В связи с широкой распространенностью проблема ишемического инсульта (ИИ) имеет исключительную медицинскую и социальную значимость [1, 2]. В большинстве экономически развитых стран ИИ занимает 2-е—3-е места в структуре общей смертности населения, уступая лишь кардиоваскулярной патологии, и является ведущей причиной инвалидизации [3, 4]. Течение острого периода ИИ, ассоциированное с риском развития воспалительных осложнений, во многом определяет прогноз заболевания.

Развитие ИИ сопровождается активацией воспалительного процесса, обеспечивающего элиминацию детрита, организацию зоны некроза, стимуляцию репаративных процессов. Избыточная активность воспалительного процесса, его персистирование становятся вредоносными факторами, приводя к расширению зоны некроза [1]. Воспалительная реакция играет исключительно важную роль в патогенезе ИИ, в значительной степени определяя его течение и исход. В крови больных ИИ обнаруживается повышение содержания неспецифических маркеров воспаления (белки острой фазы, цитокины, молекулы клеточной адгезии — САМ, лейкоциты, тканевые факторы и др.) [5]. Взаимодействие нервной, эндокринной и иммунной систем регулирует и контролирует воспалительный процесс. Это взаимодействие осуществляется посредством биологически активных веществ (гормоны, медиаторы воспаления, сигнальные молекулы и т. д.) различными клетками этих систем, объединенных в единую сеть. Нервная и иммунная системы участвуют в регуляции гомеостаза за счет продукции сходных регуляторных молекул (пептидные гормоны, цитокины, хемокины и др.). Провоспалительные сигналы иммунных медиаторов активируют проникновение различных воспалительных клеток (нейтрофилы, моноциты/макрофаги, Т-клетки и др.) в зону ишемии. Не только нейроны, но и ряд других клеток головного мозга и мигрирующих в него клеток крови участвуют в реализации воспаления в ишемизированном головном мозге.

Микроглия. Ишемия запускается каскад биохимических реакций как в нейронах, так и в клетках глии. Причиной ишемического поражения является снижение мозгового кровотока, кислорода и глюкозы ниже уровня, необходимого для поддержания жизнеспособности нейрона [6]. Область некроза формируется в течение нескольких минут, вокруг очага инфаркта располагается зона «ишемической полутени» (пенумбра). В пенумбре резко снижен энергетический метаболизм, преобладают функциональные, но не структурные изменения, и нервные клетки определенное время остаются жизнеспособными.

Сохранность зоны пенумбры в определенной степени связана с активностью микроглии, клетки которой представляют иммунную систему в центральной нервной системе (ЦНС) [7]. Под действием ишемии происходят активация микроглии и ее морфологические преобразования [8]. Активированная микроглия в условиях системного воспаления выполняет функции макрофагов, которые обладают способностью к фагоцитозу, продуцируют цитокины и матриксные металлопротеиназы (ММП), повышающие проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [9]. Клетки микроглии осуществляют местный воспалительный ответ, оказывая в том числе нейротоксическое действие. Имеются данные о том, что за счет микроглии возможно увеличение зоны некроза ткани в зоне пенумбры [10]. В условиях ишемии микроглия продуцирует не только противовоспалительные соединения, но и такие нейротоксины, как провоспалительные цитокины, протеазы, лиганды NMDA-рецепторов, эйкозаноиды, катепсин В и др. [1]. Посредством провоспалительных компонентов клетки микроглии индуцируют и поддерживают воспалительную реакцию в зоне ишемии, что в конечном итоге ведет ко вторичной утрате клеток [11]. В условиях обратимой ишемии головного мозга с последующей реперфузией ингибирование активации микроглии 2% изофлураном уменьшает объем инфаркта и ограничивает выраженность апоптоза [12]. Клетки микроглии при ИИ оказывают не только провоспалительный, но и противовоспалительный эффект [13, 14]. Установлено, что предупреждение активации микроглии путем ингибирования галектина-3 значительно увеличивает размер зоны некроза мозговой ткани [15].

