Нарушение секреции мелатонина и эффективность заместительной терапии при расстройствах сна

Авторы:
  • Н. Н. Зыбина
    ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург, Россия
  • О. В. Тихомирова
    ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург, Россия
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(4): 92-98
Просмотрено: 1392 Скачано: 423

Секреция мелатонина

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) — вещество, открытое американским дерматологом А. Лернером. В организме позвоночных животных небольшие количества мелатонина выделяются сетчаткой глаз и значительные — некоторыми клетками слизистой кишечника, но главным источником системного мелатонина является эпифиз. Мелатонин синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана. Ритм его секреции эпифизом носит четко выраженный циркадианный характер. Уровень указанного гормона в крови начинает повышаться в вечернее время, совпадая с уменьшением уровня освещенности, достигает максимума в середине ночи (в 2:00—3:00), затем прогрессивно уменьшается к утру. В дневное время секреция мелатонина остается на очень низком уровне. Циркадианный ритм выработки мелатонина эпифизом задается супрахиазматическим ядром таламуса (СХЯ) в зависимости от уровня освещенности [1—2].

Мелатонин выполняет функцию химического переносчика информации из циркадианного водителя ритма. Центральные мелатониновые рецепторы МТ1 и МТ2 сосредоточены преимущественно в СХЯ, в котором мелатонин действует по принципу обратной негативной связи. Кроме того, наличие МТ1- и МТ2-рецепторов в сосудах, адипоцитах, печени, поджелудочной железе определяет функции мелатонина в регуляции цикла сон—бодрствование и синхронизации наступления сна с изменением метаболических процессов и функционирования внутренних органов. Нарушение циркадианного ритма синтеза мелатонина приводит к развитию десинхроноза, который проявляется в рассогласовании суточных ритмов в работе разных функциональных систем и развитию целого ряда заболеваний.

Лабораторная диагностика

В среднем в организме взрослого человека синтезируется за день около 30 мг мелатонина. В крови человека более 80% циркулирующего мелатонина имеет эпифизарное происхождение. Период полужизни мелатонина в организме человека составляет, по разным данным, от 30 до 50 мин. Инактивация мелатонина происходит главным образом в печени, где под воздействием системы микросомальных окислительных ферментов он превращается в 6-оксимелатонин (6-оксиМТ). Большая часть 6-оксиМТ выводится с мочой и калом в виде сульфатного конъюгата 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ).

В настоящее время в клинической лабораторной диагностике существуют методы с аналитическими характеристиками, позволяющими определять как содержание мелатонина в плазме и слюне, так и его производного 6-СОМТ в моче. Вследствие выраженных почасовых колебаний уровня мелатонина в крови и быстром распаде мелатонина (период полувыведения не более 50 мин), объективная оценка его содержания возможна только при постановке катетера и многократном заборе крови в течение суток, что не может быть рекомендовано для широкого применения в клинической практике. В связи с этим наиболее широко в настоящее время применяется оценка содержания основного метаболита мелатонина 6-СОМТ в моче. Учитывая выраженную зависимость синтеза мелатонина от времени суток, принято оценивать концентрацию или экскрецию 6-СОМТ отдельно в ночной и дневной порциях мочи.

Стандартизация преаналитического этапа определения метаболитов мелатонина в моче должна стать обязательной процедурой при использовании этого теста в диагностических целях. Данные об экскреции 6-СОМТ могут стать основанием для определения дополнительных показаний к назначению мелатонина при лечении инсомнии и других заболеваний. В оценке метаболизма мелатонина в клинической практике, кроме уровня ночной экскреции его метаболитов, важными могут оказаться уровень дневной, ночной и вечерней экскреции и соотношение этих параметров.

