Транзиторные ишемические атаки (ТИА) и ишемический инсульт (ИИ) — основные клинические формы острых нарушений мозгового кровообращения. Циркуляторные расстройства в вертебрально-базилярной системе (ВБС) составляют до 30% всех нарушений мозгового кровообращения и до 70% ТИА [1]. ТИА является важным предиктором развития как ИИ, так и инфаркта миокарда. Риск развития ИИ у больных с ТИА составляет около 4—5% в год. Своевременное и адекватное лечение больных с ТИА снижает риск возникновения инсульта примерно на 25% [2].

Согласно современным представлениям [3], острая фокальная церебральная ишемия рассматривается не как одномоментное событие, а как процесс, развивающийся от незначительных функциональных изменений нейронов в очаге ишемии до необратимого структурного поражения мозга. С ишемией связаны нарушения поступления в головной мозг кислорода и глюкозы и запуск так называемого «ишемического каскада», в результате которого происходят деполяризация клеточных мембран, высвобождение глутамата, активация NMDA-рецепторов, кальциевых каналов и внутриклеточных ферментов, синтез оксида азота и образование свободных радикалов. Исходом этих процессов является клеточная смерть или необратимая деполяризация нейронов. Таким образом, фармакотерапия больных с острой церебральной ишемией должна быть направлена на прерывание ишемического каскада.

Широкое применение в терапии ИИ и ТИА получил отечественный препарат мексидол [4]. Мексидол прерывает ишемический каскад, воздействуя на его важнейшие звенья: нарушение синтеза АТФ, глутаматную эксайтотоксичность и оксидантный стресс [3, 5]. В условиях ишемии и гипоксии мексидол выступает в роли антиоксиданта, улучшая усвоение кислорода и усиливая аэробный гликолиз в мозговой ткани, подавляя свободнорадикальное окисление липидов клеточных мембран и повышая активность эндогенных антиоксидантов — супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы.

Мексидол оказывает положительное действие на церебральный метаболизм и состояние микроциркуляции в первую очередь за счет улучшения функции эндотелия и снижения агрегации тромбоцитов [5—8]. Важной функцией мексидола является нормализация липидного обмена — снижение концентрации общего холестерина, липопротеинов низкой и очень низкой плотности, триглицеридов и повышение концентрации липопротеинов высокой плотности [7—9].

В настоящее время накоплен достаточно большой опыт клинического применения мексидола в комплексной терапии в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [7, 8, 10—13]. Однако некоторые вопросы, связанные с применением мексидола у больных с ТИА, в частности влияние препарата на состояние мембранных фосфолипидов (ФЛ), остаются недостаточно изученными.

Ткань головного мозга чрезвычайно богата ненасыщенными липидами, входящими в состав мембранных ФЛ и являющимися основными субстратами свободнорадикального окисления [14]. Усиление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и развитие оксидантного стресса при острой церебральной ишемии приводят к дестабилизации нейрональных мембран, нарушению метаболизма и функции нейронов [15]. О наличии дестабилизации мембран можно судить по изменению содержания в крови различных фракций мембранных ФЛ [16].

Цель исследования — изучить клиническую эффективность, метаболическое и мембранопротективное действие мексидола при ТИА в ВБС у пациентов пожилого возраста с хронической ишемией головного мозга (ХИГМ).

Обследовали 53 больных с ХИГМ II стадии в возрасте от 60 до 74 лет (29 женщин и 24 мужчины, средний возраст 64,7±1,1 года) с первым эпизодом ТИА в ВБС, госпитализированных в течение первых 3 ч с момента появления клинических симптомов. Диагнозы ХИГМ и ТИА в ВБС устанавливали на основании принятых критериев [17, 18].

Критерии исключения из исследования: энцефалопатия несосудистого генеза; тяжелые соматические, психические, эндокринные, гематологические, онкологические заболевания; васкулиты; деменция; перенесенные ранее инсульты, черепно-мозговые травмы, инфекционные заболевания ЦНС.

Всем больным, включенным в исследование, проводилась терапия в соответствии со стандартами РФ, рекомендуемыми для лечения ТИА (приказ МЗ РФ № 1693н от 29.12.12).

Основную группу составили 33 пациента (18 женщин и 15 мужчин, средний возраст 65,0±1,2 года), дополнительно к стандартной терапии получавших мексидол 500 мг/сут (10,0 мл 5% раствора в сутки) внутривенно капельно в течение 10 сут. В группу сравнения вошли 20 пациентов (11 женщин и 9 мужчин, средний возраст 64,3±1,0 года), которые в течение того же времени получали только стандартную терапию. Контрольную группу составили 20 практически здоровых, сопоставимых по полу и возрасту.

