Сексуальные дисфункции на фоне антидепрессивной терапии

Сексуальные дисфункции определяются в МКБ-10 как расстройства основных проявлений сексуальности (полового влечения (либидо), сексуального возбуждения, оргазма) и сексуальные болевые расстройства (диспареунии), не обусловленные органическими нарушениями или болезнями [1]. Многие психические расстройства могут сопровождаться нарушением сексуального функционирования [2], но развитие или усиление имеющихся нарушений на фоне психотропной терапии обусловливает дополнительные трудности, прежде всего ухудшение комплайенса [3—5]. Наличие сексуальной дисфункции может нарушать межличностные отношения и служить источником стресса для пациентов, усугубляя депрессию и опосредуя исход заболевания [6]. Примерно 40% пациентов с такими побочными эффектами обнаруживают снижение самооценки и качества жизни [7].

Лонгитудинальные исследования установили, что распространенность сексуальных проблем у пациентов с депрессией в 2 раза больше, чем в контрольной группе (50 и 24% соответственно) [8]. Сексуальная дисфункция при депрессии включает снижение либидо, эректильную дисфункцию, расстройства оргазма, диспареунию и вагинизм. У женщин чаще всего возникают проблемы с возбуждением [9], у мужчин — с либидо и оргазмом [2]. На сексуальную активность пациентов может влиять такой стержневой симптом депрессии, как ангедония, что может проявляться снижением либидо, оргазмической дисфункцией, а у мужчин, помимо этого, нарушением эрекции и семяизвержения.

Достижение терапевтического ответа при терапии антидепрессантами может сопровождаться повышением либидо и сексуального удовлетворения [10—12]. С другой стороны, сексуальная дисфункция является частым побочным эффектом лечения антидепрессантами, о котором пациенты не всегда сообщают, а врачи недооценивают распространенность сексуальной дисфункции, связанной с приемом антидепрессантов [13—16]. При этом 85% пациентов с депрессией оценивают сексуальное функционирование как «чрезвычайно важное», «очень важное» или «важное», только 3% считали сексуальное функционирование «неважным» [6].

Обзор, включающий 41 исследование [17], установил значительную связь между сексуальной дисфункцией и терапией антидепрессантами по сравнению с плацебо (снижение либидо — ОШ 1,89, 95% ДИ: от 1,40 до 2,56, 22 серии, 11 исследований, 7706 участников; эректильная дисфункция — ОШ =2,28, 95% ДИ: от 1,31 до 3,97; 11 исследований, 3008 участников; эякуляторная дисфункция — ОШ =7,31, 95% ДИ: от 4,38 до 12,20, 19 исследований, 3973 участника). Аноргазмия и отсутствие эякуляции — побочные эффекты, которые переносятся пациентами хуже всего, особенно мужчинами [18], которые, как правило, в большей степени склонны сообщать о них [19]. Доля пациентов, которые прекращают лечение из-за сексуальных проблем, не установлена [20, 21], как не установлен и период времени сексуальной дисфункции у пациентов, которые продолжают принимать антидепрессанты [22].

С учетом широкого круга факторов, влияющих на формирование сексуальной дисфункции, точно установить ее распространенность при терапии антидепрессантами трудно. Сексуальные побочные эффекты наблюдаются при применении большинства препаратов, их частота варьирует в зависимости от вида антидепрессантов [23].

Исследования, сравнивающие риск сексуальной дисфункции при применении отдельных антидепрессантов, позволяют предположить, что наибольший риск имеется при использовании селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), несколько меньший — при использовании трициклических антидепрессантов (ТЦА) (за исключением кломипрамина) и миртазапина, а наименьший — при применении моклобемида, агомелатина, ребоксетина и бупропиона [5]. Вместе с тем отмечено, что мужчины, страдающие от преждевременной эякуляции, могут извлечь выгоду от побочных эффектов СИОЗС [18]. Показано, что 27—65% пациентов женского и 26—57% мужского пола с депрессией, получавших СИОЗС или СИОЗСН, обнаруживали или усугубление существовавших ранее проблем сексуальной жизни, или возникновение сексуальных нарушений в первые недели лечения [24, 25].