Индивидуальные колебания

Сложность в интерпретации полученных данных по экскреции мелатонина у пациентов связана с большим разбросом индивидуальных значений. Выраженные индивидуальные колебания уровня мелатонина среди здоровых испытуемых связывают с вариабельностью размеров шишковидной железы. Данные аутопсии выявили значительную вариабельность размеров шишковидной железы, достигающую 20-кратных различий между пациентами [3]. Такие же значительные колебания в уровне секреции мелатонина отмечались многими исследователями [4—5] у здоровых испытуемых. Исследование [6] соотношения размеров шишковидной железы с количеством 6-СОМТ в утренней порции мочи у 122 мужчин в возрасте 75±2,2 года с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявило сильную корреляцию объема паренхимы с уровнем 6-оксиМТ, при значительной вариабельности как объема паренхимы (от 65 до 503 мм3), так и концентрации мелатонина в утренней порции мочи (21±16 нг/мл). Зависимости между секрецией мелатонина и наличием кист или кальцификатов в шишковидной железе выявлено не было. Единственным значимым для синтеза мелатонина явился объем паренхимы, состоящий из активных пинеалоцитов. В другом исследовании была показана [7] значимая связь между объемом паренхимы и количеством 6-СОМТ в суточной моче. Важным выводом этих исследований явилось доказательство связи уровня секреции мелатонина с объемом паренхимы, а не объемом всей шишковидной железы, которая может включать как кисты, так и кальцификаты. Эта зависимость осталась значимой после исключения влияния возраста, наличия инсомнии, индекса массы тела.

Факторы, определяющие снижение синтеза мелатонина шишковидной железой

Возраст. Синтез мелатонина шишковидной железой быстро нарастает у новорожденного, достигая максимума к 2—4 годам. Резкое снижение синтеза мелатонина происходит в пубертатном периоде и затем отмечается его медленное прогрессивное снижение в течение жизни (см. рисунок).

Снижение синтеза мелатонина с возрастом (по [43]). По оси абсцисс — возраст пациентов (годы); по оси ординат — уровень мелатонина (нг/мл).
Прогрессивное снижение синтеза мелатонина при нормальном старении связывают с уменьшением объема функционально активной шишковидной железы в связи с ее кальцифицированием, дегенерацией СХЯ, гормональными перестройками в организме. Отмечается преимущественное снижение синтеза ночного мелатонина с достаточно большими индивидуальными колебаниями.

Вредные привычки. Снижение уровня мелатонина выявлено у активных курильщиков [8]. Употребление алкоголя также снижает синтез мелатонина и вызывает нарушения сна [9].

Лекарственные средства. Многие лекарственные средства, широко используемые в современной медицине, значительно снижают синтез эндогенного мелатонина. В этот перечень входят бета-блокаторы [10, 11], бензодиазепины [12], нестероидные противовоспалительные средства [13, 14]. Наиболее значимым для секреции мелатонина является прием бета-блокаторов, которые вызывают снижение секреции мелатонина до 50%. Именно снижение синтеза мелатонина является одной из важнейших причин развития инсомнии при приеме этих лекарственных средств.

Освещенность. Другим важным фактором, определяющим снижение синтеза мелатонина шишковидной железой является освещенность. При сохранении даже незначительного внешнего освещения в вечернее и ночное время (включенный компьютер, огни наружной рекламы, ночник) секреция мелатонина будет нарушена. Оценка концентрации мелатонина в крови во время сна у здоровых показала снижение синтеза мелатонина более чем на 50% при сне с сохраненным светом по сравнению со сном в темноте. Выявлена также значимая разница в синтезе мелатонина в зависимости от интенсивности освещенности комнаты перед сном [15].

Характерная для современной жизни искусственная иллюминация в ночное время тормозит синтез эндогенного мелатонина. По данным многочисленных исследований, прогрессивное увеличение освещенности в ночное время наносит серьезную угрозу здоровью жителям Земли. Нарушение циркадианной динамики синтеза мелатонина, связанное с освещенностью и работой в ночное время, проявляется десинхронозами, которые повышают риск развития различных соматических, нейродегенеративных и онкологических заболеваний [1, 16].

