Когнитивные нарушения или делирий возникают после хирургических вмешательств примерно у 40% больных пожилого возраста [1, 2]. Увеличение доли лиц пожилого и старческого возраста привело к значительному росту числа случаев послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД). Это одна из наиболее актуальных медико-социальных проблем, анализ которой особенно труден, поскольку требует координации усилий большого числа специальностей: анестезиологии, хирургии, неврологии, психиатрии, нейропсихологии, а также фундаментальных нейронаук.

Когнитивная дисфункция, развившаяся вскоре после оперативного вмешательства, впервые была описана G. Savage в 1887 г. [2]. Семьдесят лет спустя M. Papper обратил внимание на изменение поведения и ухудшение выполнения повседневных задач у пожилых пациентов, перенесших наркоз. По современным данным почти у половины больных после операции под общей анестезией возникает та или иная степень когнитивной дисфункции [3]. Диагностика послеоперационного делирия, который также относят к когнитивной дисфункции, обычно не вызывает трудностей, в то время как диагностика стойкого снижения когнитивных функций требует проведения нейропсихологического тестирования не только после, но и до начала хирургического вмешательства. Такое тестирование проводится достаточно редко, что не позволяет в полном объеме оценить распространенность этой проблемы.

Определение и классификация неврологических и нейропсихологических осложнений оперативных вмешательств

Неврологические осложнения оперативного вмешательства принято подразделять на: 1) фокальные, клинически проявляющиеся транзиторной ишемической атакой или инсультом; 2) мультифокальные или диффузные, или на острую гипоксически-ишемическую энцефалопатию (ГИЭ). Патогенетической основой повреждения головного мозга является ишемия, т.е. снижение мозгового кровотока ниже уровня, который может обеспечивать метаболические потребности нейронов. Принято разграничивать понятия «ишемия» и «гипоксия» (последняя характеризует состояние, связанное с недостаточной доставкой кислорода). Однако во многих случаях оба механизма взаимосвязаны. В результате при одновременном существовании гипоксия усиливает ишемическое повреждение. Клинически ГИЭ может проявляться преходящими нарушениями сознания, кратковременными когнитивными нарушениями или стойким когнитивным дефицитом. Инсульт после операции развивается у 1—6% пациентов, а острая ГИЭ — у 50—70% пациентов.

Согласно недавно принятым рекомендациям Международного общества анестезиологов, к послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД) относятся делирий и стойкие когнитивные нарушения. Под отставленным нейрокогнитивным восстановлением (delayed neurocognitive recovery) понимают дефект, выявляемый в течение 30 дней после проведенного хирургического вмешательства. Если же он сохраняется и через 12 мес после операции, то диагностируют послеоперационное нейрокогнитивное расстройство (postoperative neurocognitive disorder) [4].

Патофизиология и факторы риска ПОКД

J. Moller и соавт. показали, что послеоперационное когнитивное расстройство, развивающееся через 3 мес после вмешательства, ассоциировано преимущественно с более пожилым возрастом, в то время как когнитивные нарушения, развивающиеся в более ранний период часто связаны с длительностью анестезии, повторными оперативными вмешательствами, инфекционными и респираторными осложнениями [5].

По данным ряда исследователей, риск развития послеоперационной когнитивной дисфункции не зависит от типа анестезии (ингаляционный или внутривенный наркоз, перидуральная анестезия), однако при ранней ПОКД, как показано Ni Tang и соавт., ингаляционный наркоз (севофлуран) чаще вызывал когнитивные нарушения у пациентов старше 60 лет, чем внутривенная анестезия (пропофол) [6].

L. Rasmussen и соавт. провели рандомизированное исследование, в которое вошли пациенты старше 60 лет, перенесшие оперативное вмешательство неангиохирургического характера [7]. Частота развития ПОКД через 3 мес в группах с общей и перидуральной анестезией не отличалась, однако более ранние нарушения (в первые 7 дней) чаще возникали в группе с общей анестезией и сопровождались более высокой смертностью.

По данным I. Rundshagen, на риск ПОКД влияли заболевания сердечно-сосудистой системы и цереброваскулярные заболевания, алкогольная зависимость, низкий уровень образования, но не характер анестезии [8].

