По данным Е.И. Рогаева и соавт. [1], наиболее значимым фактором риска болезни Альцгеймера (БА) с поздним (после 65 лет) началом является полиморфизм в гене аполипопротеина E (ApoE). Повышенный риск развития болезни ассоциирован с носительством изоформы гена ApoE4(+). При исследовании ряда популяций показано, что частота ε4 аллеля гена ApoE не только у больных с сенильным типом БА, но и в спорадических случаях ранней формы заболевания значимо выше, чем в контрольной группе того же этнического происхождения [2—5]. Во многих исследованиях, проведенных на разных популяционных выборках (европейских, белых американцев, этнических русских), показана большая частота носительства ε4 аллеля у больных БА по сравнению с лицами без признаков деменции (соответственно 30—50% против 10—15%) [5—9].

В настоящее время, когда получены многочисленные данные о нейроморфологических изменениях, характерных для БА, и появлении легких когнитивных расстройств задолго до развития деменции, обусловленной БА, чрезвычайно актуальной задачей становится поиск эффективных средств, предотвращающих прогрессирование у таких лиц когнитивного дефицита и развитие деменции. Прежде всего, это относится к наиболее уязвимой группе риска по БА — родственникам 1-й степени родства пациентов с БА — носителей генотипа ApoE4(+), у которых установлены (по сравнению с родственниками — носителями ApoE4(–)) более низкие когнитивные показатели вербальной памяти, усвоения практических навыков [10]; вербального запоминания и воспроизведения, внимания, рабочей памяти [11], зрительно-пространственных функций [12]; специфических нарушений эпизодической памяти, а также снижение эффективности переключения между задачами [13—15].

В последние годы особое внимание получили препараты с нейрометаболическим механизмом действия с доказанными прокогнитивными эффектами, которые предположительно способны предотвратить или замедлить нарастание когнитивного дефицита у родственников 1-й степени родства больных БА.

В данном исследовании применялся препарат Нейпилепт (цитиколин) производитель ФармФирма «Сотекс», ЗАО (Россия). Цитиколин — природное эндогенное соединение, которое является промежуточным метаболитом в синтезе фосфатидилхолина, одного из основных структурных компонентов клеточной мембраны. Цитиколин обладает широким спектром действия — способствует восстановлению поврежденных мембран клеток, ингибирует действие фосфолипаз, препятствует избыточному образованию свободных радикалов, а также предотвращает гибель клеток, воздействуя на механизмы апоптоза. Препарат эффективен в лечении нарушений нейродегенеративной этиологии. Фармакологические эффекты цитиколина изучались в исследованиях A. Rao и соавт. [16], R. Adibhatla и соавт. [17], И.А. Журавина и соавт. [18], в которых установлено стимулирующее действие препарата на регенерацию ацетилхолинергических нейронов. Способность препарата предупреждать прогрессирование когнитивного дефицита при синдроме мягкого когнитивного снижения (МКС) получила подтверждение в клинических исследованиях С.И. Гавриловой и соавт. [19] и И.А. Журавина и соавт. [18].

Цель настоящего исследования — изучение эффектов курсовой пероральной 3-месячной терапии препаратом цитиколин у родственников 1-й степени родства больных БА, в том числе в зависимости от присутствия ε4 аллеля в генотипе ApoE4.

Материал и методы

В когорту клинического наблюдения включены 82 родственника 1-й степени родства больных БА, наблюдавшихся в отделении гериатрической психиатрии ФГБНУ НЦПЗ в 2014—2020 гг. Диагноз вероятной БА у пробандов соответствовал диагностическим критериям МКБ-10, рубрики F00.0 и F00.1. В когорту исследования включены 82 родственника (27 мужчин и 55 женщин) в возрасте 30—84 лет (средний возраст 54,5±14,0 года), большая часть из которых являлась детьми пациентов с БА (70 человек), меньшая — сестрами и братьями (12). Генотип ApoE4(+) установлен в 52,4% (n=43) случаев, генотип ApoE4(–) — в 47,6% (n=39).

Выраженность когнитивного дефицита у 16 обследованных соответствовала критериям диагностики МКС (F06.7 — легкое когнитивное расстройство по МКБ-10). Диагностические критерии МКС (в англоязычной терминологии — MCI, Mild cognitive impairment) основаны на соглашении международной исследовательской группы R. Petersen и соавт. [20], т.е. на основании предъявляемых пациентом и подтверждаемых объективным информантом жалоб на снижение памяти и/или легкие когнитивные нарушения, которые можно было подтвердить с помощью нейропсихологического тестирования; когнитивное функционирование должно соответствовать оценке >24 баллов по шкале MMSE, оценке 0,5 по шкале тяжести деменции Clinical Dementia Rating (CDR), и 1—3-й стадии по шкале общего ухудшения Global Deterioration Scale (GDS) при сохранной повседневной активности пациентов (возможно только легкое ухудшение в наиболее сложных видах повседневной или социальной активности); диагноз деменции в соответствии с критериями МКБ-10 не может быть поставлен.