Расстройства цикла сон—бодрствование. Расстройства цикла сон—бодрствование включают: синдром задержки фазы сна, синдром опережающей фазы сна, расстройство цикла при сменной работе и при смене часовых поясов (jet lag). Мелатонин играет ведущую роль в лечении этих расстройств сна.

Синдром задержки фазы сна — расстройство, при котором привычное время сна задерживается по отношению к желаемому и принятому в социальной среде не менее чем на 2 ч, что определяется по жалобам пациента на невозможность заснуть и трудности при пробуждении в желаемое или назначенное время суток. Позднее засыпание сопровождается мучительным утренним пробуждением и сонливостью в первой половине дня. Распространенность синдрома максимальна среди подростков и составляет 7—16%. Показана роль генетических факторов в развитии этого синдрома. Характерным является сдвиг синтеза эндогенного мелатонина на более позднее, чем в норме время. Лечение включает прием мелатонина за 1 ч до желаемого сна и использование фототерапии при пробуждении.

Синдром опережающей фазы сна — нарушение, при котором привычное время сна наступает раньше, чем желаемое или принятое в социальной среде, не менее чем на 2 ч, что определяется по жалобам пациента на сильную тягу ко сну в вечернее время и раннее окончательное пробуждение. Распространенность этого синдрома не превышает 1% среди лиц среднего возраста. В лечении используется хронотерапевтический подход.

Расстройство цикла сон—бодрствование при сменной работе — состояние, характеризующееся симптомами инсомнии и дневной сонливости, которое возникает в связи со сменным графиком труда. Проявление расстройства зависит от графика труда. Необходимо соблюдать рекомендации по гигиене сна и организовывать максимально возможную продолжительность сна в условиях сменной работы. Медикаментозная терапия включает использование мелатонина при необходимости спать в дневное время, фототерапию и психостимуляторы для уменьшения сонливости при необходимости работать в ночное время.

Расстройство цикла сон—бодрствование при смене часовых поясов (jet lag) — состояние, проявляющееся симптомами инсомнии, избыточной дневной сонливостью и нарушением дневного функционирования, которые возникают при быстром перемещении через 2 и более часовых поясов. Причиной развития расстройства является несоответствие деятельности внутреннего пейсмейкера с локальным временем. Выраженность дискомфорта, который человек чувствует после перелета, зависит от направления перемещения, возраста, хронотипа. При перелете в восточном направлении возникают трудности засыпания, при перелете в западном направлении — необходимость ложиться спать позже, что переносится легче. Обычно симптомы держатся не более 2—3 сут, пока происходит адаптация к новому часовому поясу. При недостаточной адаптации к новым условиям рекомендуется использование Z-гипнотиков. Другим средством, облегчающим фазовый сдвиг, является мелатонин.

Заболевания, при которых доказана эффективность лечения мелатонином

Сахарный диабет и метаболический синдром. Прогрессивный рост распространенности ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа последние 50 лет часто связывают со снижением физической активности и неправильным, избыточным питанием. Однако все больше данных свидетельствует о решающей роли дефицита сна и десинхроноза в развитии этих состояний. Показано [17], что метаболический синдром и сахарный диабет ассоциированы с окислительным стрессом, активацией провоспалительных цитокинов, протромботических медиаторов и снижением ночной секреции мелатонина. Оценка концентрации 6-СОМТ в первой утренней порции мочи у пациентов без диабета и дальнейшее 12-летнее наблюдение за ними показало достоверно более низкий исходный уровень 6-оксиМТ у пациентов с последующим развитием сахарного диабета 2-го типа (1910 [340; 7980]) мг/дл по сравнению с группой без развития диабета (2410 [430; 9922] мг/дл, p=0,02). Исключение влияния других факторов позволило доказать наличие независимой ассоциации между сниженной секрецией мелатонина и развитием сахарного диабета 2-го типа.