Микроглия из зоны пенумбры мигрирует в область ишемического поражения и остается в тесной связи с нейронами. Этот процесс обеспечивает максимально быстрое распознавание и элиминацию детрита [16, 17]. Генетический дефицит ряда интегринов, в частности, LFA-1, связанного с функцией лимфоцитов, устраняет способность микроглии мигрировать в область ишемического повреждения [18]. Микроглия способна продуцировать нейротрофические факторы, активирующие нейрогенез и процессы нейропластичности [19].

Астроциты. Помимо микроглии, активное участие в развитии воспаления при ИИ играют астроциты, которые являются одним из структурных элементов ГЭБ. В нормальных условиях астроциты удаляют глутамат из внеклеточной среды с дальнейшим его преобразованием в глутамин, который используется нейронами в процессе функционирования. Выделяемые клетками глии в условиях ишемии, цитокины воздействуют на астроциты, вызывая их избыточную пролиферацию и экспрессию астроцитарных провоспалительных факторов (фактор некроза опухоли-α— TNF-α; ряд интерлейкинов — ИЛ; GFAP и ММП), а также виментина и нестина, ответственных за реактивный глиоз и образование глиального рубца [20]. При ишемии вследствие дисфункции Na ⁺/K ⁺-насоса происходит набухание астроцитов, что приводит повышению внутримозгового давления, затруднению церебральной перфузии и постишемической реперфузии [21]. Результаты аутопсии пациентов, умерших на 3—7-е сутки ИИ, показали повышенное содержание ИЛ-15 в астроцитах, при этом блокада в них синтеза ИЛ-15 уменьшала ишемическое повреждение головного мозга у мышей с транзиторной ишемией в бассейне средней мозговой артерии (СМА) в течение 60 мин с последующей реперфузией [22]. Установлено также, что астроциты секретируют такие нейропротекторы, как нейротрофический фактор мозга, факторы роста фибробластов-2 и нервов [23].

Гематоэнцефалический барьер. ГЭБ играет важную роль в поддержании гомеостаза в мозге, он включает эндотелиоциты, базальную мембрану и множество трансмембранных белков, обеспечивающих плотный контакт между перицитами и астроцитами. В условиях ишемии ММП-9 разрушает связь между отростками астроцитов и эндотелиоцитами, что приводит к миграции периферических воспалительных клеток в очаг повреждения [24].

Перициты представляют собой макрофагоподобные клетки, которые соприкасаются с базальной мембраной и участвуют как в ангиогенезе, так и в повреждении, также они играют важную роль в регуляции микрососудистой стабильности путем изменения диаметра микрососудов [25]. После И.И. наступает активация перицитов, что может сопровождаться развитием как защитных, так и повреждающих эффектов. Так, уже через 1 ч после окклюзии СМА перициты мигрируют из базальной мембраны, что приводит к избыточной проницаемости ГЭБ [26]. Однако через 1 нед после экспериментального ИИ у мышей сосуды в области пенумбры образовывали множественные коллатерали, что связано со способностью перицитов дифференцироваться в некоторые клетки стенки сосудов [27]. Имеются данные о том, что перициты могут выступать в роли клеток-предшественников для развития микроглии, о чем свидетельствует обнаружение на их поверхности высокой экспрессией маркеров микроглии [28, 29]. Изменения проницаемости ГЭБ вследствие ишемии обусловливают набухание эндотелия, отслойку астроцитов и перицитов, активацию микроглии и вазоконстрикцию [30].

Помимо дисфункции перицитов повышение проницаемости ГЭБ связано и с экспрессией эндотелиоцитами Р2- и P2Y2-нуклеотидных рецепторов, приводящих к повышению внутриклеточной концентрации Са²⁺ [1]. Также P2Y1-рецепторы способны ингибировать аденилатциклазу и активировать фосфолипазу А, нарушая проницаемость ГЭБ за счет синтеза метаболитов арахидоновой кислоты и свободных радикалов [23]. В этих условиях ГЭБ становится проницаемым для крупных молекул белков.

