Лекарственная терапия является одним из основных методов лечения в XXI веке. В 2016 г. США потратили 450 млрд долларов на рецептурные препараты, что составило 14% от общих затрат на здравоохранение. По прогнозам, данная сумма составит 610 млрд долларов в 2021 г. [1]. Большая часть этих расходов (более 70%) приходится на оригинальные лекарственные препараты, хотя они составляют только 10% рецептов, отпускаемых в США [2].

Одним из подходов к снижению затрат на здравоохранение является дальнейшее расширение использования воспроизведенных (генерических) лекарственных препаратов [2]. Принципиально важно, чтобы уменьшение стоимости лечения не сопровождалось снижением его качества. На достижение оптимального соотношения цена—качество и нацелено постоянное совершенствование требований к регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов.

В законодательстве РФ за последнее десятилетие также произошли изменения в регистрации и использовании генериков, которые не всегда хорошо известны клиницистам, освещению которых посвящен настоящий обзор.

История развития подходов к тестированию воспроизведенных лекарственных препаратов

Основоположником подходов к тестированию воспроизведенных лекарственных препаратов и разработчиком современных общепризнанных рекомендаций является FDA (США), поэтому историю развития биоэквивалентности в этой стране можно рассматривать как мировую [3]. В начале 1970-х годов в США было выявлено, что пациенты, принимавшие дигоксин, имеют вариабельный или слабый ответ на проводимую терапию. При изучении механизмов развития такого феномена J. Lindenbaum и соавт. в перекрестном исследовании на четырех добровольцах показали, что после перорального приема дигоксина разных производителей в дозе 0,5 мг наблюдались выраженные различия максимальной концентрации вещества (Cmax) в сыворотке крови [4]. Один препарат показал в 7 раз более высокие концентрации дигоксина, чем рецептура другого производителя. Значительные различия наблюдались даже между разными партиями одного и того же препарата. Данные результаты были подтверждены и в других исследованиях [5, 6]. Вероятными причинами различий были недостаточное или чрезмерное количество действующего вещества в принимаемых препаратах, разные размер частиц, время распада, скорость растворения и влияние наполнителей. Было установлено, что значительные колебания концентраций лекарственных веществ в плазме крови могут подвергать пациентов потенциально смертельной опасности, поэтому группа экспертов FDA в 1977 г. разработала первые рекомендации по исследованию генериков [3], которые в дальнейшем неоднократно обновлялись и пересматривались.

Оригинальные и воспроизведенные лекарственные препараты в современном законодательстве РФ

Согласно Федеральному закону от 27 декабря 2019 г. №475-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств», под термином «оригинальный лекарственный препарат» подразумевается препарат с новым действующим веществом, который первым зарегистрирован в РФ или в иностранных государствах на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, подтверждающих его качество, эффективность и безопасность [7].

Термин «воспроизведенный лекарственный препарат» подразумевает лекарственный препарат для медицинского применения, который имеет эквивалентный референтному лекарственному препарату качественный и количественный состав действующих веществ в эквивалентной лекарственной форме, биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого соответствующему референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями [7].

Биоэквивалентность лекарственных препаратов — достижение сопоставимых показателей скорости всасывания, степени поступления к месту действия и скорости выведения одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ при назначении лекарственных препаратов для медицинского применения, имеющих одно международное непатентованное (химическое, группировочное) наименование, в эквивалентных дозировках и при одинаковом способе введения [7].

Терапевтическая эквивалентность лекарственных препаратов — достижение клинически сопоставимых терапевтического эффекта и показателей эффективности и безопасности при назначении лекарственных препаратов для медицинского применения, имеющих одно международное непатентованное (химическое, группировочное) наименование, в эквивалентных дозировках по одним и тем же показаниям к применению и при одинаковом способе введения у одной и той же группы больных [7].

Дополнительно выделено понятие «референтный лекарственный препарат», под которым понимают лекарственный препарат, используемый для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного лекарственного препарата [7].

