИИ; возраст от 50 до 80 лет; значения по шкале инсульта национальных институтов здоровья (NIHSS) ≤12 баллов; способность самостоятельно или с помощью врача заполнять анкетные формы, подписание информированного согласия.

Критерии невключения: предшествующее тяжелое неврологическое и психическое заболевание; декомпенсация коморбидных заболеваний; соматические осложнения инсульта; грубая моторная и сенсорная афазия; повторный инсульт, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака; угнетение сознания. При поступлении осуществлялась оценка неврологического дефицита по шкале NIHSS. Оценка психоэмоционального статуса проводилась на 10-й день госпитализации с использованием шкалы MFI-20, Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), шкалы оценки апатии (Apathy Evaluated Scale, AES).

У 30 пациентов с верифицированным астеническим синдромом к базисной терапии был добавлен препарат Милдронат в суточной дозе 1000 мг (500 мг 2 раза в сут) в течение 1 мес с последующей оценкой эффективности лечения.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 3.0.1 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова—Смирнова, описывались с помощью среднего (M) и стандартного отклонения (SD), медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q₁; Q₃). Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при p≤0,05. Направление и теснота корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивались с помощью коэффициента корреляции Пирсона. Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии.

Основанием диагностики астенического синдрома является повышение общего балла >12 по одной из субшкал. Средний уровень физической астении у обследованных пациентов составил 14,5±2,6 балла, психической астении — 12,5±2,4 балла, общей астении — 12,2±2,6 балла, пониженной активности — 12,9±2,4 балла, сниженной мотивации — 12,0±2,2 балла. Результаты оценки выраженности астенического синдрома при различной локализации ИИ представлены в табл. 1.

Таблица 1. Проявления астенического синдрома при различной локализации ИИ, шкала MFI-20, баллы, M±SD

Примечание. * — отличия между группами статистически значимы, p<0,05.

При оценке выраженности астении у пациентов с различной локализацией ИИ установлено, что статистически значимо более высокий уровень общей и физической астении имел место у пациентов с поражением базальных ганглиев. Снижение мотивации оказалось более выражено при поражении лобно-височной доли, а ограничение активности — теменно-затылочной. Выраженность физической астении оказалась более выраженной при развитии ИИ в левой гемисфере.

Исходный уровень значений по шкале NIHSS составил 7,0 [4,5; 10,0] балла. Среднее значение выраженности депрессии составило 10 [9; 11] баллов, тревожности — 11 [9; 12] баллов, апатии — 21 [12; 27] балл, что соответствует умеренному уровню депрессии и клинически выраженной тревоги, а также апатии. Установлены различной тесноты и направленности связи между проявлениями астении и эмоциональных нарушений (табл. 2).

Таблица 2. Результаты анализа корреляционных связей показателей выраженности астении и эмоциональных нарушений

Примечание. * — корреляционные связи статистически значимы, p<0,05.

При оценке показателей была установлена прямая корреляционная связь между показателями «Пониженная активность» и «Снижение мотивации» (шкала MFI-20) с уровнем апатии (шкала AES). Прогностическая модель свидетельствует, что при увеличении оценки апатии по шкале AES на 1 балл следует ожидать увеличения оценки сниженной мотивации по шкале MFI-20 на 0,286 балла и пониженной активности — на 0,326 балла. При оценке связи параметров MFI-20 и HADS была установлена прямая связь между уровнем тревожности и снижением мотивации. При увеличении выраженности тревожности (шкала HADS) на 1 балл следует ожидать увеличения оценки сниженной мотивации по шкале MFI-20 на 0,39 балла. Установлена прямая связь с тяжестью проявлений физической и психической астении с выраженностью неврологического дефицита (шкала NIHSS). При увеличении значений по шкале NIHSS на 1 балл следует ожидать увеличения тяжести физической астении по шкале MFI-20 на 0,473 балла и психической астении — на 0,361 балла. Зависимость параметров HADS, NIHSS, апатии от показателей MFI-20 представлена на рис. 1.

Рис. 1. Зависимость параметров HADS, NIHSS и апатии от выраженности астении.

На фоне применения Милдроната по 1000 мг/сут установлено значительное снижение уровня депрессии (p<0,005), устранение пониженной активности, общей и психической астении (рис. 2).

Рис.2. Результаты обследования больных на фоне лечения, баллы.