Лейкоциты. Одним из глубоко изученных механизмов, осуществляющих и регулирующих процесс асептического воспаления при ИИ, является реакция периферической крови. Лейкоцитоз является маркером воспалительного ответа при И.И. Как и другие клетки воспаления, лейкоциты выделяют провоспалительные вещества. Вероятно, активация лейкоцитов периферической крови является одним из проявлений синдрома системной воспалительной реакции при ИИ [31]. Установлено, что уровень лейкоцитоза в периферической крови сопоставим при транзиторной ишемической атаке (ТИА) и ИИ [32]. Содержание лейкоцитов в периферической крови при обоих состояниях выше, чем у здоровых, причем повышение преимущественно касается моноцитов и нейтрофилов. Наиболее высокий лейкоцитоз был выявлен у пациентов с геморрагическим инсультом (ГИ) (более 10·10⁹/л), менее высокий — при атеротромботическом (8,7±2,3·10⁹/л), кардиоэмболическом (8,2±2,8·10⁹/л) и лакунарном (8,4±2,4·10⁹/л) ИИ [33].

Важным этапом развития воспалительной реакции в зоне ишемии является миграция нейтрофилов через ГЭБ, которая начинается их роллингом по поверхности эндотелия и завершается прохождением через образовавшиеся ранее щели между эндотелиоцитами. Нейтрофилы первыми мигрируют из периферической крови в зону пенумбры. Результаты экспериментальных [34—37] и клинических [38, 39] исследований показали, что во время острой ишемии, продолжающейся от нескольких минут до нескольких часов, поврежденная мозговая ткань высвобождает активные формы кислорода и провоспалительные хемокины и цитокины, которые, в свою очередь, вызывают экспрессию САМ на лейкоцитах и на эндотелиоцитах, способствующих транспорту лейкоцитов в очаг поражения [40]. После миграции в очаг первичного повреждения нейтрофилы продуцируют провоспалительные факторы, которые вызывают вторичное нейрональное повреждение и еще больше усиливают проницаемость ГЭБ, а, следовательно, и миграцию клеток периферической крови, в частности, моноцитов [41]. Первые нейтрофилы обнаруживаются в ишемизированном мозге уже через 30 мин после развития ишемии, их пиковая концентрация наблюдается в 1—3-и сутки, после чего их количество постепенно снижается [42]. В области ишемии нейтрофилы остаются более 32 сут, однако через 3 сут их концентрация становится заметно меньше по сравнению с активированной микроглией/макрофагами периферической крови в области воспаления [43]. Через 6—8 ч после ИИ нейтрофилы уже интенсивно инфильтрируют область возле сосудов области ишемии [44]. Пик содержания нейтрофилов наблюдается через 12 ч после развития экспериментального ИИ [45].

Сведения о первичности нейтрофильной инфильтрации противоречивы. Так, при использовании проточной цитометрии при экспериментальной окклюзии СМА было выявлено, что макрофаги, лимфоциты и дендритные клетки обнаруживаются в ишемизированном полушарии раньше, чем нейтрофилы [46]. В то же время концентрация нейтрофилов в первые 3 сут после ИИ была максимальной по сравнению с другими клетками [47, 48]. Локальное повышение содержания нейтрофилов может быть также связано с активацией лейкопоэза с одновременным уменьшением апоптоза нейтрофилов [49]. Поддержание баланса между некрозом ткани и активностью апоптоза нейтрофилов в определенной степени определяет объем поражения ткани головного мозга. Образующиеся при апоптозе нейтрофилов токсины усиливают процессы гибели нейронов. При этом апоптоз нейтрофилов с их последующим элиминированием уменьшает продукцию провоспалительных соединений, обеспечивая контроль воспалительной реакции и ее ограничение [1, 45]. В связи с этим избирательное воздействие на воспаление путем управляемого апоптоза может оказаться перспективной стратегией терапии ИИ.

Изучение разных терапевтических подходов, направленных на звенья нейтрофильной инфильтрации при ИИ, продолжают проводиться, однако результаты исследований носят противоречивый характер. Так, ограничение миграции нейтрофилов в зону ишемии из периферической крови показало свою неэффективность ввиду значительного увеличения летальности [50]. Однако воздействие антагонистов CXCR½-рецепторов-хемокинов, ответственных за рекрутирование нейтрофилов, уменьшало размер очага инфаркта и выраженность моторных нарушений у животных с очаговой ишемией-реперфузией мозга [51]. Рекрутирование нейтрофилов также обеспечивается рецепторами лейкоцитов TLR2 и TLR4. Так, в исследовании на модели ИИ у TLR4-дефицитных мышей было показано уменьшение выраженности признаков воспаления в зоне пенумбры [52].

