Влияние лекарственных средств на синдром обструктивного апноэ сна

Одной из частых форм нарушения дыхания во сне является синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) [1]. Так, по данным Российского общества сомнологов, он является одним из самых распространенных расстройств, связанных со сном [1]. При этом СОАС часто сопутствует сердечно-сосудистым заболеваниям, являясь одним из признанных факторов риска развития таких заболеваний, как артериальная гипертония, нарушения ритма сердца, инсульт [2]. Наличие СОАС ассоциируется с повышением сердечно-сосудистого риска, более тяжелым течением сердечно-сосудистых заболеваний, увеличением риска сердечно-сосудистой и общей смертности [2]. В свою очередь общеизвестно, что сердечно-сосудистые заболевания широко распространены как в Российской Федерации, так и в других странах, а их наличие ассоциировано с высокой смертностью и большими экономическими затратами [3].

СОАС — нарушение дыхания во сне, характеризующееся повторяющимися эпизодами прекращения дыхания или существенного уменьшения дыхательного потока при сохранении дыхательных усилий в результате обструкции верхних дыхательных путей, что обычно вызывает снижение насыщения крови кислородом и фрагментацию сна, сопровождается храпом и избыточной дневной сонливостью [1]. Согласно утвержденным в 2017 г. Российским обществом сомнологов клиническим рекомендациям по диагностике и лечению СОАС у взрослых, обструктивное апноэ — это дыхательная пауза во время сна, характеризующаяся отсутствием или значительным, более чем на 90% от исходного, уменьшением носоротового воздушного потока длительностью 10 с и более на фоне сохраняющихся дыхательных усилий [1]. Обструктивное апноэ завершается реакцией активации — микропробуждением головного мозга. Смешанное апноэ, начинающееся, как центральное, с исчезновения как носоротового воздушного потока, так и дыхательных усилий, но в дальнейшем характеризующееся возобновлением дыхательных усилий, исходя из существующих на сегодняшний день представлений о физиологии нарушений дыхания во время сна следует приравнивать по клиническому значению к обструктивному [1]. Также в клинических рекомендациях подчеркивается, что часть эпизодов апноэ, которые не сопровождаются визуально различимыми при записи полисомнографии или респираторной полиграфии дыхательными движениями грудной клетки и брюшной стенки и поэтому классифицируемые как центральные, в некоторых случаях также могут носить обструктивный характер [1].

При подозрении на СОАС рекомендуется проведение полисомнографии или использование таких портативных систем, как респираторная полиграфия [1, 4]. Диагностика СОАС проводится по следующим критериям [1]:

А. Присутствует хотя бы один симптом из перечисленных: 1) неосвежающий сон, дневная сонливость, чувство усталости и разбитости в течение дня или бессонница; 2) пробуждения с ощущением задержки дыхания, нехватки воздуха или удушья; 3) постоянный храп и/или остановки дыхания во время сна, со слов окружающих.

При полисомнографии или респираторной полиграфии выявляются:

Б. Пять любых обструктивных респираторных событий и более за 1 ч сна (при полисомнографии) или за 1 ч исследования (при респираторной полиграфии) в сочетании с критериями пункта А или

В. Пятнадцать любых обструктивных респираторных событий и более за 1 ч сна (при полисомнографии) или за 1 ч исследования (при респираторной полиграфии) независимо от наличия критериев пункта А.

Степень тяжести нарушения дыхания принято рассчитывать по индексу апноэ/гипопноэ (ИАГ). ИАГ — это среднее суммарное количество апноэ и гипопноэ за 1 ч сна при полисомнографии или за 1 ч исследования при респираторной полиграфии [1]. В зависимости от количества эпизодов апноэ и гипопноэ выделяют 3 степени тяжести нарушения дыхания во сне [1]: легкая степень (ИАГ 5—14), умеренная степень (ИАГ 15—30), тяжелая степень (ИАГ 30 и более).