Побочные эффекты в сексуальной сфере появляются у 50—70% пациентов, принимающих СИОЗС [26]. У пациентов без предшествующей сексуальной дисфункции вероятность ее возникновения после назначения СИОЗСН превышает 80%. СИОЗСН могут отрицательно влиять на все аспекты сексуального функционирования, приводя не только к эректильной дисфункции или невозможности достижения оргазма, но и к снижению либидо [27]. Когда эффекты СИОЗС оценивались отдельно от эффектов СИОЗСН, использование последних характеризовалось значительно более высокими рисками возникновения эректильной дисфункции по сравнению с плацебо. Большинство антидепрессантов вызывает снижение либидо, эякуляторную и эректильную дисфункцию, однако прием СИОЗСН, возможно, связан со специфическим риском эректильной дисфункции [17].

Не все антидепрессанты одной группы одинаково негативно влияют на сексуальную сферу. Принято считать, что наиболее выраженные сексуальные побочные эффекты имеют антидепрессанты из группы СИОЗС, а из них наибольший риск развития сексуальной дисфункции у пароксетина. Результаты систематического обзора и метаанализа показали, что использование пароксетина и эсциталопрама ассоциировано с развитием сексуальной дисфункции у пациентов с большим депрессивным расстройством [28].

В исследовании с участием более 6000 пациентов (4534 женщины и 1763 мужчины), получавших монотерапию антидепрессантами новых поколений, было показано, что в проспективно определенной субпопуляции, не имеющей предрасполагающих факторов к сексуальной дисфункции, ее распространенность колебалась от 7 до 30%, при этом вероятность возникновения сексуальной дисфункции в 4—6 раз выше при приеме СИОЗС или венлафаксина с длительным высвобождением (XR), чем бупропиона замедленного высвобождения (SR) [16].

По мнению большинства исследователей, именно СИОЗС и венлафаксин ассоциированы с наиболее высоким уровнем (40—70%) сексуальной дисфункции. Высказано мнение, что дулоксетин, а также ребоксетин (не зарегистрирован в РФ), моклобемид, а также миртазапин из группы норадренергических и специфических серотонинергических антидепрессантов характеризуются меньшим, по сравнению с этими антидепрессантами, риском сексуальных побочных эффектов, в то время как агомелатин и бупропион обладают плацебоподобным уровнем сексуальных побочных эффектов [7, 16, 29—31].

Есть данные, что чаще всего сексуальную дисфункцию вызывают циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и венлафаксин [32], причем пароксетин и венлафаксин отличаются в худшую сторону по сравнению с другими антидепрессантами [33]. Несколько иные данные по отдельным антидепрессантам приводятся в крупном метаанализе итальянских авторов [27]. Сексуальные нарушения с частотой от 25,8 до 80,3% отмечены при использовании сертралина, венлафаксина, циталопрама, пароксетина, флуоксетина, имипрамина, фенелзина, дулоксетина, эсциталопрама и флувоксамина. Уровень сексуальных нарушений, сопоставимый с уровнем плацебо, отмечали у агомелатина, аминептина, бупропиона, моклобемида, миртазапина и нефазодона.

Первоначально механизм развития побочных сексуальных эффектов антидепрессантов связывали с эффектами ТЦА, которые действуют на периферическую нервную систему. Их антихолинергический эффект приводит к эректильной дисфункции, а симпатолитическое действие вызывает задержку эякуляции. Однако эта точка зрения изменилась с введением в клиническую практику СИОЗС, которые лишены периферических эффектов, но также отрицательно влияют на эякуляцию и эрекцию [34]. Все антидепрессанты с серотонинергической активностью могут вызывать сексуальные побочные эффекты от легкой до тяжелой степени, в частности такие как снижение либидо, часто задержки оргазма (>60%) или аноргазмия, а также затруднения полового возбуждения (30%). Полагают, что антидепрессанты с преимущественно норадренергическим, дофаминергическим или мелатонинергическим механизмом действия не будут индуцировать значимые сексуальные нарушения [35]. В качестве основных патогенетических механизмов сексуальных побочных эффектов рассматривают изменение баланса нейротрансмиттеров, повышение концентрации сывороточного пролактина, особенно его низкомолекулярной фракции, снижение уровня тестостерона [5], активизацию 5HT-2A и 5HT-2C серотониновых рецепторов [36, 37].