В сердечно-сосудистой хирургии присутствуют дополнительные факторы риска развития послеоперационных когнитивных нарушений. При этом основными механизмами повреждения головного мозга служат: артерио-артериальная и воздушная макро- и микроэмболии, гипоперфузия и связанный с ней каскад гипоксически-ишемических нарушений, а также системная воспалительная реакция, инициированная фактом хирургического вмешательства и искусственным кровообращением. Особенно восприимчивыми к гипоперфузии являются гиппокамп, перивентрикулярное белое вещество и водораздельные зоны, предопределяя особенности неврологических осложнений [9].

К предикторам стойкого когнитивного дефицита у больных, перенесших аорто-коронарное шунтирование (АКШ), наряду с возрастом, относится когнитивное снижение, выявляемое на предоперационном этапе [10]. Риск развитие ПОКД может быть связан и с наличием генетической предрасположенности [11]. Так, среди генетически обусловленных факторов риска может быть выделено носительство аллеля гена аполипопротеина Е — ApoE4, сывороточного фермента, который задействован во внеклеточном транспорте холестерина. Кроме того, наличие аллеля ApoE4 связано с высоким риском развития болезни Альцгеймера, а также с более тяжелой неврологической симптоматикой в исходе внутримозгового кровоизлияния, черепно-мозговой травмы и операций с подключением аппарата искусственного кровообращения (АИК) [12].

В кардиохирургии к периоперационным предикторам развития ПОКД относят хирургические и анестезиологические осложнения во время выполнения операции, особенно моменты, связанные с гипоперфузией мозга, продолжительность самого вмешательства, особенно фазы с подключением АИК, гипотермия ниже 32 °C, анемия, метаболические нарушения, такие как гипо- или гипергликемия, гипоальбуминемия, снижение концентрации Na⁺ и K⁺ [13, 14].

Важное значение, особенно в патогенезе делирия, может иметь дисбаланс дофамин- и ацетилхолинергической системами [13]. Эффективность галоперидола при этом осложнении косвенно подтверждает эту теорию [14]. По данным Y. Wu и соавт., нарушение секреции мелатонина и расстройство циркадных ритмов после оперативного вмешательства также повышают риск развития послеоперационного делирия [15].

Как клинически, так и экспериментально показано, что анестетики и наркотические анальгетики даже в средних терапевтических дозах могут оказывать на ЦНС неблагоприятное воздействие. D. Culley и соавт. отметили стойкое снижение когнитивных функций у старых лабораторных крыс, которых подвергли общему наркозу [16]. C. Spiss и соавт. показали, что галотан влияет на мышечную стенку сосудов у кроликов, вызывая временное снижение чувствительности альфа-1-адренорецепторов [17]. G. Stratmann и соавт. обратили внимание, что даже при невысоких концентрациях анестетиков происходит гибель нейронов у детенышей животных, в том числе у приматов [18]. Это подтверждает нейротоксичность средств для наркоза, особенно в детской практике. C. DiMaggio и соавт. изучили когорту новорожденных детей с 1999 по 2005 г. (10 450 детей), часть из них (304 ребенка) в возрасте до 3 лет была прооперирована и находилась какое-то время под общим наркозом. Нарушения поведения встречались на 60% чаще в группе детей, перенесших наркоз [19].

J. Bi и соавт. обнаружили повышение активности матриксной металлопептидазы-9 в крови мышей, прооперированных под изофлурановым наркозом. Матриксная металлопептидаза-9-энзим, разрушающий внеклеточный матрикс и тем самым повышающий проницаемость гематоэнцефалического барьера [20]. В другом исследовании был обнаружен подобный дозозависимый эффект севофлурана [21].

Кроме того, некоторые анестетики усиливают агрегацию бета-амилоида и способствуют гиперфосфориллированию тау-протеина как у здоровых пожилых людей, так и при болезни Альцгеймера, причем этот эффект дозозависим. Известно, что отложение бета-амилоида и формирование амилоидных бляшек происходит на ранней стадии у пациентов с болезнью Альцгеймера. Более того, по данным C. Li и соавт. [22] изофлуран усиливал фосфорилирование тау-протеина в гиппокампе мышей, а по данным B. Zhang с соавт. десфлуран оказывал аналогичное влияние на головной мозг только в условиях гипоксии [23]. Junxia X. Tang и соавт. [24] показали, что десфлуран у подопытных мышей вызвал активацию микроглии, нейровоспаление, накопление тау-протеина и белка-амилоида в очагах воспаления. Это говорит о необходимости тщательного изучения действия анестетиков и выборе наиболее безопасных препаратов при проведении наркоза у пожилых пациентов.