Среди отечественных работ, посвященных изучению вопроса распространенности СОАС, показательно исследование, проведенное Р.В. Бузуновым и соавт. [5], которые обследовали 5224 первичных пациентов, находившихся на санаторном лечении: число выявленных больных, страдающих СОАС, составило 7,9%, большая часть с умеренной и тяжелой формой СОАС. С увеличением возраста отмечена тенденция к росту распространенности СОАС: хотя СОАС может возникать в любом возрасте, частота его встречаемости выше у людей старше 60 лет [5—7]. Так, рост частоты встречаемости СОАС с увеличением возраста был отчетливо прослежен среди мужчин в одном из крупных исследований, в котором приняли участие 1520 человек в возрасте от 30 до 70 лет [8]. Было показано, что в возрастной категории от 30 до 49 лет СОАС был выявлен в 10% случаев у мужчин и в 3% случаев у женщин, тогда как у людей в возрасте от 50 до 70 лет частота СОАС у мужчин и женщин составляла 17 и 9% соответственно [8].

Для больных пожилого и старческого возраста характерна полиморбидность и, как следствие, полифармация [9]. Так, по данным американских исследователей, 37,1% мужчин и 36% женщин в возрасте от 75 до 85 лет принимают одновременно не менее 5 рецептурных препаратов. Кроме того, среди пациентов этой возрастной группы, принимавших, по крайней мере, одно лекарственное средство (ЛС) по рецепту, 47,3% использовали также безрецептурное(-ые) лекарственное(-ые) средство(-а), а 54,2% применяли биологически активные добавки [9, 10]. В связи с этим возникает вопрос о влиянии различных ЛС на СОАС, которое в данный момент изучено недостаточно. Кроме того, известно, что эффективным методом лечения СОАС является неинвазивная вентиляция постоянным положительным давлением воздушного потока во время сна (СИПАП-терапия), которая признана первой линией лечения [1, 7]. Используемые для лечения сопутствующих заболеваний препараты теоретически могут снижать эффективность лечения СОАС. Все это определило необходимость рассмотрения влияния различных ЛС на СОАС. Согласно полученным данным литературы, мы разделили ЛС на несколько групп: ЛС, негативно влияющие на СОАС, ЛС, не влияющие на СОАС, ЛС, положительно влияющие на СОАС.

Классы ЛС, которые негативно влияют на СОАС, перечислены в табл. 1. К ним относятся бензодиазепины, опиоидные ЛС, миорелаксанты, а также андрогены, однако данные исследований в отношении некоторых из них противоречивы.

Таблица 1. ЛС, негативно влияющие на СОАС [11—28]

Примечание. SaO₂ — насыщение артериальной крови кислородом, RDI (Respiratory disturbance index) — индекс дыхательных расстройств.

Определение уровней доказательности [29]: уровень A — данные одного или нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований; уровень B — доказательства, полученные по результатам других исследований, в том числе проспективных наблюдательных, когортных, ретроспективных, исследований типа «случай—контроль», мета-анализов и/или постмаркетинговых исследований; уровень C — один или несколько опубликованных отчетов о клинических случаях или серии клинических случаев.

Одной из самых значимых работ, посвященных данному вопросу, является Кокрейновский обзор 2017 г. [30], где рассматривается влияние различных седативных и снотворных ЛС на дыхание во время сна. В обзор были включены 5 исследований с 70 участниками, получавшими бензодиазепины, при этом имелась группа плацебо. Среди бензодиазепинов исследовались эффекты на СОАС следующих ЛС: флуразепам, бротизолам, темазепам, нитразепам и триазолам. Данные препараты не оказывали статистически значимого влияния на СОАС, при этом получены данные о значительном снижении сатурации кислорода при приеме флуразепама и триазолама [30]. В другом исследовании с участием 12 пациентов с СОАС тяжелой степени, в котором изучалось влияние на дыхание во время сна триазолама в дозировке 0,25 мг по сравнению с плацебо, было отмечено незначительное увеличение ИАГ [16]. В исследовании, в котором участвовали 12 пациентов с умеренной степенью тяжести СОАС, прием флуразепама в дозировке 30 мг также приводил к увеличению ИАГ [12]. Негативное влияние препаратов бензодиазепинового ряда на симптомы СОАС связывают с миорелаксирующим эффектом, что может приводить к снижению мышечного тонуса и повышению резистентности верхних дыхательных путей [30, 31].