Анализ результатов усредненных процентных изменений параметров относительно начала лечения выявил наиболее значимый эффект применения препарата Милдронат в отношении выраженности сниженной активности и психической астении, которые составили 30,1 и 23,3% соответственно (рис. 3).

Рис. 3. Результаты оценки динамики клинического состояния на фоне терапии Милдронатом, шкалы MFI-20 и HADS (%).

Результаты исследования показали высокую распространенность и полиморфизм астенических расстройств у пациентов в остром периоде ИИ. В основе развития и персистенции подтипов астении лежат различные факторы, включая локализацию и латерализацию поражения, выраженность неврологического дефицита и непосредственную связь с постинсультными эмоциональными расстройствами. Наличие общей и физической астении чаще наблюдается при поражении подкорковых структур. Данное наблюдение согласуется с результатами предыдущих исследований, продемонстрировавших роль поражения подкорковых ядер и таламуса в развитии астенического синдрома, обусловленного уменьшением нейронной активности и снижением активации кортико-стриарного и кортико-таламического путей [14, 15].

Важным вопросом является проявление психической астении и снижения мотивации при поражении лобных и лобно-височных структур. Анатомо-функциональные взаимоотношения этих структур связаны с активацией префронтальной коры, островковой доли и передней цингулярной коры [16]. Дисфункция указанных структур позволяет объяснить взаимосвязь психических и мотивационных составляющих астении с другими проявлениями ИИ, в первую очередь с постинсультной депрессией, тревожностью и апатией, которые имеют общий нейроанатомический базис и лежат в основе нарушений поведения [17, 18]. Сниженная активность чаще наблюдалась при теменно-затылочной локализации инсульта и была связана с нарушением кровообращения в бассейне задней мозговой артерии. По данным немногочисленных исследований, это объясняется функциональной дезинтеграцией префронтальной и затылочной коры, что в свою очередь отражает двунаправленную связь между постинсультной астенией и нарушениями исполнительной и зрительной функций [19]. Однако данный вопрос остается дискутабельным и требует дальнейших исследований для уточнения связи локализации поражения и когнитивных нарушений с проявлениями астенического синдрома. Выраженность неврологического дефицита при ИИ (оценка по шкале NIHSS) тесно коррелирует с более низкими показателями по шкалам физической и психической астении на ранних стадиях заболевания. Несмотря на очевидную связь физической астении с повышенной потребностью в дополнительных усилиях на фоне неврологического дефицита, наличие повышенной физической и психической утомляемости у пациентов с ИИ, скорее всего, связано с центральными механизмами [20—22].

Высокая распространенность и многофакторность астении в остром периоде ИИ обусловливают актуальность оптимизации ранней терапии астенического синдрома. Оценка результатов применения препарата Милдронат в суточной дозе 1000 мг продемонстрировала эффективность терапии в отношении повышенной утомляемости, психической и общей астении у пациентов, перенесших ИИ.

Также следует отметить антидепрессивный эффект Милдроната у пациентов в остром периоде ИИ. Несмотря на то что нами не выявлено прямой связи между выраженностью астенических и депрессивных нарушений, данные расстройства распространены у пациентов, перенесших ИИ [23, 24]. Широкий спектр возможных кардиоваскулярных и цереброваскулярных нежелательных явлений большинства антидепрессантов обусловливает значительные трудности купирования ранней постинсультной депрессии, что определяет целесообразность применения препаратов, которые, наряду с антиишемическим, имеют тимолептический эффект [25, 26]. Механизмы реализации эффектов Милдроната, включающие влияние на глутамат-индуцированную эксайтотоксичность и нейротрансмиттерный обмен, позволяют рекомендовать курсовое применение препарата для лечения астенического синдрома и депрессивных расстройств у пациентов, перенесших ИИ [27, 28].

Инсульт часто приводит к сочетанным двигательным, аффективным, мотивационным и астеническим нарушениям. Постинсультная астения является широко распространенным ранним синдромом, препятствующим эффективной реабилитации. Учитывая синергизм патогенетических факторов, лежащих в основе цереброваскулярной патологии, спектра астенических и аффективных расстройств, перспективным направлением является применение препаратов, влияющих на энергозависимые процессы клетки в условиях ишемии. Положительный эффект препарата Милдронат в отношении постинсультной астении и депрессии позволяет рекомендовать его в комплексной терапии ИИ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.