У 66 родственников объективно подтверждены признаки минимальной когнитивной дисфункции (МКД), характеризующейся признаками дисмнезии, пространственной и зрительной дисгнозии, диспраксии и/или дисфазии.

Диагностика МКД основывалась на наличии легких мнестических затруднений, касающихся событий текущего времени и новой, особенно цифровой информации, легких трудностей усвоения мануальных навыков и пространственных взаимоотношений; легких признаках снижения показателей оптико-пространственной деятельности, зрительной и слухоречевой памяти, кинетической и пространственной организации праксиса, а также легких нарушениях произвольной регуляции деятельности; социальная и повседневная активность таких лиц оставалась полностью сохранной.

В группах с МКД преобладали лица с генотипом ApoE4(–) (n=34; 87,2%), различия в соотношении носителей генотипов ApoE4(+) и ApoE4(–) между группами статистически незначимы.

Применялись клинико-психопатологический, нейропсихологический, психометрический, молекулярно-генетический и статистический методы. Нейропсихологическое обследование проводилось с использованием экспресс-методики оценки мнестико-интеллектуальной сферы в пожилом возрасте с количественной и качественной оценкой различных составляющих психической деятельности [21]. Психометрическую оценку проводили с помощью следующих шкал: краткого теста оценки когнитивных функций (MMSE — Mini-Mental State Examination), Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA — Montreal Cognitive Assessment); шкалы общего клинического впечатления (CGI — Clinical Global Impression scale); а также с помощью батареи тестов, дифференцированно оценивающих различные составляющие когнитивной деятельности: теста произвольного запоминания 10 слов А.Р. Лурия; Бостонского теста называния (BNT — Boston naming test); субтеста 6 теста Векслера (David Wechsler’s Scale, subtest 6); теста рисования часов (CDT — Clock Drawing Test); теста запоминания 5 геометрических фигур Е.Д. Хомской; теста Бентона (Benton Visual Retention Test, BVRT); субтеста «звуковые» и «категориальные» ассоциации (DRS — Mattis Dementia Rating Scale: Verbal fluency); теста Мюнстерберга (Munsterberg Test). Генотипирование ApoE аллелей проводилось методом полимеразной цепной реакции по стандартной процедуре [5]. Безопасность препарата оценивалась по шкале оценки побочного действия UKU [22].

Для статистического анализа результатов работы применялся пакет прикладных программ Statistica 6 («StatSoftInk.», США). Для сравнения показателей двух независимых групп использовался U-критерий Манна—Уитни, для связанных групп — критерий Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Все обследованные лица дали информированное согласие на участие в исследовании. Проведение исследования соответствовало положениям Хельсинкской декларации 1975 г. и ее пересмотренному варианту 2000 г. и одобрено Локальным этическим комитетом ФГБНУ НЦПЗ.

Курс терапии цитиколином в суточной дозе 1000 мг перорально продолжался 3 мес. Сравнили динамику показателей когнитивного функционирования между началом курса терапии цитиколином (0-й день) и его окончанием (3 мес) в зависимости от ApoE генотипа.

Результаты

ApoE генотип оказывал существенное влияние на результаты общего клинического впечатления по шкале CGI-I. К окончанию курса терапии улучшение выраженной степени у родственников с генотипом ApoE4(–) было достигнуто более чем в ¹/₂ (51,3%) случаев, тогда как у родственников с генотипом ApoE4(+) — в 9,3%. Умеренное терапевтическое улучшение установлено в равных долях у родственников с генотипом как ApoE4(+), так и ApoE4(–) — соответственно в 37,2 и 38,5% случаев. У лиц с генотипом ApoE4(+) наиболее часто удавалось достичь только минимального улучшения (44,2%), в то время как при наличии генотипа ApoE4(–) минимальное улучшение отмечалось в 4 раза реже (10,2%). Отсутствие улучшения встречалось только среди лиц с генотипом ApoE4(+) (в 9,3%) (табл. 1).

Таблица 1. Изменение исходных оценок к завершению курса лечения цитиколином по шкале CGI-I в группах родственников с генотипами ApoE4(+) и ApoE4(–)

При разных ApoE генотипах показатели когнитивного функционирования к окончанию курса терапии цитиколином улучшались статистически значимо практически по всем шкалам и тестам, за исключением теста повторения цифр в обратном порядке у родственников с генотипом ApoE4(+) (табл. 2).

Таблица 2. Динамика исходных показателей когнитивного функционирования к завершению курса лечения цитиколином при разных ApoE генотипах, баллы

Примечание. Здесь и в табл. 3: * — различия статистически значимы между исходными оценками и оценками к концу курса терапии: p<0,05.