В отличие от нейтрофилов количество лимфоцитов при ИИ уменьшается, и, следовательно, увеличивается соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, которое связано с размером инфаркта и летальностью при И.И. Одно из наиболее масштабных исследований уровня лейкоцитов при ИИ было проведено с целью определения прогностической значимости отношения нейтрофилов и лимфоцитов (ОНЛ) [53]. Для участия в исследовании были отобраны более 850 пациентов с различными типами инсульта (ИИ, ГИ и ТИА). В результате было выявлено, что величина ОНЛ была выше в группе пациентов с летальным исходом, при этом показатель был выше именно в группе пациентов с ИИ по сравнению с группой ГИ, а значение индекса при ТИА было значительно ниже, чем у остальных больных.

Высокий нейтрофильный лейкоцитоз в значительной степени связан с высокой степенью инвалидизации, более глубоким неврологическим дефицитом и высокой летальностью [54]. Активация нейтрофилов может быть обусловлена воспалительной реакцией неишемического происхождения (в частности, при соматической патологии), ассоциированной с неблагоприятным течением заболевания и увеличением летальности. Существуют данные о том, что чем ниже лейкоцитоз в 1-е сутки ИИ, тем лучше прогноз заболевания [55]. При исследовании больных через год после перенесенного ИИ оказалось, что у больных с исходно меньшим лейкоцитозом наблюдался лучший исход по сравнению с больными с большим уровнем лейкоцитоза. Вероятно, повышение числа лейкоцитов в крови свидетельствует о возникновении и поддержании в поврежденном сосуде воспалительной реакции, которая может сохраняться до 18 мес [56]. На данный момент не существует единой точки зрения о механизме подобного персистирующего воспаления. В крови таких больных чаще всего выявлялся повышенный уровень преимущественно полиморфноядерных лейкоцитов, однако углубленных исследований по этому вопросу не проводилось.

Лимфоциты. В отличие от нейтрофилов Т-лимфоциты проникают в область поражения на более поздних сроках ишемии [57]. Установлено, что Т-клетки мигрируют в зону пенумбры к 3-м суткам инсульта, их количество при этом постепенно увеличивается с 3-х по 7-е сут [58]. Тем не менее несколько экспериментальных исследований показали, что Т-лимфоциты обнаруживаются в головном мозге уже в первые 24 ч ишемии [59]. При И.И. в мозге выявляются все основные субпопуляции Т-лимфоцитов, однако особый интерес вызывают Т-лимфоциты ввиду их нейропротективной активности [60]. В экспериментальных моделях ИИ на мышах было обнаружено значительное накопление субпопуляции лимфоцитов Treg в пораженном полушарии через 14 и 30 сут после окклюзии с последующей реперфузией, что может свидетельствовать об отсутствии ее активного проникновения в ткань головного мозга на ранних стадиях ишемии. Функциональная недостаточность лимфоцитов Treg связана с отсроченным постишемическим повреждением мозгового вещества и нарастанием неврологического дефицита [61]. Введение Tregs в системный кровоток на ранних этапах развития ишемии приводило к значительному уменьшению объема инфаркта за счет зоны пенумбры и в последующем — к активации нейропластичности. Нейропротективное действие обусловливалось снижением проницаемости ГЭБ, уменьшением миграции лейкоцитов периферической крови в поврежденную область мозга и снижением интенсивности воспалительной реакции. Как показали исследования in vivo и in vitro, снижение проницаемости ГЭБ может быть связано с ингибирующим действием Tregs на ММП-9 нейтрофилов, которая увеличивает проницаемость ГЭБ при ишемии.

В эксперименте была показана нейропротективная роль Treg-лимфоцитов и вызывающих их индукцию регуляторных ИЛ-10-продуцирующих клеток при остром ИИ [61]. Также было установлено, что ишемическое повреждение головного мозга вызывает активацию периферической иммунной системы в остром периоде и развитие иммуносупрессии в дальнейшем. При введении Tregs не только отвечали за снижение начального системного воспаления, но и за устранение постинсультной лимфопении.