Обследование проводилось при поступлении (до начала терапии) и на 10-е сутки терапии (окончание лечения). При оценке безопасности внутривенного введения мексидола учитывали любое субъективное или объективное нежелательное явление (НЯ), отсутствовавшее до начала лечения, связанное или не связанное с применением мексидола или препаратов стандартной терапии.

Клиническое состояние больных обеих групп при поступлении, после окончания первой инфузии мексидола и через 24 ч после начала ТИА оценивали по шкале инсульта — NIHSS [19]. Динамику основных субъективных симптомов у пациентов с ТИА на фоне ХИГМ оценивали по стандартизированной рейтинговой 5-балльной шкале: 0 — нет нарушений, 5 — грубые нарушения [20]. Степень редукции характерных для ТИА в ВБС объективных клинических неврологических проявлений, таких как нарушение равновесия и ходьбы, определяли по шкале двигательной активности и устойчивости Тинетти [21]. Динамику когнитивных расстройств оценивали по суммарному баллу Монреальской шкалы оценки когнитивных функций — MoCА [22], уровень общей астении — по шкале субъективной оценки астении — MFI-20 [23], влияние препарата на эмоциональную сферу пациентов — по изменению показателей реактивной и личностной тревожности (шкала Спилбергера) [24], а также депрессии (опросник Бека) [25].

Метаболические эффекты лечения выявляли по динамике показателей интенсивности процессов ПОЛ, учитывая, что повышение уровня ПОЛ является, с одной стороны, отражением меры и глубины метаболических расстройств у конкретного больного, а с другой — показателем дестабилизации клеточных мембран [26, 27]. Количественную характеристику оксидантного стресса в динамике до и после курса лечения определяли по содержанию в плазме крови пациентов одного из конечных продуктов ПОЛ — малонового диальдегида (МДА) тиобарбитуровым методом, а также активности одного из ключевых антиоксидантных ферментов — СОД [28, 29].

О мембранопротективном действии мексидола судили по изменению содержания фосфотидилинозитов (ФИ) и других фракций мембранных ФЛ в крови пациентов. Для выделения ФИ использовали метод проточной горизонтальной хроматографии [30]. Количественное определение ФИ проводили денситометрическим способом (денситометр CS-9000, «Shimadzu», Япония). Процентное поглощение липидных комплексов (ЛК) сыворотки крови определялось в реальном времени из одной пробы крови методом инфракрасной спектрометрии на 9 каналах аппаратно-программного комплекса ИКАР [31]. Положение и число исследуемых диапазонов характеризовало особенности 9 спектров поглощения фундаментальных компонентов крови с определением химических группировок основных липидов, относящихся к спектральной области от 3500 до 963 см^–1. На 1-м канале регистрировалось поглощение химических соединений холестерина, триглицеридов, жирных кислот (ЖК), сфингомиелина (СФМ), фосфатидилсерина (ФС), фосфатидилхолина (ФХ), ФИ, фосфатидилэтаноламинов; на 2-м — холестерина, триглицеридов и ЖК; на 3-м (опорном) — слабых сигналов всех функциональных групп, входящих в состав сыворотки крови; на 4-м — СФМ, ФХ; на 5-м — СФМ; на 6-м — метиленовых и метиловых групп; на 7-м — ФЛ и ЖК; на 8-м — фосфатной части спектра, обусловленной всеми ФЛ, кроме СФМ; на 9-м — ФС и Ф.Х. Регистрировалась дисперсия показателей после их многократного определения на 9 широких диапазонах в слоях жидкости толщиной 15 мк, цикл измерений не превышал 1 с. Инфракрасная спектрометрия ЛК сыворотки крови отражает прямую процентную зависимость поглощения от концентрации. У здоровых контрольной группы определяли уровень ФИ в цельной крови и показатели инфракрасной спектрометрии.

Общая клиническая эффективность мексидола оценивалась на момент окончания терапии (10-е сутки) по шкале общего клинического впечатления (Clinical global impression scale — CGI).

Количественные данные обрабатывали с применением стандартного пакета SPSS 13.0; использовали критерии t и χ². Результаты считали достоверными при p<0,05.

Все пациенты закончили исследование. При оценке динамики клинического состояния по шкале NIHSS у больных основной группы через 1 ч после первой инфузии мексидола было отмечено достоверное снижение среднего суммарного значения по сравнению с показателем при поступлении — с 6,2±1,3 до 3,4±1,1 балла (р<0,01). В группе сравнения наблюдалась менее выраженная положительная динамика — с 6,5±1,2 до 4,4±0,9 балла соответственно (р<0,05). Через 24 ч от начала ТИА очаговая неврологическая симптоматика у пациентов обеих групп полностью регрессировала.

