Согласно теории П.К. Анохина, целостный организм объединяет множество слаженно взаимодействующих функциональных систем, обеспечивающих своей деятельностью гомеостаз и адаптацию организма к окружающей среде, реализующуюся на его различных структурных уровнях [1]. Реализация адаптационных процессов на клеточном и молекулярном уровнях является базисным механизмом адаптации организма в целом [2, 3]. В этих процессах активное участие принимает система нейроэндокринной регуляции.

В настоящее время имеется достаточно большое количество публикаций [4—9], посвященных взаимосвязи секреции различных гормонов и цикла сон—бодрствование при разных патологических состояниях. Известно, что секреция некоторых гормонов, оказывающих влияние на процесс сна, носит циркадианный характер, при этом нарушения сна сами по себе могут способствовать изменениям их концентрации [10—11].

Распространенным нарушением сна является синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) [12—14]. Гормональные изменения, возникающие у пациентов с СОАС, в первую очередь могут быть обусловлены повышением симпатической активности на фоне ночной гипоксемии и депривацией жизненно важных стадий сна — основных звеньев патогенеза СОАС. При этом они вызывают изменения в функционировании нейроэндокринной системы [15]. Несмотря на достаточное количество исследований, посвященных количественной стороне изменений гормонального статуса при СОАС, практически отсутствуют работы, посвященные оценке биологического значения этих изменений — являются ли они патогенетическими или саногенетическими.

Цель настоящего исследования — выявить изменения показателей гипофизарно-тиреоидного звена, гипофизарно-гонадального, надпочечникового звеньев и пролактинергической системы и раскрыть патофизиологические аспекты функционирования системы нейроэндокринной регуляции у пациентов с тяжелой степенью синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС).

В исследование был включен 51 мужчина в возрасте 46—55 лет. Основную группу составили 37 пациентов с тяжелым течением СОАС и длительностью клинических проявлений 10,5±1,5 года. В контрольную группу вошли 14 мужчин без нарушений дыхания во время сна, сопоставимых по возрасту с пациентами основной группы. Индекс массы тела в основной группе составил 34,2±1,8 кг/м², в контрольной — 28,2±2,1 кг/м². Диагноз «СОАС тяжелой степени» был поставлен на основании характерных жалоб (громкий храп, прерывистое дыхание, частые остановки дыхания в течение ночи, выраженная дневная сонливость) и результатов полисомнографии (ПСГ), проведенной в соответствии с критериями Международной классификации расстройств сна (2014) в Сомнологическом центре НЦ ПЗСРЧ с помощью системы GRASS-TELEFACTOR Twin PSG (Comet) с усилителем As 40 с интегрированным модулем для сна SPM-1 (США).

Исследование показателей системы нейроэндокринной регуляции проводилось в лаборатории физиологии и патологии эндокринной системы. В качестве материала для гормонального исследования использовалась сыворотка крови. Забор крови производили из кубитальной вены с 7:00 до 8:00, натощак (спустя 12 ч после последнего приема пищи). Определение концентраций тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (Т4), свободного трийодтиронина (Т3), пролактина, лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ), кортизола, тестостерона осуществляли иммунорадиологическим методом с использованием тест-системы CIS-bioInternational (Франция) и анализатора Иммунотест-800 в лаборатории физиологии и патологии эндокринной системы НЦ ПЗСРЧ.

Все обследуемые были ознакомлены с протоколом исследования и подписали информированное согласие, разработанное в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава Р.Ф. № 266 от 19.06.03. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом НЦ ПЗСРЧ (протокол № 2.1 от 17.07.12).

Статистическая обработка данных осуществлялась на персональном компьютере с помощью электронных таблиц Excel («Microsoft», США) и пакета прикладных программ Statistica for Windows версии 6.0 («StatSoft», США) и BioStat в соответствии с методическими рекомендациями учебного пособия ИГМАПО [16], а также пособия С. Гланца «Медико-биологическая статистика» [17]. Для проверки нормальности распределения использовали критерий Шапиро—Уилка. Вычислялись следующие показатели: среднее арифметическое значение (М), стандартное отклонение (SD). Оценка уровня значимости осуществлялась с помощью параметрического t-критерия Стьюдента. Все различия считались значимыми при р<0,05.

Анализ данных ПСГ-мониторинга выявил выраженные нарушения структуры сна у мужчин с СОАС, что в сочетании с характерными клиническими проявлениями (Международная классификация расстройств сна, 2014) позволяет сделать заключение о тяжелой степени и хроническом течении заболевания (табл. 1).

У пациентов с тяжелой степенью СОАС, характеризующейся высоким индексом апноэ/гипопноэ, выраженной гипоксией и грубой фрагментацией сна, установлены следующие изменения функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы: статистическое уменьшение концентрации Т4 по сравнению с контролем (р=0,001) и приближение ее к нижней границе референтных значений; незначительное повышение уровня Т3 (р=0,19); статистически достоверное снижение активности ТТГ (р<0,001) при сравнении с показателями контрольной группы (табл. 2).