Добавление мелатонина к стандартной терапии метаболического синдрома и сахарного диабета показало свою эффективность в снижении артериального давления, нормализации обмена липидов, углеводного обмена [18, 19].

Онкологические заболевания. Эпидемиологические исследования показали, что десинхроноз, вызванный работой в ночное время, повышает риск развития рака молочной железы и предстательной железы, прямой кишки, легкого. Немелкоклеточный рак легкого — ведущая причина смерти от рака во всем мире. Рак легких составляет около 13% от всех диагностированных злокачественных новообразований. Более чем в 85% случаев рак легких классифицируется как немелкоклеточный, при котором 5-летняя выживаемость составляет только 15,9%. Оперативное лечение и химиотерапия показывают низкую эффективность. Данные об антиканцерогенных свойствах мелатонина [20] и снижение его уровня у пациентов с раком легкого [21] послужили обоснованием для назначения мелатонина. Ряд клинических исследований [22, 23] убедительно свидетельствует, что добавление мелатонина к стандартной химиотерапии значительно повышает эффективность лечения, уменьшает побочные эффекты химиотерапии, улучшает качество жизни и увеличивает 5-летнюю выживаемость. Во всех исследованиях применяли высокие дозы мелатонина — 20 мг/сут.

Нейродегенерация и мелатонин. Многочисленные нейродегенеративные заболевания, среди которых наибольшее внимание приковано к болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, сопровождаются различными нарушениями сна. Более того, дефицит сна имеет существенное значение для прогрессирования деменции, так как дренажная функция и удаление продуктов обмена из головного мозга, в том числе амилоида, происходят преимущественно во сне [24]. Прогрессирование нейродегенеративных заболеваний связано также с окислительным стрессом и дисфункцией митохондрий. Наличие у мелатонина выраженных антиоксидантных свойств, а также способности избирательно накапливаться в мембранах митохондрий, нормализуя их работу, рассматривается как ведущий механизм нейропротективного действия мелатонина при болезни Альцгеймера [25]. Исследования по изучению секреции мелатонина при болезни Альцгеймера малочисленны и свидетельствуют об отсутствии корреляции между болезнью Альцгеймера, нарушением сна и уровнем секреции 6-оксиМТ [26]. В то же время показано, что длительный (1—4 мес) прием мелатонина в дозах от 3 до 9 мг способствует нормализации сна и имеет потенциальное положительное влияние на когнитивные функции при болезни Альцгеймера [27, 28].

Отдельного упоминания заслуживает нарушение сна в виде расстройства поведения в фазу быстрого сна (РПБС). РПБС проявляется различной двигательной и речевой активностью. Двигательная активность варьирует от отдельных вздрагиваний до сложных агрессивных форм с толканием, хватанием предметов, что может приводить к травматизации как самого пациента, так и партнера по постели. Двигательная активность часто сопровождается речевой продукцией. В отличие от снохождения, пациенты не покидают кровать, глаза их закрыты. Эпизоды возникают преимущественно во второй половине ночи, во время быстрого сна, и характер двигательной и речевой продукции отражает характер сновидений.

Распространенность РПБС в популяции составляет 1—2%, возникает преимущественно в возрасте старше 50 лет. Выделяют идиопатическое РПБС и вторичное, развивающиеся у пациентов с синуклеинопатиями (болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, мультисистемная атрофия), аутоиммунными заболеваниями (нарколепсия, лимбический энцефалит), с очаговыми поражениями ствола мозга (инсульт, рассеянный склероз), при абстиненции и отмене ряда психотропных средств (антихолинергических и серотонинергических). Так как почти у всех пациентов с идиопатическим РПБС в дальнейшем развивается нейродегенеративное заболевание, эта категория заболевания тоже может быть отнесена к вторичным.