Подчас у практикующих врачей трудности возникают с интерпретацией понятия «биоэквивалентность», поэтому остановимся на нем подробнее. В основе классической фармакологии лежит представление о том, что лекарственный препарат оказывает свое действие за счет воздействия на специфические мишени. Поэтому принято считать, что для проявления одинакового фармакологического эффекта оригинальный и воспроизведенный лекарственные препараты должны обеспечивать одинаковую концентрацию действующего вещества в области своей мишени (так как определение концентрации веществ в области мишени практически невозможно, то на практике используют определение концентрации в плазме крови, при этом предполагая, что концентрация в плазме крови и в области мишени находятся в динамическом равновесии) [8].

Различия между оригинальным и воспроизведенным лекарственным препаратом проявляются только на этапе их абсорбции (всасывания). Остальные этапы фармакокинетики (биотрансформация, выведение и распределение) у оригинального и воспроизведенного препаратов эквивалентные, так как они содержат одно и тоже действующее вещество в одной и той же дозе. Поэтому при регистрации водных инъекционных лекарственных препаратов исследования по оценке биоэквивалентности, как правило, не проводят (биодоступность при внутривенном введении составляет 100%) [9]. Иными словами, в ходе выполнения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов оценивают их относительную биодоступность.

Биодоступность (биологическая доступность) — скорость и степень, с которой действующее вещество абсорбируется из лекарственного препарата и становится доступным в месте своего действия. Относительную биодоступность действующего вещества в определенной лекарственной форме определяют путем сравнения с биодоступностью другой лекарственной формы, введенной тем же или другим (но не внутривенным) путем [9].

Согласно современным рекомендациям, оценка биоэквивалентности может выполняться в исследованиях in vivo и in vitro [9, 10, 11]:

— сравнительные фармакокинетические исследования;

— сравнительные фармакодинамические исследования;

— сравнительные клинические испытания;

— сравнительные тесты in vitro.

Наиболее точным, чувствительным и воспроизводимым методом является исследование биоэквивалентности in vivo с оценкой относительной биодоступности оригинального и воспроизведенного лекарственных препаратов, то есть фармакокинетическое исследование [3].

Эти исследования обычно проводятся с ограниченным числом здоровых добровольцев, например, с 24—36 субъектами. Большинство исследований имеют двухпоследовательный, двухпериодный, перекрестный дизайн, в которых каждому из участников случайным образом назначается последовательность: воспроизведенный (тест) препарат — оригинальный (референс) препарат или оригинальный (референс) препарат — воспроизведенный (тест) препарат с адекватным интервалом вымывания между двумя периодами лечения [11].

После приема тестируемых препаратов у добровольцев оценивают концентрацию действующего вещества в плазме крови и строят фармакокинетическую кривую — график зависимости изменения концентрации действующего вещества от времени. Скорость абсорбции вещества оценивают с помощью таких показателей, как Cmax и время достижения максимальной концентрации (Tmax). Степень абсорбции характеризуют по площади под фармакокинетической кривой концентрация—время (англ.: area under curve AUC). AUC показывает общее количество лекарственного вещества, поступившего в системный кровоток (см. рисунок) [12].

Фармакокинетическая кривая зависимости концентрации вещества в плазме крови от времени.

Эксперты FDA предложили считать значимой разницу между значениями Cmax, AUC после приема оригинального и воспроизведенного лекарственных препаратов более 20%, поскольку изменение этих показателей более 20% может сопровождаться развитием токсических эффектов проводимой терапии. При этом важна не точечная оценка (сравнение средних значений), а определение доверительного интервала изменений данных фармакокинетических параметров: рассчитывают 90% доверительный интервал отношения средних геометрических параметров, который должен укладываться в интервал 80—125%. Снижение Cmax и AUC воспроизведенного лекарственного препарата по сравнению с оригинальным ниже 80% может приводить к уменьшению эффективности проводимой терапии, а превышение 125% — к повышению риска развития токсических эффектов [3].