Известно, что опиаты также негативно влияют на дыхание. Опиоидные ЛС способны вызывать смешанное апноэ во сне [11]. При этом имеется тенденция к увеличению эпизодов центрального апноэ и уменьшению эпизодов СОАС при долговременном лечении данными ЛС [32]. Опиоиды способствуют релаксации языка и мышц верхних дыхательных путей, что может вызывать обструкцию и усугублять СОАС [11]. Также опиоиды способствуют снижению частоты дыхания и уменьшению ответа хеморецепторов дыхания на гипоксию, что приводит к нарушению восстановления нормального парциального давления газов артериальной крови при возникновении апноэ во сне [33—35]. По данным литературы [11], 75—85% пациентов, которые получают лечение опиоидными ЛС, страдают апноэ сна, по крайней мере, умеренной степени тяжести и в зависимости от дозировки препарата имеют тенденцию к ухудшению дыхания во сне в 36—41% случаев. В Кокрейновском обзоре [30] проводился анализ исследования с применением ремифентанила, который не влиял на ИАГ, но увеличивал количество эпизодов центрального апноэ. Также в данном исследовании отмечалось статистически значимое снижение минимальной сатурации кислорода в крови [24, 30]. Имеются данные, что пациенты, страдающие ХОБЛ и получающие в качестве лечения хронического болевого синдрома морфин или фентанил, имеют риск угнетения дыхания во сне [11, 36]. В систематическом обзоре, который включал 5 исследований с участием 121 пациента, применявшего морфин, были зафиксированы 6 кардиореспираторных осложнений, среди которых 3 случая смерти, 2 эпизода тяжелого угнетения дыхания и 1 случай остановки сердечной деятельности [11, 21].

Патогенез формирования нарушений дыхания во сне при приеме миорелаксантов связан с их центральным механизмом действия, т.е. посредством снижения тонуса скелетной мускулатуры. Имеются данные о склонности к возникновению смешанного апноэ при использовании баклофена [11, 17]. Описан случай развития тяжелого апноэ сна центрального генеза с ИАГ 81,6/ч после введения баклофена с редукцией нарушений дыхания во сне после отмены препарата, а также его повторного возникновения после возобновления приема [11, 18].

Среди препаратов, которые могут ухудшать СОАС, также выделяют тестостерон. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании на фоне лечения тестостероном было зафиксировано увеличение ИАГ на более чем 50% и увеличение продолжительности гипоксемии [25]. В другом РКИ выявлено увеличение времени сна с SaO₂<90% на фоне терапии тестостероном [27].

Согласно данным литературы [11], имеются ЛС, которые были изучены в соответствующих исследованиях, и было обнаружено, что они не влияют на дыхание во сне, поэтому именно их предпочтительнее использовать врачу для лечения соответствующих заболеваний при наличии или подозрении на СОАС. Среди них ряд антигипертензивных препаратов (лозартан, валсартан, атенолол, метопролол, клонидин, мибефрадил), анестетики (пропофол, десфлуран, ремифентанил, пропофол+изофлуран), агонист никотиновых рецепторов никотин, аналептик алмитрин, агонист мелатониновых рецепторов рамелтеон, противорвотный препарат ондасетрон [11].

Особый интерес представляют ЛС, которые не только не ухудшают симптомы СОАС, но и потенциально могут улучшать состояние пациентов с нарушением дыхания во сне (табл. 2).