Препаратом выбора при лечении РПБС является клоназепам в дозе 0,5—2,0 мг, прием за 30 мин до сна (уровень А). Клоназепам значительно снижает двигательную активность и травматизм, связанный с РПБС. Ограничениями для использования являются наличие деменции, нарушений походки и синдрома обструктивного апноэ сна, поскольку клоназепам может усиливать эти проявления.

Мелатонин в дозе 3—12 мг применяется для лечения РПБС (уровень В). Его эффективность в контроле как первичного, так и ассоциированного с синуклеинопатиями РПБС меньше, чем у клоназепама, но больше, чем у других используемых средств. Мелатонин может быть препаратом выбора при лечении РПБС у пациентов с когнитивными расстройствами, нарушениями походки и синдромом обструктивного апноэ сна [29]. Он может назначаться как изолированно, так и в сочетании с клоназепамом.

Инсомнии и мелатонин. Инсомнии — повторные нарушения инициации, продолжительности, консолидации или качества сна, случающиеся, несмотря на наличие достаточного количества времени и условий для сна и проявляющиеся нарушением дневной деятельности разного вида. Нарушения сна наряду с головными болями и дорсалгиями являются наиболее частыми жалобами при обращении к неврологу. По эпидемиологическим данным, инсомния встречается у 28—45% населения в мире и в 50% случаев является важной проблемой, требующей лечения. При этом 1,5—3% популяции постоянно и 25—29% эпизодически принимают снотворные препараты.

Наступление сна и его отдельных стадий связано с деятельностью сложной сети нервных структур, функционирующей с помощью различных нейромедиаторных систем, среди которых важную роль отводят мелатонину. Эти представления позволяют предположить возможный дефицит эндогенного мелатонина у пациентов с инсомниями и обосновывают назначение экзогенного мелатонина.

В настоящее время имеется большое количество исследований, свидетельствующих об эффективности использования мелатонина с целью улучшения качества и эффективности сна. Эффективность препаратов мелатонина при инсомнии подтверждена как в зарубежных [30—32], так и в отечественных [33] исследованиях. Показано [34], что длительное применение не сопровождается снижением эффективности или развитием серьезных нежелательных явлений. Проведение метаанализа клинических испытаний применения экзогенного мелатонина [35] доказало его эффективность в лечении инсомнии. Были получены данные о значимом снижении времени наступления сна у пациентов с первичными расстройствами сна, получавшими экзогенный мелатонин по сравнению с группой плацебо.

Следует отметить, что в подавляющем количестве исследований критерием включения было наличие инсомнии вне зависимости от уровня эндогенного мелатонина. Исследования экскреции 6-СОМТ у пациентов с инсомнией малочисленны и результаты их противоречивы. В ряде исследований было показано снижение экскреции 6-СОМТ в ночной порции мочи у пациентов с инсомнией по сравнению с контролем [36—38], однако в других работах такой связи обнаружено не было [39—40]. Наиболее значительное снижение экскреции 6-СОМТ в ночной порции выявлено у пациентов с инсомнией в возрасте старше 55 лет. G. Hajak и соавт. [41, 42] в своих исследованиях получили низкий уровень мелатонина у пациентов с длительно существующей инсомнией (более 5лет) по сравнению с пациентами с непродолжительной инсомнией (менее 5 лет). Был сделан вывод, что, возможно, уровень мелатонина связан с продолжительностью нарушений сна. Показано [31] более значимое снижение экскреции 6-СОМТ у пациентов с инсомнией и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

У пациентов с сочетанием кардиоваскулярной патологии и инсомнии диагностика экскреции 6-СОМТ приобретает дополнительное значение, так как известно, что снижение синтеза мелатонина связано не только с развитием инсомнии, но и ассоциировано с риском развития сахарного диабета и артериальной гипертензии. Выявление снижения 6-оксиМТ у этих пациентов и назначение мелатонина в этом случае будут иметь значение как для лечения инсомнии, так и кардиоваскулярного заболевания.