Выявлено, что уровень кортизола у мужчин с тяжелой степенью СОАС достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,001). Гипофизарно-гонадная система у пациентов с тяжелой степенью СОАС также претерпевает значимые изменения. Показано увеличение концентрации пролактина на 80% (р<0,001) с одновременным значимым снижением концентрации ЛГ и тестостерона (р<0,001) (см. табл. 2).

Результаты, полученные в настоящем исследовании, демонстрируют изменения показателей гипофизарно-тиреоидного звена нейроэндокринной регуляции у пациентов с тяжелой степенью СОАС. Хотя эти изменения можно трактовать только как снижение функциональной активности щитовидной железы в пределах референтных значений, является известным тот факт, что синдром апноэ во сне сочетается с гипотиреозом в 10—80% случаев. Ряд авторов [18, 19] рекомендуют обследовать больных с СОАС на наличие гипотиреоза. Были предприняты попытки применения заместительной терапии препаратами тироксина у пациентов с синдромом апноэ [20—21]. Однако, по данным исследования T. Mete и соавт. [22], связи между апноэ и гипофункцией щитовидной железы обнаружено не было.

Выявленный в настоящем исследовании факт уменьшения концентрации Т4 по сравнению с контролем согласуется с полученными ранее результатами S. Takeuchi и соавт. [23], которые показали положительную корреляционную связь длительности эпизодов апноэ с уменьшением концентрации Т4, что характерно для тяжелых нетиреоидных соматических заболеваний, редко приводящих к повышению секреции ТТГ.

Можно предположить, что для обеспечения адекватного функционирования в условиях выраженного гипоксического воздействия в течение ночного сна при СОАС необходимо повышение активности щитовидной железы, т. е. функционирование ее на более высоком уровне в условиях гипоксии. Таким образом, метаболизм тиреоидных гормонов идет по пути образования метаболически менее активных гормонов с использованием большого количества йода, что приводит к снижению функции щитовидной железы. Все это позволяет трактовать полученные результаты как иной тип функционирования нейроэндокринной регуляции при синдроме апноэ тяжелой степени. В этом состоянии нарушается функционирование системы обратной связи, что приводит к последующему нарушению механизма саморегуляции, происходит срыв компенсаторно-приспособительных механизмов адаптации. Такая реакция гипофизарно-тиреоидной системы свидетельствует о дезадаптивном процессе и, соответственно, начинающейся гипофункции щитовидной железы.

Изменения гипофизарно-гонадной и надпочечниковой систем нейроэндокринной регуляции у пациентов с тяжелой степенью СОАС в виде увеличения концентрации пролактина с одновременным снижением концентрации ЛГ и тестостерона, а также увеличение уровня кортизола свидетельствуют о большем напряжении со стороны пролактинергической и надпочечниковой систем и об истощении гонадотропной функции гипофиза. Следует добавить, что кортизол одним из первых включается в реализацию ответной реакции на действие стресс-факторов, среди которых ведущее место у пациентов с СОАС занимает ночная гипоксия [24]. Высокая концентрация пролактина вполне согласуется с тенденцией к снижению тестостерона, что наблюдается в обследуемой возрастной группе (46—55 лет). Этот факт свидетельствует о некотором тормозящем эффекте пролактина на мужские половые железы. Подобная обратная взаимосвязь соответствует классическим представлениям о влиянии повышенных концентраций пролактина на депрессию биосинтеза и секрецию гонадолиберина гипоталамусом, описанным еще M. Molitch в 1995 г. Однако в настоящей работе также показана обратная взаимосвязь между половыми и гонадотропными гормонами. Полученные нами данные вполне согласуются с результатами, полученными R. Luboshitzky [25].

Ранее нами дискутировался вопрос о дополнительном назначении заместительной тестостерон-терапии у пациентов с синдромом апноэ и андрогенодефицитом [26], поскольку эта патология также сопровождается ухудшением эректильной функции наряду с увеличением массы тела.

Резюмируя все вышеизложенное, следует подчеркнуть, что описанные изменения функционирования нейроэндокринной системы у пациентов с тяжелой формой СОАС формируют общий механизм дизрегуляционной патологии по Г.Н. Крыжановскому [2].

Рассматривая СОАС как дизрегуляционную патологию, выявленные изменения гормонального статуса при тяжелой степени этого синдрома можно трактовать как нарушение механизмов саморегуляции и компенсации гипофизарно-тиреоидного, гипофизарно-гонадального и надпочечникового звеньев системы нейроэндокринной регуляции. Все это свидетельствует о дизадаптивных реакциях со стороны нейроэндокринной системы, обусловливающих постепенное преобладание патогенетических механизмов над саногенетическими.

Исследование проведено в рамках госбюджетной темы НИР.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: nightchild@mail.ru