Одним из потенциальных недостатков такого подхода является то, что он не может ответить на вопрос о том, достаточно ли установление биоэквивалентности для того, чтобы гарантировать, что отдельный пациент может одинаково реагировать на два разных продукта. Это связано с тем, что используемый подход оценивает только разницу между средними значениями показателей Cmax и AUC оригинального и воспроизведенного лекарственных препаратов, в то время как индивидуальная биоэквивалентность характеризует разницу между средним значением и вариабельностью. Anderson S. и соавт. предложили подход для оценки индивидуальной биоэквивалентности, чтобы гарантировать, возможность перевода отдельного пациента с оригинального лекарственного препарата на генерик [13, 14]. Однако данный подход пока не внедрен в клиническую практику.

В 1995 г. G. Amidon и соавт. разработали Биофармацевтическую классификационную систему (БКС) для оценки зависимости растворения лекарственного препарата in vitro и биодоступности in vivo [15]. Эта классификация была основана на физических свойствах растворимости и проницаемости лекарственного средства при абсорбции. Согласно БКС, лекарственные вещества подразделяются на четыре класса (см. таблицу). Если лекарственное средство в максимальной концентрации в тестируемой лекарственной форме растворимо в 250 мл или менее водной среды в диапазоне pH 1,0—7,5, то лекарственный препарат считается хорошо растворимым. Лекарственный препарат считается высокопроницаемым, если определено, что степень его кишечного всасывания составляет 90% или выше.

Биофармацевтическая классификационная система

Согласно современным подходам, для лекарственных препаратов немедленного высвобождения, хорошо растворимых и подвергающихся полной абсорбции (I класс по БКС), а также для лекарственных препаратов хорошо растворимых, но подвергающихся ограниченной абсорбции (III класс по БКС) допускается регистрация без проведения исследований in vivo, то есть без оценки относительной биодоступности на здоровых добровольцах [9]. Процедура оценки биоэквивалентности лекарственного препарата без проведения исследования in vivo получила название «биовейвер» (от англ.: biowaiver). Другими словами, регистрация воспроизведенных лекарственных препаратов с немедленным высвобождением возможна и на основе только данных in vitro. Этот подход основывается на том, что если препарат быстро растворяется в желудочно-кишечном тракте, то его абсорбция существенно не зависит от других факторов [3].

Если в ряде случаев фармакокинетический подход в оценке биоэквивалентности невозможен, тогда выполняют фармакодинамические и клинические исследования (часто путают с оценкой терапевтической эквивалентности, хотя это разные исследования).

Исследование фармакодинамической эквивалентности может понадобиться, когда количественное определение содержания действующего вещества и/или его метаболитов в плазме крови или моче не может быть проведено с достаточной чувствительностью и точностью. Кроме того, фармакодинамические исследования эквивалентности у человека необходимы, если измерение концентраций действующего вещества не может быть использовано в качестве суррогатных конечных точек для подтверждения эффективности и безопасности конкретного лекарственного препарата, например, оказывающего местное действие [9, 10].

Несмотря на то что фармакодинамические исследования могут быть подходящим инструментом для установления эквивалентности, иногда они не могут быть использованы из-за отсутствия значимых фармакодинамических параметров, которые могут быть достоверно измерены. В этом случае для подтверждения эквивалентности двух лекарственных препаратов необходимо проведение клинических исследований. Необходимо подчеркнуть, что оценивать эквивалентность предпочтительнее, проводя фармакокинетические исследования вместо клинических, так как последние обладают меньшей чувствительностью и могут потребовать включения значительного количества субъектов для достижения достаточной статистической мощности [9, 10].

Понятие о взаимозаменяемых лекарственных препаратах

Федеральным законом РФ №429 от 22 декабря 2014 г. «О внесении изменений в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств"» было введено понятие «взаимозаменяемый лекарственный препарат» [16]. Так, взаимозаменяемый лекарственный препарат — лекарственный препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного лекарственного препарата, имеющий эквивалентные ему качественный и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения.