Факторы риска развития сексуальной дисфункции во время лечения антидепрессантами включают мужской пол, более старший возраст, более низкий уровень образования, отсутствие полной занятости, соматически плохое здоровье, лечение несколькими препаратами и трудности межличностного общения. Могут иметь значение индивидуальные различия в фармакокинетических параметрах: так, статус медленного метаболайзера для цитохрома P450 2D6 вносит вклад в сексуальную дисфункцию при лечении пароксетином наряду с генетическими различиями P-гликопротеина, который влияет на трансфер пароксетина через гематоэнцефалический барьер [38, 39]. Сексуальные побочные эффекты СИОЗС носят дозозависимый характер.

Стероиды (эстрогены и тестостерон) считаются важными модуляторами половых различий эффективности и побочных эффектов антидепрессантов. Большинство антидепрессантов может влиять на их уровень, однако имеющиеся данные противоречивы [40]. В систематическом обзоре S. Haack с соавт. [14] не обнаружили существенных половых различий в возникновении побочных эффектов в виде сексуальной дисфункции на фоне приема антидепрессантов. Тем не менее есть отдельные исследования, указывающие на их наличие. Так, в проспективном исследовании 1022 амбулаторных пациентов, получавших антидепрессанты и имевших ранее нормальную сексуальную функцию, у женщин были в большей степени выражены снижение либидо, задержка оргазма и аноргазмия, чем у мужчин [7]. При приеме моклобемида, пароксетина, сертралина или венлафаксина по сравнению с женщинами у мужчин наблюдался значительно более высокий уровень связанных с препаратами нарушений влечения/желания, тогда как различий в уровнях нарушений возбуждения/оргазма в зависимости от пола не наблюдалось [15].

В небольшом продольном исследовании сексуальной дисфункции у мужчин и женщин с хронической депрессией изучалось влияние СИОЗС и депрессии отдельно. У женщин с депрессией наблюдались более выраженная сексуальная дисфункция на исходном уровне и улучшение сексуального функционирования во время лечения и во время выздоровления, тогда как у мужчин — ухудшение сексуального функционирования во время лечения. Авторы предположили, что зависимость сексуальной функции от лечения может быть выше у мужчин, тогда как женщины в большей степени страдают от сексуальной дисфункции или отсутствия сексуального влечения вследствие депрессии [41].

В целом к механизмам действия антидепрессантов, лежащим в основе нарушения сексуального функционирования, можно отнести [34]: неспецифические центральные эффекты (седация); специфическое нейрохимическое действие антидепрессантов, снижающее уровень дофамина и повышающее уровень 5-HT; периферическое действие нейротрансмиттеров на половые органы (например, антихолинергическое), нарушающее баланс адренергической и холинергической систем или блокирующее α₁-адренергические рецепторы; гормональные эффекты — увеличение пролактина в результате повышения уровня серотонина, ведущее к подавлению сексуального желания или снижению уровня тестостерона; энзиматические эффекты — индукция печеночного метаболизма тестостерона и др.

Агомелатин является новейшим мелатонинергическим (MT и MT2 агонист) антидепрессантом со свойствами антагониста серотонина (5-HT)_2C. Поскольку выброс 5-HT и стимуляция 5-HT₂-рецепторов вызывают нарушения функции полового возбуждения и оргазма [42], а применение антидепрессантов, действующих как блокаторы постсинаптических 5-HT₂-рецепторов, таких как миртазапин и нефазодон, сопряжено с меньшей частотой половых дисфункций [43], полагают, что агомелатин имеет относительно низкую предрасположенность к негативному влиянию на сексуальное функционирование [44]. Метаанализ выявил, что частота «вызванной терапией сексуальной дисфункции» при применении агомелатина сопоставима с плацебо. Все другие антидепрессанты с большей вероятностью вызывали сексуальную дисфункцию в целом и нарушения отдельных фаз сексуальной реакции в частности [27].

Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) выявили меньше побочных эффектов со стороны сексуальной сферы при применении агомелатина по сравнению со многими другими антидепрессантами, что, возможно, является следствием антагонизма препарата в отношении 5-HT2C рецепторов в большей степени, чем агонизма к мелатониновым рецепторам [45, 46], хотя отсутствие эффектов на нитрергическую релаксацию гладких мышц пещеристого тела также может иметь к этому отношение [47].