По данным M. Newman и соавт. [25] и A. Roses и соавт. [26] полиморфизм гена ApoE можно считать предик-тором ПОКД, так как хирургическое вмешательство у таких больных чаще вызывает когнитивные нарушения. U. Felderhoff‐Mueser и соавт. [27] к таким предикторам относят полиморфизм гена интерлейкина-18 (IL-18), который усиливает нейровоспаление и нейродегенерацию в патологических условиях. Пациенты с дефектом этого гена имеют более высокие концентрации циркулирующих в крови амилоидных белков [28].

Согласно исследованиям R. Dantzer и K. Kelley [29, 30] в течение 20 лет изучали вопрос о цитокин-индуцированном нарушении поведения больного на фоне системного воспалительного ответа. Физиологические концентрации провоспалительных цитокинов в головном мозге на фоне воспалительных процессов в организме вызывают синдром, который характеризуется потерей аппетита, сонливостью, снижением социальной активности, лихорадкой, гиперальгезией и усталостью. Этот синдром был признан защитной реакцией организма, направленной на выздоровление. Такое поведение характерно как для человека, так и для животных. Циркулирующие в крови моноциты, нейтрофилы, фактор некроза опухоли (ФНО) и другие цитокины влияют на синаптическую пластичность, функцию нейронов и глиальных клеток [31], оказывают повреждающее действие на гематоэнцефалический барьер [32]. В то же время они стимулируют высвобождение нейропротективных факторов, что необходимо для восстановления нормальной функции организма. В исследовании Teresa M. Reyes и соавт. [33] эндотелиальные клетки гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) в ответ на циркулирующие в крови интерлейкин-1β (IL-1β) или липополисахарид, высвобождали интерлейкин-6 (IL-6), обладающий нейропротективным и нейротрофическим действием. Подобным же был ответ эндотелия на ишемию. N. Terrando и соавт. [34] обследовали прооперированных под общей анестезией мышей и обнаружили повреждение ГЭБ, опосредованное через ФНО, что способствовало миграции макрофагов в гиппокамп и приводило к развитию ПОКД.

Обычно восстановление тканевого гомеостаза происходит с помощью эндогенных противовоспалительных молекул — липоксинов, подавляющих чрезмерную воспалительную реакцию в ответ на повреждение ткани и инфекцию [35]. Они способны оказывать влияние как на врожденный, так и на приобретенный иммунитет, контролируя различные факторы транскрипции и активацию ряда рецепторов [36]. Однако неадекватная длительная или чрезмерная активация иммунной системы организма может приводить к нарушению гомеостаза и развитию нейровоспаления [37], что может вносить свой вклад в ряд патологических состояний, начиная от болезни Альцгеймера и заканчивая инсультом, а так же в развитие некоторых психических расстройств (например, депрессии). Асептическое периферическое воспаление, возникающее в ответ на хирургическое вмешательство, инициирует иммунный ответ организма, что может влиять на формирование ПОКД [38].

Например, при переломе кости травматическое повреждение высвобождает из цитозоля клетки белок амфотерин. Этот молекулярный фрагмент, ассоциированный с повреждением, активирует рецепторы циркулирующих иммуноцитов и вызывает транслокацию ядерного фактора каппа-би (NF-κB) в ядро клетки, что вызывает транскрипцию и трансляцию провоспалительных цитокинов [39—41]. Высвобожденные цитокины способны разрушать ГЭБ, вызывая при этом миграцию циркулирующих моноцитов в ткань головного мозга [42]. Моноциты, в свою очередь, взаимодействуя с микроглией, вызывают высвобождение таких провоспалительных интерлейкинов, как IL-1β в паренхиме головного мозга. Цитокины способны нарушать синаптическую пластичность, влияя на долговременную потенциацию и ухудшая память и когнитивные функции [43, 44]. Проведенное нами исследование показало, что по результатам исходного нейропсихологического тестирования наличие в когнитивном профиле признаков височно-лимбической дисфункции может предсказывать более значимое и стойкое когнитивное снижение после операции последующей отрицательной динамикой.