Комиссия экспертов экспертного учреждения дает заключение о взаимозаменяемости лекарственного препарата на основании следующих критериев (характеристик): фармацевтической эквивалентности, биоэквивалентности и/или терапевтической эквивалентности; идентичности способа введения и способа применения; соответствия производителя лекарственного средства требованиям правил надлежащей производственной практики.

Важно отметить, что для признания лекарственных препаратов взаимозаменяемыми в ряде случаев не требуется доказательств их биоэквивалентности. Например, это касается лекарственных препаратов, предназначенных для парентерального (подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутриглазного, внутриполостного, внутрисуставного, внутрикоронарного) введения и представляющих собой водные растворы [16].

На сайте Государственного реестра лекарственных средств https://grls.rosminzdrav.ru/ размещается регулярно обновляемый перечень взаимозаменяемых лекарственных препаратов. Последний список представлен 04 июня 2021 г. [17].

Мексидол и его генерики с позиции современного законодательства

Рассмотрим, как реализуются данные требования на конкретном примере лекарственного препарата Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат). Мексидол — оригинальный лекарственный препарат, более 20 лет применяющийся в клинической практике [18, 19]. Эффективность и безопасность Мексидола были доказаны в ряде клинических исследований [20, 21], а сам препарат входит в Клинические рекомендации «Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых» [22].

Учитывая данные обстоятельства, Мексидол широко применяется в клинической практике и количество его генериков постоянно увеличивается. По данным сайта «Государственный реестр лекарственных средств», на 25 августа 2021 г. в РФ было зарегистрировано 24 генерика Мексидола (21 для лекарственной формы «раствор для инъекций» и 9 для пероральной лекарственной формы) [17].

Существенное различие в количестве воспроизведенных лекарственных препаратов для инъекционной и таблетированной лекарственных форм, скорее всего, связано с более простой процедурой регистрации инъекционной формы, для подтверждения биоэквивалентности которой не требуется выполнение клинических фармакокинетических исследований.

Препарат Мексидол по БКС относится к III классу [23], то есть хорошо растворимых, но подвергающихся ограниченной абсорбции лекарственным препаратом, поэтому регистрация его воспроизведенных лекарственных препаратов возможна по облегченной схеме, то есть только на основании исследований in vitro в тесте кинетики растворения («биовейвер»). Согласно сайту «Государственный реестр лекарственных средств», только для двух воспроизведенных препаратов этилметилгидроксипиридина сукцината были выполнены исследования in vivo и оценены сравнительная фармакокинетика и биоэквивалентность в клинических исследованиях [24, 25].

Также важно, что Мексидол — это лекарственный препарат, молекула которого состоит из двух частей: этилметилгидроксипиридина и сукцината. Этилметилгидроксипиридин отвечает в молекуле за антиоксидантные свойства, обладая способностью связывать свободные радикалы [26, 27], а сукцинат обеспечивает антигипоксический эффект этого препарата, являясь субстратом цикла Кребса, а также стимулирует специфические сукцинатные рецепторы [28].

С этих позиций при проведении исследований по биоэквивалентности препарата Мексидол и его воспроизведенных лекарственных препаратов необходимо оценивать фармакокинетику не одного компонента — этилметилгидроксипиридина, а двух — этилметилгидроксипиридина и сукцината, как рекомендовано для комбинированных лекарственных препаратов [29].

Заключение

С разработкой новых подходов и методов лечения различных заболеваний затраты на здравоохранение будут постоянно увеличиваться. Одним из подходов к снижению стоимости лечения является расширение использования генерических лекарственных препаратов. Однако принципиально важно, чтобы уменьшение стоимости лечения не сопровождалось снижением его качества. Согласно современным подходам, оптимальным является тестирование биоэквивалентности оригинального и воспроизведенного лекарственных препаратов в клинических исследованиях сравнительной фармакокинетики с последующей оценкой терапевтической эквивалентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.