В двойном слепом мультицентровом исследовании S. Kennedy и соавт. [47] проводилась сравнительная оценка эффектов агомелатина и венлафаксина XR на половую функцию по Шкале половых эффектов у пациентов с депрессией. В течение 12 нед 276 пациентов мужского и женского полов получали терапию агомелатином (50 мг) или венлафаксином XR (титрация до целевой дозы 150 мг/сут). Пациенты с исходно сохранной половой активностью (n=193) и те из них, кто достиг ремиссии (n=111), a priori включались в анализ изменений половой функции. Связанные с терапией половые дисфункции достоверно реже встречались у пациентов, получавших агомелатин, тогда как терапия венлафаксином XR была связана с достоверно более выраженными нарушениями по категориям влечения и оргазма Шкалы половых эффектов. Оба препарата обеспечивали одинаково высокие уровни ремиссии (агомелатин — 73%; венлафаксин XR — 66,9%), но в группе агомелатина пациенты реже преждевременно исключались из исследования из-за нежелательных явлений (2,2% против 8,6% соответственно). Таким образом, было показано, что агомелатин является антидепрессантом с сопоставимой эффективностью, но с более благоприятным профилем половых побочных эффектов в сравнении с венлафаксином XR.

Были проведены два двойных слепых плацебо-контролируемых исследования со здоровыми добровольцами мужского пола, в которых сравнивали агомелатин (25—50 мг/сут) с пароксетином (20 мг/сут) [18] и эсциталопрамом (20 мг/сут) [46]. Результаты показали, что у здоровых добровольцев мужского пола риск развития сексуальной дисфункции при применении агомелатина значительно ниже, чем у пароксетина и эсциталопрама, что подтверждает лучший профиль переносимости агомелатина в отношении сексуальной дисфункции по сравнению с СИОЗС.

Сексуальную функцию у пациентов с депрессией следует оценивать исходно, через регулярные промежутки времени во время лечения и после его прекращения [5]. Данные РКИ по эффективности психологических и фармакологических способов коррекции сексуальной дисфункции, связанной с приемом антидепрессантов, ограничены [48]. Снижение ежедневной дозировки рассматривается в качестве метода первой линии, так как сексуальные побочные эффекты некоторых антидепрессантов могут быть дозозависимыми [49], но при условии достижения полной ремиссии. Следует учитывать, что снижение дозы может негативно влиять на симптомы депрессии и дальнейшее лечение, поэтому снижение должно быть постепенным, а доза не может быть ниже минимальной терапевтической.

Лекарственные каникулы — терапевтический подход, заключающийся в прекращении приема или уменьшении дозы антидепрессанта в течение 1—3 дней в неделю. В исследовании A. Rothschild [50] прием лекарств с воскресенья по четверг (и пропуск пятницы и субботы) позволил участникам улучшить сексуальное функционирование в 50% случаев без усиления депрессивной симптоматики. Данный метод применим только для препаратов с коротким периодом полувыведения; он более эффективен для пациентов, принимающих сертралин и пароксетин, и не подходит для принимающих флуоксетин [51]. Таким образом, на фоне «лекарственных каникул» сексуальная функция улучшается только у части пациентов и только на некоторых антидепрессантах, при этом есть вероятность развития синдрома отмены или обострения депрессии.

Имеется ограниченное количество исследований, оценивающих возможность перехода с одного препарата на другой внутри класса (СИОЗС или СИОЗСН). Этот подход может принести пользу ограниченному числу пациентов, так как сексуальная дисфункция развивается в значительной степени из-за повышения активности серотониновой системы [52]. Следует обратить внимание на возможность сексуальной дисфункции после приема СИОЗС у пациентов, у которых сексуальная дисфункция отсутствовала до начала приема антидепрессантов, но развивается во время или вскоре после лечения антидепрессантами и все еще сохраняется после ремиссии депрессии и отмены препарата [5]. Соответственно, одним из возможных способов облегчения сексуальной дисфункции является переход на несеротонинергический или частично серотонинергический препарат, при этом стоит учитывать, что смена одного препарата на другой может привести к синдрому отмены, а заменяющий препарат может быть менее эффективен [53].