Установлено, что мексидол в первую очередь положительно влияет на выраженность субъективных неврологических симптомов, отражающих наличие вестибуло-атактических (головокружение, неустойчивость и пошатывание при ходьбе) и эмоциональных (раздражительность, чувство внутреннего напряжения и тревоги, пониженный фон настроения) расстройств, в том числе астенических (повышенная утомляемость) нарушений. Достоверное уменьшение среднего балла субъективных неврологических симптомов наблюдалось на 10-е сутки лечения (р<0,01). Степень их регресса у пациентов основной группы достоверно превышала аналогичные показатели у больных группы сравнения (р<0,01). Эффективность лечения мексидолом в течение 10 сут в отношении таких симптомов, как головная боль, ухудшение памяти и нарушение сна, оказалась статистически недостоверной (табл. 1).

На фоне комбинированной терапии с применением мексидола на 10-е сутки у пациентов основной группы была отмечена положительная динамика таких характерных для ТИА в ВБС объективных клинических неврологических проявлений, как нарушение равновесия и ходьбы: по шкале двигательной активности и устойчивости Тинетти отмечалось статистически значимое снижение степени нарушений от значительной до легкой (р<0,01), тогда как регресс статико-локомоторных нарушений у пациентов группы сравнения был менее выраженным (р<0,05) (табл. 2).

При оценке когнитивных функций по шкале MoCА до начала лечения у 30% больных была выявлена возрастная норма, в то время как у 70% пациентов с впервые возникшей ТИА в ВБС на фоне ХИГМ были диагностированы умеренные когнитивные нарушения. Среднее значение по MoCА при поступлении у этих пациентов составило 23,1±1,6 балла. На 10-е сутки терапии достоверной положительной динамики когнитивных функций по MoCА, а также различий между показателями у пациентов обеих групп выявлено не было.

Зарегистрировано уменьшение выраженности эмоциональных расстройств у больных с ТИА в ВБС на фоне ХИГМ после введения мексидола. К окончанию лечения у пациентов основной группы наблюдалось статистически значимое снижение уровней общей астении, реактивной и личностной тревожности, в том числе по сравнению с группой сравнения (р<0,01). Уровень депрессии у пациентов группы сравнения не изменился (табл. 3).

Таким образом, применение мексидола при ТИА в ВБС у пожилых пациентов с ХИГМ приводит к ускорению регресса очаговой неврологической симптоматики. Уменьшается выраженность в первую очередь вестибуло-атактических, астенических и тревожных нарушений. Избирательное действие препарата на субъективные и объективные неврологические симптомы можно объяснить его фармакологическими свойствами. По направленности психотропного эффекта мексидол имеет сходство с транквилизаторами бензодиазепинового ряда, поскольку он модулирует рецепторные комплексы мембран мозга (в частности, ГАМК-бензодиазепиновый хлор-ионофорный комплекс) и усиливает их способность к связыванию с нейромедиаторами [32]. Нейропротективное действие препарата связано с замедлением нарастания глутаматной эксайтотоксичности нейронов за счет дозозависимого подавления развития аскорбатзависимого (неферментативного) и НАДФН₂-зависимого (ферментативного) железо-индуцируемого ПОЛ [33], проявляющегося регрессом неврологического дефицита у пациентов с острым ИИ [7, 10—13].

У больных основной группы в отличие от группы сравнения на 10-е сутки терапии достоверно (р<0,05) уменьшалось содержание в крови МДА с тенденцией к повышению содержания СОД (табл. 4).

На основании приведенных результатов можно сделать вывод, что мексидол у больных пожилого возраста с ТИА в ВБС на фоне ХИГМ оказывает положительное метаболическое действие, проявляющееся снижением активности оксидантной системы и активацией одного из ключевых ферментов антиоксидантной системы [26, 27]. Известно, что даже непораженный головной мозг пожилых обладает низкой резистентностью к ишемии и гипоксии, в том числе из-за возрастного дисбаланса оксидантной и антиоксидантной систем, а также снижения мозгового кровотока в процессе старения. В условиях острой церебральной ишемии и гипоксии происходит значительная активация цепи свободнорадикальных реакций на фоне относительной недостаточности эндогенных антиоксидантных систем (особенно характерной для пожилых) и ограниченного доступа через кровь антиоксидантов, поступающих также с пищей извне [34].