Таблица 2. Классы ЛС с возможным положительным эффектом на СОАС [11, 37—73]

Учитывая, что СОАС является серьезным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений и ухудшает качество ночного сна, можно ожидать, что выбор препарата с подобным эффектом, помимо основного действия, будет положительно отражаться на общем состоянии и дополнительно приводить к улучшению симптомов заболевания, по поводу которого он назначался. Подобную пользу можно получить при использовании, например, противовоспалительных препаратов. Так, имеются данные литературы, что антилейкотриеновые препараты и назальные кортикостероиды обладают положительным эффектом на ИАГ по сравнению с преднизолоном и антагонистами фактора некроза опухолей (ФНО)-α [11]. При этом назальные кортикостероиды могут оказывать больший эффект при назначении при рините, храпе и СОАС [11]. Учитывая важную роль лейкотриенов в развитии заболеваний дыхательной системы у детей, было показано улучшение ИАГ при применении монтелукаста [37], будезонида [40], флутиказона [38, 39], мометазона [43] в детском возрасте [37—40, 43]. Также прием флутиказона приводил к улучшению ИАГ у взрослых [39].

Имеются данные, что такие диуретики, как фуросемид [45], спиронолактон [46], ацетазоламид [47, 48], также способствуют улучшению дыхания во сне. При этом на фоне приема спиронолактона, который применяли у пациентов с умеренной и тяжелой степенью СОАС, отмечено уменьшение показателей ИАГ почти на 50% [46]. Механизм подобного действия диуретиков связывают с уменьшением отека глотки, который нарастает в силу физиологических причин в положении лежа за счет перераспределения жидкости из нижних конечностей в область шеи при переходе из вертикального положения в горизонтальное и приводит к сужению просвета верхних дыхательных путей [74].

Среди бронходилататоров в большинстве исследований лучший эффект на дыхание во сне оказывал теофиллин, при этом салметерол и аминофиллин существенно не влияли на ИАГ [11, 51—58].

Имеются данные об улучшении показателей ночного дыхания при применении препаратов из группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Так, на фоне терапии донепезилом у 23 пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера с легкой или умеренной степенью тяжести деменции и СОАС, обнаружено снижение ИАГ и повышение показателей сатурации кислорода в крови [60]. Физостигмин также снижал ИАГ и повышал показатели сатурации кислорода в крови [59].

Также известно, что расстройства дыхания во сне распространены среди пациентов с болезнью Паркинсона, что может быть связано с увеличением резистентности верхних дыхательных путей из-за ригидности, формирующейся при данном заболевании, поэтому противопаркинсонические препараты, относящиеся к фармакологической группе дофаминомиметиков, нормализуя мышечный тонус, соответственно могут снижать ИАГ, о чем свидетельствуют результаты специально проведенного проспективного исследования [63]. Описан клинический случай снижения ИАГ при лечении бенсеразидом-леводопой и каберголином [64].

Имеются данные, что женские половые гормоны уменьшают распространенность нарушения дыхания во сне у женщин по сравнению с мужчинами, но после менопаузального периода частота расстройств дыхания во сне растет [75]. Заместительная терапия медрогидроксипрогестероном приводила к некоторому улучшению показателей ИАГ у женщин с СОАС в постменопаузальном периоде [70, 73].

Также в литературе представлены группы ЛС, влияние которых на СОАС неоднозначно и требует дальнейших исследований. К таким классам препаратов следует отнести снотворные средства из класса агонистов бензодиазепиновых рецепторов (эсзопиклон, золпидем), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (цилазаприл, эналаприл), антагонисты опиатных рецепторов (налтрексон, налоксон), антидепрессанты (пароксетин, флуоксетин, протриптилин, миртазаин, тразадон), ингибиторы протонной помпы (эзомепразол, ланзопразол, омепразол), антагонисты ФНО-α (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб), антагонисты глутаматных рецепторов (сабелузол), препараты для лечения акромегалии (аналог соматостатина, октреотид, бромокриптин), препараты для лечения нарколепсии (натрия оксибутират) [11].