В ряде случаев ИИ и ТИА сопровождались абсолютной и/или относительной лимфопений, влияние которой на отдаленные последствия и прогноз заболевания неизвестны. Интерес к этой проблеме обусловлен риском развития инфекционных осложнений. Показано, что степень лимфопении напрямую связана с объемом зон инфаркта и пенумбры [62]. При сопоставлении показателей объема инфаркта в 1-е сутки ИИ в бассейне СМА и лабораторных показателей было выявлено, что у больных с зоной ишемии более 1/3 зоны кровоснабжения СМА определялось снижение уровня Т-лимфоцитов и эозинофилов в крови при относительном повышении содержания нейтрофилов по сравнению с пациентами с меньшим объемом поражения. Также было отмечено, что у пациентов с большим объемом ИИ чаще в первые 2 нед ИИ наблюдались инфекционные осложнения, наиболее часто бронхолегочные. Учитывая более высокое содержание в крови пациентов с крупным ИИ мета- и норметанефрина, было высказано предположение о гиперактивации симпатической нервной системы, индуцирующей иммуносупрессию.

Это предположение о связи активации симпатической нервной системы и уровня лейкоцитов при ИИ получило подтверждение в ходе дальнейших исследований. Результаты исследования PANTHERIS [63] показало, что гиперактивация симпатической нервной системы связана со снижением экспрессии mHLA-DR на моноцитах, что обусловливает повышенную восприимчивость к инфекциям. Сходные результаты были получены и в ходе других исследований [64].

Помимо инфекционных осложнений у пациентов с ИИ наблюдались аутоиммунные реакции на антигены собственной мозговой ткани, вероятность развития которых связана с тяжестью системного воспаления. Установлена предрасположенность к развитию аутоиммунного компонента воспаления у пациентов с уже имеющимся инфекционным осложнением [65]. В крови пациентов с ИИ с инфекционными осложнениями антитела к основному белку миелина и глиальному фибриллярному кислому белку выявлялись в 15-е и 90-е сутки заболевания, что было связано с неблагоприятным прогнозом.

Окислительный стресс. Острая ишемия головного мозга, вызывающая гибель нейронов, сопровождается образованием свободных радикалов, запускающих процесс окислительного стресса. Ксантиноксидаза и NADPH-оксидаза — ключевые окислительные ферменты, которые играют главную роль в образовании супероксидного аниона — одного из ключевых радикалов. В условиях модели окклюзии СМА у крыс было обнаружено, что концентрация ксантиноксидазы, NADPH-оксидазы и гидроксильных радикалов (ОН⁻) как продукта окисления значительно повышалась уже через 2 ч после ИИ [66].

Еще одним важным свободным радикалом, в значительном количестве образующимся при ИИ, является оксид азота (NO), оказывающий как негативные эффекты, так и положительное воздействие в виде ограничения зоны ишемии. Хотя NO может способствовать увеличению зоны ишемии вследствие поддержания процессов перекисного окисления липидов, он также обеспечивает восстановление кровообращения головного мозга [67]. Повреждающее действие NO в значительной степени определяется чувствительностью к нему клеток, его концентрацией, а также тем, является воспалительная фаза острой или хронической [68].

Цитокины. Важными веществами, вырабатываемыми микроглией и обусловливающими в очаге ишемии как повреждение, так и поддержание жизнеспособности клеток, являются цитокины [69]. Цитокины представлены целой группой полипептидов, обеспечивающих взаимодействие между различными клетками организма и участвующих преимущественно в защитных реакциях на чужеродные антигены. Цитокины вовлечены в процессы инициации и регуляции защитных реакций при нарушении целостности тканей и не синтезируются в интактных органах [70]. Цитокины являются иммуномодулирующими агентами и играют главную роль в активации, пролиферации и дифференцировке клеток, ответственных за воспалительные реакции. Их синтез осуществляется как иммунокомпетентными (Т-лимфоциты, макрофаги и клетки микроглии), так и неиммунокомпетентными (нейроны и астроциты) клетками [1].