Заключение

Мелатонин обладает широким терапевтическим потенциалом, нормализуя циркадианные ритмы и проявляя свои антиоксидантные, противовоспалительные, аналгезирующие и противоканцерогенные свойства. Отсутствие у мелатонина значимых побочных эффектов в отличие от снотворных препаратов определяет широкие возможности его использования.

До недавнего времени на фармацевтическом рынке России было только два препарата мелатонина зарубежных производителей (мелаксен и циркадин). В 2016 г. на рынок был выведен российский препарат соннован, содержащий 3 мг мелатонина. Соннован рекомендуется принимать в качестве снотворного по 3 мг за 30—40 мин перед сном, в качестве адаптогена при смене часовых поясов за 1 сут до перелета и в последующие 2—5 сут по 3 мг за 30—40 мин до сна. Важно подчеркнуть, что мелатонин является регулятором циркадианных ритмов и поэтому рекомендация приема за 30 мин до сна должна быть дополнена рекомендацией приема в одно и то же время.

Наибольшая эффективность мелатонина при лечении хронической инсомнии отмечена у пациентов старше 55 лет, лиц, принимающих бета-блокаторы, у больных с длительностью инсомнии более 5 лет и у пациентов со снижением ночного синтеза мелатонина.

Инсомния часто наблюдается у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическим синдромом, нейродегенеративными и онкологическими заболеваниями. Мелатонин должен быть препаратом выбора и в этих случаях, так как он оказывает нормализующее влияние не только на сон, но и на основное заболевание.

Публикация поддержана ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия).

*e-mail: olvitikhomirova@gmail.com
Зыбина Н.Н. https://orcid.org/0000-0002-5422-2878
Тихомирова О.В. https://orcid.org/0000-0003-4722-0900

Список литературы:

  1. Анисимов В.Н. Мелатонин: роль в организме и применение в клинике. СПб.: Система; 2007.
  2. Ковальзон В.М. Основы сомнологии: физиология и нейрохимия цикла «бодрствование—сон». М.: Бином; 2012.
  3. Hasegawa A, Ohtsubo K, Mori W. Pineal gland in old age; quantitative and qualitative morphological study of 168 human autopsy cases. Brain Res. 1987;409(2):343-349.
  4. Arendt J. Melatonin and human rhythms. Chronobiol Int. 2006;23(1-2):21-37.
  5. Bergiannaki JD, Soldatos CR, Paparrigopoulos TJ, Syrengelas M, Stefanis CN. Low and high melatonin excretors among healthy individuals. J Pineal Res. 1995;18(3):159-164.
  6. Sigurdardottir LG, Markt SC, Sigurdsson S, Aspelund T, Fall K, Schernhammer E, Rider JR, Launer L, Harris T, Stampfer MJ, Gudnason V, Czeisler CA, Lockley SW, Valdimarsdottir UA, Mucci LA. Pineal Gland Volume Assessed by MRI and its Correlation with 6-Sulfatoxymelatonin Levels among Older Men. J Biol Rhythms. 2016;31(5):461-469.
  7. Kunz D, Schmitz S, Mahlberg R, Mohr A, Stöter C, Wolf KJ, Herrmann WM. A new concept for melatonin deficit: on pineal calcification and melatonin excretion. Neuropsychopharmacology. 1999;21(6):765-772.
  8. Ozguner F, Koyu A, Cesur G. Active smoking causes oxidative stress and decreases blood melatonin levels. Toxicol Ind Health. 2005;21(1/2):21-26.
  9. Kuhlwein E, Hauger RL, Irwin MR. Abnormal nocturnal melatonin secretion and disordered sleep in abstinent alcoholics. Biol Psychiatry. 2003; 54(12):1437-1443.
  10. Cowen PJ, Bevan JS, Gosden B, Elliott SA. Treatment with beta-adrenoceptor blockers reduces plasma melatonin concentration. Br J Clin Pharmacol. 1985;19(2):258-260.
  11. Rommel T, Demisch L. Influence of chronic beta-adrenoreceptor blocker treatment on melatonin secretion and sleep quality in patients with essential hypertension. J Neural Transm Gen Sect. 1994;95(1):39-48.
  12. McIntyre IM, Burrows GD, Norman TR. Suppression of plasma melatonin by a single dose of the benzodiazepine alprazolam in humans. Biol Psychiatry. 1988;24(1):108-112.
  13. Murphy PJ, Badia P, Myers BL, Boecker MR, Wright KP Jr. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect normal sleep patterns in humans. Physiol Behav. 1994;55(6):1063-1066.
  14. Surrall K, Smith JA, Bird H, Okala B, Othman H, Padwick DJ. Effect of ibuprofen and indomethacin on human plasma melatonin. J Pharm Pharmacol. 1987;39(10):840-843.
  15. Gooley JJ, Chamberlain K, Smith KA, Khalsa SB, Rajaratnam SM, Van Reen E, Zeitzer JM, Czeisler CA, Lockley SW. Exposure to room light before bedtime suppresses melatonin onset and shortens melatonin duration in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(3):463-472.
  16. Reiter RJ, Tan DX, Korkmaz A, Erren TC, Piekarski C, Tamura H, Manchester LC. Light at night, chronodisruption, melatonin suppression, and cancer risk: a review. Review Crit Rev Oncog. 2007:13(4):303-328.
  17. McMullan CJ, Hu FB, Forman JP. Melatonin secretion and the incidence of type 2 diabetes. JAMA. 2013;309(13):1388-1396. https://doi.org/10.1001/jama.2013.2710.
  18. Możdżan M, Możdżan M, Chałubiński M. The effect of melatonin on circadian blood pressure in patients with type 2 diabetes and essential hypertension. Arch Med Sci. 2014;10(4):669-675.
  19. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Дефицит мелатонина, ожирение и инсулинорезистентность: очевидные и неочевидные взаимодействия. Вопросы диетологии. 2017;7(2):23-32.
  20. Anisimov VN, Popovich IG, Zabezhinski MA, Anisimov SV, Vesnushkin GM, Vinogradova IA. Melatonin as antioxidant, geroprotector and anticarcinogen. Biochim Biophys Acta. 2006;1757(5/6):573-589.
  21. Mazzoccoli G, Carughi S, De Cata A, La Viola M, Vendemiale G. Melatonin and cortisol serum levels in lung cancer patients at different stages of disease. Med Sci Monit. 2005;11(6):284-288.
  22. Lissoni P, Paolorossi F, Ardizzoia A, Barni S, Chilelli M, Mancuso M, Tancini G, Conti A, Maestroni GJ. A randomized study of chemotherapy with cisplatin plus etoposide versus chemoendocrine therapy with cisplatin, etoposide and the pineal hormone melatonin as a first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer patients in a poor clinical state. J Pineal Res. 1997;23(1):15-19.