Примером противоречивых данных по влиянию на СОАС могут служить различные снотворные средства из так называемой Z-группы. Так, было показано, что применение эсзопиклона приводит к уменьшению ИАГ и увеличивает порог пробуждения [76], а золпидем не влиял на ИАГ и снижал показатель минимального SaO₂ [12]. Результаты исследований о влиянии налоксона на СОАС противоречивы [77—79]. Приводятся данные об отсутствии какого-либо влияния налоксона на ИАГ, продолжительность апноэ и гипопноэ, насыщение кислородом крови [77], о его положительном влиянии на СОАС в виде снижения индекса десатурации [78], и, наконец, об отрицательном влиянии на общее время сна, непрерывность сна и I стадию фазы медленного сна [79]. Часто использующийся в клинической практике ингибитор ангиотензинпревращающего фермента эналаприл показал отрицательное влияние в виде увеличения ИАГ [80], в то время как применение цилазаприла давало обратный эффект в виде снижения ИАГ и индекса десатурации кислорода во время фазы медленного сна [81]. Различные результаты также отмечались в исследованиях с антидепрессантами. Примером может служить неоднозначное действие на дыхание во сне пароксетина, при приеме которого отмечался положительный эффект в виде снижения ИАГ во время фазы медленного сна и отсутствие такового в фазу сна с быстрыми движениями глаз [82, 83]. Среди препаратов из группы антагонистов ФНО-α этанецепт оказывал положительное влияние на ИАГ [84], а инфликсимаб, наоборот, ухудшал данный показатель ИАГ [85].

По данным мета-анализа [86], включившего 6 исследований (в общей сложности 91 пациент с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью), в которых исследовалось влияние ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, эзомепразолен, рабепразол) на СОАС, не было выявлено какого-либо значимого влияния данного класса ЛС на показатели апноэ и гипопноэ. Поэтому авторами данной работы рекомендуется использование этих препаратов для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с сопутствующим СОАС [86]. При этом имеются данные других исследований, в которых обнаружено отрицательное влияние на ИАГ омепразола [87, 88], эзомепразола [89] и ланзопразола [90].

СОАС является важным распространенным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, который ухудшает качество жизни пациента и увеличивает смертность. Учитывая, что имеется тесная связь между приемом различных ЛС и СОАС, а также тот факт, что с возрастом увеличивается актуальность проблемы полиморбидности и связанной с ней полифармации, для практикующего врача представляет интерес информация о влиянии различных ЛС на дыхательную функцию во сне. При выборе схемы медикаментозной терапии в случае наличия СОАС или подозрении на его наличие необходимо избегать приема ЛС, негативно влияющих на СОАС, к которым относятся препараты из группы бензодиазепинов, опиоидные средства, миорелаксанты, а также андрогены. По возможности следует использовать ЛС, которые не влияют на СОАС: некоторые антигипертензивные ЛС, агонисты никотиновых рецепторов, аналептики, анестетики, агонисты мелатониновых рецепторов, противорвотные ЛС. Нужно помнить о важности такого фактора развития и усиления СОАС, как ожирение, и стараться использовать препараты, которые снижают вес, избегая тех, которые имеют обратный эффект. Естественно, что лечащий врач подбирает лекарственный препарат по основному заболеванию, оценивая его пользу и риск, но при этом было бы большой пользой, принимая во внимание сопутствующий СОАС, включать в схему лечения ЛС, которые потенциально могут улучшить дыхательную функцию во сне. В таком случае можно не только предотвратить ухудшение состояния пациента с СОАС, но и ожидать улучшения показателей качества сна и сатурации крови, тем самым также способствуя более благоприятному течению основного заболевания. Учитывая большое количество ЛС, которые имеются в клинической практике, влияние многих из них на СОАС неизвестно или имеет противоречивый характер, что требует дальнейших исследований. При этом необходимо помнить, что при подозрении на наличие СОАС необходима консультация сомнолога с целью уточнения плана обследования (респираторная полиграфия, полисомнография) и последующего решения вопроса о применении СИПАП-терапии, эффективного и доказанного подхода для лечения СОАС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.