Основными клетками, ответственными за синтез и секрецию цитокинов, являются лимфоциты. Именно действием лимфоцитов и цитокинов, которые в том числе обеспечивают регуляцию гемостаза, можно объяснить системность развития воспалительной реакции. Под действием цитокинов, оказывающих активирующее влияние на гемопоэз, возникает усиленная выработка лейкоцитов, необходимая для восполнения, поддержания или наращивания числа погибших лейкоцитов при иммунном ответе [61, 69].

Одним из основных этапов реализации местной воспалительной реакции и вторичного повреждения мозговой ткани при ИИ является активация провоспалительными цитокинами сосудистого эндотелия. Изначально локальная воспалительная реакция и выделяемые в ходе ее провоспалительные цитокины ввиду несбалансированной регуляции могут вызвать гибель не только поврежденных клеток в зоне пенумбры, но и здоровых, что порождает новую волну выделения провоспалительных цитокинов и установление распространяющегося самоподдерживающегося цикла, включающего гибель клеток и воспалительную реакцию. При недостаточности противовоспалительных факторов возможна трансформация локального воспаления в системное с развитием синдрома полиорганной недостаточности.

Цитокины осуществляют важную роль в усилении экспрессии САМ [71]. В частности, одним из механизмов увеличения проницаемости ГЭБ является активация цитокинами внутриклеточной САМ-1 в зоне ишемии, что, в свою очередь, способствует миграции лейкоцитов, также высвобождающих цитокины. Тремя основными провоспалительными цитокинами в ишемизированном мозге являются ИЛ-1β, TNF-α и ИЛ-6, которые усиливают воспалительный ответ при ИИ [72].

Экспериментальные исследования выявили повышение концентрации ИЛ-1, TNF-α, ИЛ-6, ИЛ-8 в зоне локальной ишемии мозга, что сопровождается развитием местного воспалительного ответа в очаге некроза [1, 73]. Уровни провоспалительных цитокинов остаются достоверно повышенными в течение нескольких дней после развития ИИ, что свидетельствует об интенсивности воспалительных реакций [73]. Данные аутопсий показывают, что TNF-α-позитивные клетки в большом количестве начинают обнаруживаться в головном мозге пациентов, умерших от тяжелого ИИ, начиная с 3-х сут, и остаются позитивными до 15 мес [74]. Концентрация TNF-α в сыворотке крови значительно повышается уже в течение 6 ч после ИИ и остается повышенной в течение 10 сут [75].

Концентрация ИЛ-1β, так же, как и TNF-α, достигает пиковых уровней в сыворотке крови в первые 3 сут после инсульта, в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), согласно нескольким исследованиям, достигает максимальной концентрации на 3-и—4-е сутки [76]. В связи с этим представляют интерес результаты исследования уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α) в крови у больных с острым ИИ в 1-е, 10-е и 21-е сутки в зависимости от тяжести заболевания [77]. Были установлены низкая концентрация ИЛ-1β и высокая — ИЛ-6 в 1-е сутки ИИ, пик концентраций пришелся на 10-е сутки. В первые часы ИИ наблюдалась иммуносупрессия, которая, по мнению авторов, является следствием нарушения регуляции церебрально-иммунных взаимодействий.

Кроме того, при ИИ было выявлено развитие системного воспалительного ответа организма. Выраженность и баланс этих противовоспалительных реакций определяют прогноз заболевания. Возможно, эти механизмы и объясняют столь низкую концентрацию ИЛ-1β и высокую — ИЛ-6 в 1-е сут И.И. Снижение уровня ИЛ-1β и ИЛ-6 к 21-м суткам, скорее всего, можно объяснить тем, что ИЛ-1β подавляет ИЛ-6, и направленностью этого процесса на угнетение системного воспалительного ответа по истечении времени с момента повреждения головного мозга. Показано, что уровень цитокинов зависит от локализации и размеров зоны повреждения [78]. Кроме того, с избыточной продукцией TNF-α, ИЛ-6 и ИЛ-1β может быть связано развитие гипертермии при ИИ в условиях развивающейся воспалительной реакции.