Отмечено, что «сексуальная дисфункция после приема СИОЗС» может сохраняться и после отмены препарата [54]. Симптомы (генитальная анестезия, эректильная дисфункция и оргазмическая/эякуляторная ангедония) этого ятрогенного синдрома появляются после прекращения приема серотонинергических антидепрессантов (СИОЗС, СИОЗСН) и ТЦА и требуют дифференциальной диагностики с сексуальной дисфункцией, связанной с депрессией. Лежащие в его основе нейробиологические механизмы неясны. Провоцирующие факторы включают предыдущее воздействие определенных лекарств, генетическую предрасположенность, психологический стресс или реакцию на антидепрессанты, а также сопутствующие заболевания, влияющие на нейропластичность. Для объяснения патофизиологии этого явления предложены различные теории: экспрессия эпигенетических генов, взаимодействие дофамина и серотонина, нейротоксичность серотонина и гормональные изменения [55].

Аугментация антидепрессивной терапии может быть использована для сохранения ее эффективности, когда пациенты хорошо реагируют на терапию антидепрессантами. Возможна аугментация агомелатином, бупропионом, миртазапином или миансерином, стимулятором рецепторов 5-HT_1A буспироном при наличии дисфункции либидо, возбуждения, оргазма; арипипразолом, агонистами дофамина, например амантадином при дисфункции либидо, и пр. [56—58]. Есть данные, что аугментация антидепрессантов арипипразолом может повысить сексуальный интерес и сексуальное удовлетворение у женщин, независимо от улучшения депрессивных симптомов [59].

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5) могут быть назначены пациентам с вызванной антидепрессантами сексуальной дисфункцией в случаях, когда проблематика в большей степени связана с телесными симптомами, чем со снижением влечения, однако следует помнить о возможных побочных эффектах этих препаратов: головной боли, диспепсии и нарушении зрения [60—62]. Следует учитывать, что возможна адаптация пациента к побочным эффектам и сексуальная дисфункция может разрешиться спонтанно: в 6—12% случаев в течение 4—6 мес наблюдается полная редукция симптоматики или ее ослабление [63]. Однако у большинства пациентов сексуальные нарушения могут сохраняться и спустя 6 нед терапии [64]. Однако выжидательная тактика может быть использована только при умеренной и легкой степени сексуальной дисфункции.

В целом лечение сексуальной дисфункции, вызванной антидепрессантами, следует проводить дифференцированно, с учетом ее характеристик. Индивидуализация подхода к терапии заключается, в частности, в рассмотрении других причин сексуальных нарушений, снижении дозы, аугментации терапии для устранения побочных эффектов, переходе на другой антидепрессант.

Предлагаются, в частности, следующие рекомендации дифференцированной терапии ассоциированной с антидепрессантами сексуальной дисфункции: при снижении либидо — переход на несеротонинергический препарат, снижение дозы либо переход на бупропион или арипипразол; при нежелательной задержке оргазма или аноргазмии — снижение дозы, «приостановка приема препарата в выходные дни» либо переход на несеротонинергический препарат или флувоксамин; при эректильной дисфункции — переход на несеротонинергический препарат либо добавление ингибиторов ФДЭ-5 для устранения данного побочного эффекта; при нарушении лубрикации — переход на несеротонинергический препарат, снижение дозы или применение вагинальных лубрикантов. В случаях плохой переносимости сексуальной дисфункции необходимо проводить психообразование и психотерапию [65].

При первоначальном выборе препарата представляется целесообразным учитывать уже имеющиеся сексуальные проблемы пациента, оценивать риск развития сексуальных нарушений, выбирать препараты с меньшей вероятностью развития сексуальных побочных эффектов и проводить коррекцию сексуальной дисфункции у пациентов с депрессией [66].

Когда целью является лечение депрессии при одновременном снижении риска сексуальных нарушений, препаратом выбора может служить в том числе агомелатин [67], который имеет преимущества при переводе с предшествующей антидепрессивной терапии у пациентов с развившейся сексуальной дисфункцией и характеризуется минимальной сравнимой с плацебо вероятностью ее развития.

Сексуальная дисфункция, вызванная антидепрессантами, представляет собой актуальную проблему современной психиатрии и психофармакологии, что связано с отсутствием точных эпидемиологических данных в силу методологических проблем, а также с неготовностью 50% пациентов обсуждать проблемы сексуального функционирования с врачом; с негативным влиянием на приверженность терапии и качество жизни пациентов. Существуют трудности диагностики сексуальной дисфункции как побочного эффекта многих антидепрессантов из-за ее двунаправленной связи с депрессией. Можно подчеркнуть преимущества агомелатина как антидепрессанта, связанного с низким риском развития сексуальных побочных эффектов.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.