  23. Lissoni P. Biochemotherapy with standard chemotherapies plus the pineal hormone melatonin in the treatment of advanced solid neoplasms. Pathol Biol (Paris). 2007;55:201-204.
  24. Plog BA, Nedergaard M. The Glymphatic System in Central Nervous System Health and Disease: Past, Present, and Future. Annu Rev Pathol. 2018;13:379-394.
  25. León J, Acuña-Castroviejo D, Escames G, Tan DX, Reiter RJ. Melatonin mitigates mitochondrial malfunction. J Pineal Res. 2005;38:1-9.
  26. Luboshitzky R, Shen-Orr Z, Tzischichinsky O, Maldonado M, Herer P, Lavie P. Actigraphic sleep-wake patterns and urinary 6-sulfatoxymelatonin excretion in patients with Alzheimer’s disease. Chronobiol Int. 2001;18(3): 513-524.
  27. Musiek E, Xiong DD, Holtzman DM. Sleep, circadian rhythms, and the pathogenesis of Alzheimer Disease. Exp Mol Med. 2015;47(3):148.
  28. Cardinali DP, Vigo DE, Olivar N, Vidal MF, Brusco LI. Melatonin Therapy in Patients with Alzheimer’s Disease. Antioxidants (Basel). 2014;3(2):245-277.
  29. McGrane IR, Leung JG, Louis EK, Boeve BF. Melatonin Therapy for REM Sleep Behavior Disorder: A Critical Review of Evidence. Sleep Med. 2015;16(1):19-26.
  30. Hughes RJ, Sack RL, Lewy AJ. The role of melatonin and circadian phase in age-related sleep-maintenance insomnia: assessment in clinical trial of melatonin replacement. Sleep. 1998;21:52-68.
  31. Leger D, Laudon M, Zisapel N. Nocturnal 6-sulfatoxymelatonin exretion in insomnia and its relation to the response to melatonin replacement therapy. Am J Med. 2004;116(2):91-95.
  32. Ellis CM, Lemmens G, Parkes D. Melatonin and insomnia. J Sleep Res. 1996;5:61-65.
  33. Полуэктов М.Г., Левин Я.И., Бойко А.Н., Скоромец А.А., Бельская Г.Н., Густов А.В., Доронин Б.М., Повереннова И.Е., Спирин Н.Н., Якупов Э.З. Результаты российского мультицентрового исследования эффективности и безопасности мелаксена (мелатонин) для лечения нарушений сна и пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(9):26-31.
  34. Andersen LP, Gögenur I, Rosenberg J, Reiter RJ. The Safety of melatonin in humans. Clin Drug Investig. 2016;36(3):169-175. https://doi.org/10.1007/s40261-015-0368-5
  35. Ferracioli-Oda E, Qawasmi A, Bloch MH. Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders. PLoS One. 2013;8(5):63773. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063773
  36. Leger D, Laudon M, Zisapel N. Nocturnal 6-sulfatoxymelatonin excretion in insomnia and its relation to the response to melatonin replacement therapy. Am J Med. 2004;116(2):91-95.
  37. León J, Acuña-Castroviejo D, Escames G, Tan DX, Reiter RJ. Case-study of evening melatonin concentration in primary insomnia. Brit Med J. 1996;312(7041):1263-1264.
  38. Тихомирова О.В., Бутырина О.В., Зыбина Н.Н., Фролова М.Ю. Оценка экскреции основного метаболита мелатонина в диагностике психологической инсомнии. Медицинский алфавит. Современная лаборатория. 2013;3(16):62-68.
  39. Lushington K, Lack L, Kennaway D, Rogers N, Heuvel C, Dawson D. 6-Sulfatoxymelatonin excretion and self-reported sleep in good sleeping controls and 55—80-year-old insomniacs. J Sleep Res. 1998;7(2):75-83.
  40. Lushington K, Dawson D, Kennaway DJ, Lack L. The relationship between 6-sulphatoxymelatonin and polysomnographic sleep in good sleeping controls and wake maintence insomniacs, aged 55—80 years. J Sleep Res. 1999;8(1):57-64.
  41. Hajak G, Rodenbeck A, Staedt J. Nocturnal plasma melatonin excretion in patients suffering from chronic primary insomnia. J Pineal Res. 1995; 19(3):116-122.
  42. Rodenbeck A, Huether G, Rüther E, Hajak G. Nocturnal melatonin secretion and its modification by treatment in patients with sleep disorders. Review. Adv Exp Med Biol. 1999;467:89-93.
  43. Pierpaoli W, Bulian D, Bulian G, Kistler G. Thyrotropin-Releasing Hormone Accelerates and Enhances the Age-Postponing Effects of Melatonin. Journal of Anti-Aging Medicine. 1999;2(4):343-348.