Более чем у половины пациентов с ишемическим инсультом после АКШ поражение локализуется в зоне смежного кровоснабжения, находящейся на границе двух сосудистых бассейнов. Развитие таких инсультов связано с падением мозговой перфузии. У 18—62% пациентов после АКШ с применением ИК при нейровизуализации выявляются немые инфаркты. Клиническое значение этих инфарктов все еще не ясно; в некоторых исследованиях они были связаны клинически с послеоперационными нарушениями сознания или когнитивной дисфункцией, тогда как в других исследованиях не было установлено этой взаимосвязи.

Диагностика и клинические особенности ПОКД

Наиболее часто для диагностики когнитивных нарушений используют критерии DSM-V и NIA-AA (National Institute for Aging and the Alzheimer Association). L. Evered и соавт. [4] указывают на информативность для ПОКД в клинической практике в первую очередь DSM-V и таких нейропсихологических шкал, как MoCA и MMSE. Для диагностики делирия рекомендуют скрининговый тест Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC) и шкалу Richmond Agitation-Sedation Score (RASS) [45]. Наш опыт свидетельствует о высокой чувствительности и специфичности шкалы 3-КТ.

Послеоперационный делирий характеризуется изменением сознания, нарушением цикла «сон—бодрствование», психомоторным возбуждением, нарушением внимания и других когнитивных функций (память, внимание, речевые нарушения, ориентация во времени и пространстве). По классификации Z. Lipowski и соавт. выделяют три вида делирия: гипоактивный делирий (характерна подавленность и слабая реакция на стимулы), гиперактивный (доминируют психомоторное возбуждение, галлюцинации, бред) и смешанный [46]. Так же у некоторых пациентов возникает субсиндромальная форма, когда проявляются лишь отдельные элементы, характерные для послеоперационного делирия. Характерных клинических особенностей для послеоперационных стойких когнитивных расстройств не описано. В ряде последних проспективных исследований продемонстрировано, что у значительной части больных когнитивное снижение является обратимым, однако, с другой стороны, ПОКД часто снижает качество жизни пациентов и ассоциирована с риском развития деменции. По некоторым данным у пациентов с ПОКД также повышен риск летального исхода. В исследовании M. Lundström и соавт. пациенты старше 65 лет после хирургического вмешательства наблюдались в течение 5 лет, что позволило выявить в группе, перенесших делирий, более высокий процент деменции и летальности [47].

По данным T. Avelino-Silva и соавт., у пациентов старше 60 лет после оперативного вмешательства делирий является самостоятельным предиктором повышенной летальности как у пациентов с уже существующими когнитивными нарушениями, так и у пациентов без них, в то время как у пациентов без делирия показатель летальности был ниже [48].

Профилактика и лечение ПОКД

В силу гетерогенности периоперационных факторов, способных вызвать когнитивную дисфункцию, в том числе стресс, повреждение тканей, болевой синдром, воздействие лекарственных средств, нарушение питания вряд ли можно выделить какой-то один фактор, воздействие на который способно скорригировать эту ситуацию, особенно у пожилых с высоким уровнем коморбидности [49]. Хотя в исследованиях показаны различия в частоте когнитивных осложнений при применении различных анестетиков, убедительных данных, свидетельствующих о том, что есть более нейропротективные средства, нет. Тем более нет точных сведений о роли глубины наркоза в развитии последующей когнитивной дисфункции, но, с другой стороны, более глубокая седация замедляет этот процесс. Хотя в некоторых исследованиях показано, что более глубокая анестезия способствует лучшему когнитивному восстановлению [49, 50]. Тем не менее нет также данных о различии в частоте когнитивных осложнений между общей и местной анестезией. Бензодиазепины, часто назначаемые в качестве премедикации или для подавления послеоперационного возбуждения, существенно не влияют на вероятность развития послеоперационного когнитивного дефекта. Хотя галоперидол, в прошлом часто использовавшийся для купирования делирия, в настоящее время используется довольно редко в послеоперационных ситуациях ввиду данных о повышении смертности и удлинения периода спутанности сознания. Учитывая возможность негативного влияния на последующий когнитивный статус, следует свести к минимуму применение холинолитиков, антидепрессантов и опиоидных средств. Учитывая проникновение в ЦНС периферических воспалительных клеток и провоспалительных цитокинов, индуцирующих усиление нейровоспалительного процесса в мозге, более быстрое подавление периферического воспаления способно предупреждать стойкий когнитивный дефицит. В этой связи вызывают интерес данные о благоприятном влиянии нестероидных противовоспалительных средств на последующее когнитивное восстановление. При том, что применение кортикостероидов к аналогичному эффекту не приводило. Данные об эффективности холинергических препаратов (предшественников ацетилхолина и ингибиторов ацетилхолинэстеразы — ИХЭ) противоречивы. К тому же ИХЭ могут вызвать брадикардию и гипотензию, которые могут быть опасны в периоперационном периоде. С нейропротективной целью применяются препараты различных групп, основой действия которых является регуляция различных звеньев патогенеза нейрональной гибели, например, антагонисты NMDA-рецепторов, ингибиторы NO-синтетазы (L-нитроаргинин), барбитураты, анестезирующие препараты, высокие дозы стероидов, ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол, блокаторы кальциевых каналов, β-адреноблокаторы, ингибитор протеолитических ферментов апротиин, противоэпилептические препараты. Рассматриваются потенциальные нейропротективные возможности у лидокаина, поляризующей глюкозо-калиево-инсулиновой смеси, иммунодепрессанта циклоспорина, эритропоэтина, аспирина, GM1-ганглиозида, высокоэнергетических субстратов, таких как фруктозо-1,6-бифосфат и др. Предоперационное назначение пирацетама не предупреждает послеоперационного снижения когнитивных функций у пожилых, подвергшихся операции на открытом сердце [49, 50].