Однако у носителей генотипа ApoE4(–) по всем шкалам и тестам установлено более выраженное улучшение исходных оценок, чем у носителей генотипа ApoE4(+). Статистически значимо более выраженный терапевтический эффект (см. рисунок) у носителей генотипа ApoE4(–) установлен по 6 из 12 тестов — по тестам отсроченного воспроизведения 10 слов, рисования часов и запоминания 5 фигур, тестам Бентона, Маттиса (звуковые и категориальные ассоциации) и Мюнстерберга. Указанные результаты свидетельствуют о том, что у носителей генотипа ApoE4(–) значимо улучшились по сравнению с результатами носителей генотипа ApoE4(+) произвольное заучивание вербальных и зрительных стимулов, оптико-пространственная деятельность, произвольное внимание и ассоциативное вербальное мышление.

Сравнение терапевтического эффекта по показателям когнитивного функционирования (разность оценок между окончанием курса терапии и 0-м днем) в группах с генотипами ApoE4(+) и ApoE4(–).

* — различия в степени улучшения исходных показателей к концу курса терапии между группами с генотипами ApoE4(+) и ApoE4(–) статистически значимы: p<0,05.

Результаты нейропсихологического обследования до и после окончания курса лечения показали значимое улучшение по всем 10 показателям Экспресс-методики у носителей генотипа ApoE4(–). Наблюдалось улучшение показателей динамического, пространственного и регуляторного праксиса, конструктивной деятельности, зрительной, вербальной и семантической памяти, самостоятельного программирования в вербальном мышлении. В группе родственников с генотипом ApoE4(+) значимое улучшение установлено по 9 пробам (табл. 3).

Таблица 3. Динамика исходных среднегрупповых показателей по результатам выполнения показателей «Экспресс-методики» к завершению курса лечения цитиколином при разных ApoE генотипах, баллы

Величина улучшения оценок когнитивной деятельности после курса терапии по 7 из 10 показателей и улучшение суммарной оценки на основании экспресс-методики ассоциированас генотипом ApoE4(–).

Заключение

Полиморфный аллель ApoE4 гена ApoE — основной генетический фактор риска БА, повышающий вероятность заболевания более чем в 3 раза. Белок, кодируемый ε4 аллелем, имеет измененную функциональную активность, что способствует ускоренному развитию нейродегенерации, обусловленному нарушением обмена липидов в ЦНС, увеличением формирования нейротоксичных олигомеров амилоида-бета, замедлением клиренса амилоида-бета из ЦНС, а также нарушением регуляции иммунных процессов в ЦНС [23]. По этой причине разработка подходов к превентивной терапии деменции у пожилых носителей генотипа ApoE4(+), имеющих легкие когнитивные расстройства, приобретает особую значимость.

Проведенное исследование подтвердило опубликованные ранее данные об эффективности курсовой терапии цитиколином при МКС [18, 19]. У родственников 1-й степени родства больных БА, имеющих признаки МКС и МКД, выявлены сходные терапевтические эффекты [24].

Клинико-психологическое исследование состояния когнитивного функционирования родственников 1-й степени родства больных БА, получивших курсовое лечение препаратом цитиколин, показало, что носительство генотипа ApoE4(+) негативно влияет на результативность лечения цитиколином, что подтверждено значимыми различиями в эффективности терапии в пользу группы носителей генотипа ApoE4(–). Выраженное и умеренное улучшение по шкале CGI среди них было достигнуто в 89,8% случаев, тогда как у носителей генотипа ApoE4(+) улучшение такого качества достигалось в 2 раза реже (в 46,5% случаев).

Оценочные показатели психометрических шкал (MMSE и MoCA) и когнитивных тестов (за исключением одного) после лечения цитиколином значимо улучшились в обеих группах, однако в группе носителей генотипа ApoE4(–) среднегрупповые оценки по 6 из 12 тестов оказались значимо более высокими, нежели в группе носителей ApoE4(+) генотипа. Данные нейропсихологической оценки с использованием экспресс-методики подтвердили лучшие результаты лечения у носителей ApoE4(–) генотипа.

Подтверждена безопасность курсовой 3-месячной пероральной терапии цитиколином в суточной дозе 1000 мг. Нежелательных явлений в период проведения лечения не было отмечено ни в одном случае. Также не установлено негативной динамики лабораторных показателей.

Таким образом, проведенное мультидисциплинарное исследование, включившее значительную по численности когорту родственников 1-й степени родства больных БА (82 человека), показало возможность коррекции когнитивной дефицитарности у лиц из группы риска по развитию БА. К сожалению, в проведенном исследовании не получены данные о продолжительности сохранения прокогнитивного эффекта курсовой терапии цитиколином. Для использования исследованного препарата в рамках превентивной терапии деменции, обусловленной БА, необходимо провести исследование качества и длительности сохранения посттерапевтического эффекта цитиколина и разработать рациональную методику проведения долговременной терапии, направленной на предупреждение прогрессирования когнитивного дефицита и замедление развития деменции с помощью повторных курсов нейрометаболической терапии препаратом цитиколин.

В доступных источниках литературы не обнаружено аналогичных зарубежных исследований, что делает невозможным сопоставление полученных результатов.

Ограничением работы является ее проведение в рамках открытого дизайна, в связи с чем необходимо дальнейшее изучение превентивных возможностей цитиколина в рамках проспективных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.