К цитокинам, принимающим участие в противовоспалительной реакции при ИИ, относятся трансформирующий фактор роста-β и ИЛ-10 [79]. В 1-е сутки ИИ было отмечено повышение в циркулирующей крови уровня как противо-, так и провоспалительных цитокинов: ИЛ-10 — в 1,8 раза, ИЛ-6 — в 1,6, ИЛ-8 — в 1,45, TNF-а — в 1,3 раза относительно группы сравнения [80]. Имела место тесная прямая зависимость тяжести ИИ и уровня ИЛ-lβ.

Хемокины. Хемокины — небольшие белки, относящиеся к семейству цитокинов и выделенные в отдельную группу благодаря способности индуцировать направленный хемотаксис в близлежащих чувствительных к их действию клетках, преимущественно в лейкоцитах [81]. При И.И. хемокины выступают в роли сигнальных молекул, выделяемых в ЦСЖ и внеклеточную жидкость для рекрутирования нейтрофилов, моноцитов и активации микроглии [82]. Их гиперпродукция приводит к хронической инфильтрации нейтрофилов, стойкой глиальной активации и нарушению ГЭБ, в итоге — к терминальному синдрому истощения. К хемокинам, наиболее активно участвующим в реализации воспалительной реакции, относятся цитокин-индуцированный хемоаттрактант нейтрофилов (CINC), хемоаттрактант-1 моноцитов (MCP-1), фактор-1 реакции микроглии (MRF-1) и воспалительный белок-1 фракталкинов и макрофагов (MIP-1), которые активируются уже в течение первых 3 ч и остаются повышенными в течение не менее 6 ч [83]. Поскольку хемокины и их рецепторы участвуют в постишемическом повреждении головного мозга, их можно рассматривать в качестве потенциальных терапевтических мишеней. В частности, обсуждается возможность использования хемокинового лиганда-2 (CCL-2) и его рецептора CCR-2, уровни которых положительно коррелируют с размером ишемического поражения [84]. На модели церебральной ишемии при 30-минутной окклюзии СМА было продемонстрировано, что элиминация CCR-2 значимо уменьшала размер зоны некроза и отек мозговой ткани [85].

ММП. ММП, представляющие собой группу протеолитических ферментов, играют основную роль в повышении проницаемости ГЭБ вследствие разрушения базальной пластинки при И.И. Особенное значение в этом процессе имеет ММП-9, которая при взаимодействии с тканевым активатором плазминогена при разрушении ГЭБ провоцирует геморрагическую трансформацию очага [86]. ММП-9 первоначально продуцируется эндотелиальными клетками и нейтрофилами, а через 5 сут после развития ИИ — преимущественно мигрирующими макрофагами. Показано, что ингибирование ММП-9 уменьшает размер инфаркта, отек мозга и предотвращает геморрагическую трансформацию [87].

Процесс воспаления играет ключевую роль в патогенезе ИИ, обеспечивая элиминацию детрита из зоны повреждения, приводя к гибели поврежденных нейронов и клеток глии, стимулируя процессы организации зоны инфаркта и репаративные процессы. Избыточная активация воспалительных процессов является мощным повреждающим фактором, связанным с увеличением объема поражения мозгового вещества, повышением летальности, увеличением риска повторных атеротромботических событий. Продемонстрирована прогностическая значимость целого ряда маркеров воспаления в отношении раннего и отдаленного исходов И.И. Вместе с тем нуждаются в совершенствовании методы объективной диагностики воспалительного процесса и оценки его интенсивности, в частности, интерес представляет поиск надежных, воспроизводимых и доступных для практического применения маркеров. Последующие исследования, вероятно, позволят разработать терапевтические подходы к лечению пациентов с ИИ, основанные на регуляции активности воспалительного процесса.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Евзельман М.А. — https://orcid.org/0000-0002-6946-030X

Митяева Е.В. — https://orcid.org/0000-0001-9964-7549

Лашхия Я.Б. — https://orcid.org/0000-0002-9155-0731

Камчатнов П.Р. — https://orcid.org/0000-0001-6747-3476

Автор, ответственный за переписку: Митяева Екатерина Вячеславовна — e-mail: orel_rel@mail.ru