Несмотря на то что нет однозначных данных об эффективности антиоксидантов в качестве нейропротективного средства, попытки воздействия на окислительный стресс как один из основных патогенетических механизмов поражения мозга представляются оправданными.

В последние годы получены как клинические, так и экспериментальные данные, свидетельствующие о способности нейротрофических препаратов, прежде всего церебролизина, улучшать восстановление когнитивных функций в послеоперационном периоде, особенно у больных, имеющих предоперационный когнитивный дефицит.

Церебролизин содержит низкомолекулярные биологически активные нейропептиды, проникающие через ГЭБ и непосредственно поступающие к нервным клеткам. Препарат обладает органоспецифическим мультимодальным действием на головной мозг, обеспечивая функциональную нейромодуляцию и нейротрофическую активность. В качестве метаболического регулятора церебролизин повышает активность аэробного энергетического метаболизма и улучшает синтез белка в клетках головного мозга. Кроме того, составные части препарата защищают нейроны от повреждающего действия лактатацидоза, предотвращают образование свободных радикалов, повышают выживаемость нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижают эксайтотоксичность высокой концентрации глутамата.

После введения препарата в объеме 10 мл внутривенно медленно в течение 3 суток до АКШ и во время операции у 15 больных результаты нейро-психологического исследования были выше, чем у 23 пациентов группы сравнения, не получавших церебролизин перед оперативным вмешательством. Одновременно в группе, получавшей церебролизин, отмечено более значительное снижение выраженности тревоги и депрессии, связанных с операцией. Через 30 дней после оперативного вмешательства отмечены положительные результаты по EQ-5D. Доля пациентов, у которых наблюдалось клинически значимое ухудшение когнитивных функций в группе церебролизина, составила 6,7%, во второй группе — 43,5% (p<0,05) [51].

К способам профилактики и коррекции послеоперационных когнитивных нарушений можно отнести также когнитивный тренинг и умеренные аэробные нагрузки. Они необходимы в первую очередь в группах риска (пожилые пациенты, лица с сахарным диабетом, метаболическим синдромом, артериальной гипертонией и др.) [52].

На фоне аэробных упражнений у пациентов через 12 недель уровень провоспалительных цитокинов после стрессового воздействия оказывается ниже, чем у людей, не проходивших тренинг [53]. A. Saleh и соавт., проводившие когнитивный тренинг в течение часа незадолго до оперативного вмешательства, показали, что через 7 дней эти пациенты демонстрировали более редкое развитие ПОКД, чем пациенты, которым тренинг не проводился [54]. Возможность предупреждения послеоперационных осложнений с помощью аэробных тренировок доказана на экспериментальной модели лабораторных животных, что сочеталось со снижением уровня провоспалительных цитокинов.

Заключение

Несмотря на долгую историю изучения, проблема ПОКД, в особенности стойких когнитивных расстройств, остается недостаточно изученной. В любом случае целесообразность серьезного хирургического вмешательства необходимо оценивать с учетом рисков для когнитивного статуса, особенно у пожилых пациентов. Исследование механизмов развития ПОКД поможет разработать подходы к ее профилактике, лечению и реабилитации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.