Таким образом, одним из наиболее актуальных подходов к лечению пациентов пожилого возраста с острой церебральной ишемией, в том числе с ТИА, является адекватная коррекция процессов свободнорадикального окисления и усиление антиоксидантной защитной системы организма. Как следует из результатов настоящего исследования, препаратом выбора для таких больных может стать мексидол.

Исходные уровни ФИ в крови пациентов с ТИА в ВБС как основной группе (21,52±0,27 мг%), так и группе сравнения (20,89±0,25 мг%) статистически значимо превышали аналогичный показатель в контрольной группе (5,79±0,35 мг%; р<0,01). На 10-е сутки лечения содержание ФИ в крови больных основной группы приближалось к норме (7,29±0,25 мг%) (р<0,01), тогда как у пациентов группы сравнения снижение этого показателя было менее выражено и не достигало степени достоверности (18,72±0,57 мг%).

При инфракрасной спектрометрии крови всех больных установлено исходное увеличение показателей степени поглощения электромагнитных волн в диапазоне частот 3085—1610 см^–1, 1543—1425 см^–1 и 1127—963 см^–1, указывающее на присутствие ряда фракций мембранных ФЛ. У пациентов основной группы и группы сравнения в 1-е сутки заболевания до начала терапии были достоверно (р<0,01) повышены по сравнению с контролем (здоровые) концентрация атерогенных липидов, недифференцируемого полиморфного макромолекулярного состава сыворотки крови, сочетания СФМ и ФХ, метиленовых и метиловых соединений, комплекса всех ФЛ, не включающего СФМ, ФХ и Ф.С. Не было выявлено значительных изменений в комплексах атерогенных липидов с ФЛ, СФМ и ФЛ с Ж.К. Причем из-за того что ФЛ всегда содержат молекулы ЖК и азотистое основание, дифференцировка спектрального анализа на 7-м канале оказалась затруднительна. У больных основной группы к 10-м суткам заболевания по сравнению с дебютом отмечалось статистически значимое (р<0,05) снижение концентрации липидно-фосфолипидных комплексов на 2, 3, 4, 6, 8 и 9-м каналах, тогда как у пациентов группы сравнения к 10-м суткам наблюдалось дальнейшее увеличение концентрации как атерогенных липидов, так и ФЛ на вышеуказанных каналах (р<0,01) (табл. 5).

Исходно повышенный уровень ФИ в крови больных с ТИА, а также увеличение показателей степени поглощения инфракрасного излучения крови в диапазоне длин волн 3085—1610 см^–1, 1543—1425 см^–1 и 1127—963 см^–1 могут служить показателями дестабилизации нейрональных мембран в условиях ишемии и гипоксии и избыточного проникновения ряда фракций мембранных ФЛ в плазму крови вследствие повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера [35]. Выявленные у пациентов с ТИА на фоне терапии мексидолом снижение содержания в крови ФИ и нормализация уровня ряда фосфолипидных фракций нейрональных мембран, вероятно, можно рассматривать как доказательство уменьшения дестабилизации клеточных мембран вследствие проявления мембранопротективного действия препарата.

По данным шкалы CGI, выраженный терапевтический эффект мексидола (значительное улучшение с полным или почти полным регрессом всех симптомов) отмечали у 45% пациентов, умеренный (явное улучшение, частичный регресс симптомов) — у 55% пациентов.

В ходе исследования мексидол продемонстрировал высокую безопасность: за весь период наблюдения непереносимости препарата и НЯ зафиксировано не было. Не отмечалось нежелательных взаимодействий с другими препаратами (антигипертензивными и антиагрегантами) и клинически значимых изменений показателей артериального давления, частоты сердечных сокращений, температуры тела. Комплаентность к проводимой терапии у пациентов составила 100%.

Согласно результатам проведенного исследования, применение мексидола у пациентов пожилого возраста с ТИА в ВБС на фоне ХИГМ ускоряет регресс очагового неврологического дефицита, а также приводит к уменьшению выраженности субъективных и объективных симптомов астенических, тревожных и вестибуло-атактических расстройств. Мексидол обладает положительным метаболическим действием, снижая интенсивность ПОЛ и повышая общую антиокислительную активность крови, что наиболее актуально при лечении острой церебральной ишемии, в том числе ТИА, у пациентов пожилого возраста, для которых характерно наличие выраженной активации свободнорадикальных процессов при относительной недостаточности эндогенных антиоксидантных систем. Мембранопротективное действие мексидола характеризуется нормализующим влиянием на уровень ряда фракций ФЛ нейрональных мембран, в первую очередь Ф.И. Полученные результаты обосновывают включение мексидола в комплексную терапию ТИА в ВБС на фоне ХИГМ, особенно у больных пожилого возраста.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: juliya-abramenko@rambler.ru