Эффективность семакса при лечении больных на разных стадиях ишемического инсульта

Ишемический инсульт (ИИ) является одной из основных причин инвалидизации. После И.И. более 30% пациентов нуждаются в постоянном уходе, почти 20% имеют трудности самостоятельного передвижения и только 10—15% возвращаются к труду [1, 2]. В восстановлении функций после ИИ большую роль играет пластичность нервной системы. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что на процессы пластичности можно влиять сочетанием фармакологических средств и индивидуализированных реабилитационных программ [3—5].

При проведении реабилитации после ИИ, в первую очередь при восстановлении двигательных функций, особое внимание уделяется ростовым и трофическим факторам. Эти факторы стимулируют процессы нейропластичности, способствуют нарастанию мышечной силы и двигательной активности и улучшают функциональный исход [6, 7]. Нейротрофический фактор головного мозга (brain-derived neurotrophic factor — BDNF) является одним из основных трофических факторов, участвующих в процессах нейропластичности и восстановления функций после очагового поражения ЦНС [3, 8]. После инсульта уровень BDNF коррелирует со степенью восстановления двигательных функций [9, 10]. Внутривенное введение BDNF крысам с фототромботическим ИИ достоверно улучшает восстановление их двигательных функций и поведение [11].

В экспериментальных исследованиях [9, 12] показано, что содержание BDNF в головном мозге меняется в разные периоды ИИ и зависит от многих факторов, в том числе от проводимых реабилитационных мероприятий. В свою очередь активность реабилитационных занятий, в частности интенсивность аэробной физической нагрузки, может влиять на уровень BDNF [9]. Кроме того, на уровень BDNF влияет время начала реабилитации после И.И. Так, раннее ее начало сопровождается более значительным повышением BDNF [13] и лучшим функциональным исходом [14]. Кроме времени, прошедшего после инсульта, и начала проведения реабилитационных мероприятий, содержание в тканях BDNF может определять прием лекарственных препаратов. Так, назначение аторвастатина после экспериментального ИИ повышает экспрессию BDNF в головном мозге [15]. В клинических исследованиях было показано, что содержание BDNF в плазме у больных с атеротромботическим ИИ также повышалось после приема аторвастатина [16].

Одним из препаратов, применяемых в острейшем периоде ИИ, является семакс — синтетический гептапептид (фрагмент АКТГ4−10) с последовательностью метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин: H-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-OH (формула С₃₉Н₅₅N₉O₁₂S, молекулярная масса 873,97 Да) [17]. Механизм действия семакса включает модуляцию клеточного метаболизма в лимбической системе с гиперпродукцией циклоАМФ, повышением уровня моноаминов, активности ацетилхолинэстеразы и дофаминовых рецепторов в головном мозге [18, 19]. Важной особенностью препарата является быстрота наступления терапевтического эффекта, отсутствие развития лекарственной зависимости и синдрома отмены. После интраназального введения семакс в течение нескольких минут проникает через гематоэнцефалический барьер, и при однократном введении терапевтическое действие продолжается до 24 ч. Пролонгированное действие семакса обусловлено его последовательным превращением, при этом бо́льшая часть свойств препарата сохраняется у его фрагментов EHFPGP (Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) и HFPGP (His-Phe-Pro-Gly-Pro). Фрагменты EHFPGP и HFPGP достаточно стабильны и самостоятельно модулируют холинергическую нейротрансмиссию и синтез оксида азота [17, 19]. В острейшем периоде ИИ семакс оказывает нейропротективное, нейрометаболическое и антиоксидантное действие, а также способствует синтезу в головном мозге BDNF и фактора роста нервов [20, 21].

Цель исследования — изучить влияние семакса и времени начала реабилитационных мероприятий на динамику содержания BDNF в крови, степень восстановления двигательных функций и функциональной активности у больных, перенесших ИИ.

Обследованы 110 пациентов в восстановительном периоде ИИ: 43 (39,1%) мужчины и 67 (60,9%) женщин в возрасте от 29 до 73 лет (средний возраст 58,0±9,7 года, Ме 63 года). Диагноз И.И. во всех случаях был подтвержден КТ или МРТ головного мозга. В зависимости от времени начала реабилитационных программ были сформированы 2 группы (табл. 1).

Протокол исследования включал изучение в динамике степени пареза в руке и в ноге, сумму баллов по шкале Бартел, содержание BDNF в плазме, переносимость семакса и эффективность лечения. Обследование больных происходило при четырех визитах: начальном (рандомизация и включение в исследование), далее через 1, 2 и 5 (заключительный) мес (табл. 2).

Лечение в обеих группах было унифицировано и включало медикаментозную терапию, ЛФК, механотерапию, методы биологической обратной связи, массаж, индивидуальную и групповую психотерапию. Пациентам подгрупп 1а и 2а наряду с указанной терапией был назначен 1% раствор семакса по 2 капли в каждый носовой ход 3 раза в день (6000 мкг/сут) в течение 10 сут (1-й курс). Через 20 дней после окончания 1-го курса лечение повторяли.

Результаты исследований заносили в индивидуальный протокол и в дальнейшем статистически обрабатывали с использованием программ Excel, EpiStat 7.0 и Statistica 6.0. Описательная статистика при нормальном распределении признака (в соответствии с результатами теста Колмогорова—Смирнова) была представлена в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего (SD) или средней ошибки средней арифметической (m), а также в виде медианы (Ме). Кроме того, описательная статистика качественных признаков была представлена в виде абсолютных и относительных частот (%). Для сравнения двух независимых групп по одному признаку применялся критерий χ², корректированный по Йейтсу, с расчетом отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ). Статистически значимыми различия считались при р<0,05.

При включении в исследование уровень BDNF в плазме был низкий и не различался между группами с ранней и поздней реабилитацией (см. табл. 1 и 3).

Лечение семаксом влияло на уровень и динамику BDNF, различия между 1-й и 2-й группами были достоверными на протяжении всего исследования. Кроме того, назначение семакса устраняло влияние времени начала реабилитации на уровень и динамику BDNF. Так, в подгруппах 1а и 2а динамика и величина прироста (Δ) BDNF не различались между собой, но достоверно отличались от подгрупп 1б и 2б. Через 1 мес от начала наблюдения в подгруппах 1а и 2а прирост BDNF достиг 191,3 и 187,7% по отношению к исходному уровню, в то время как в подгруппах 1б и 2б он был 112,8 и 56,9% соответственно, что обусловило достоверные различия между подгруппами. Через 5 мес различия сохранялись: при ранней реабилитации в подгруппе 1а прирост BDNF составил 150,1% по отношению к исходному уровню, в подгруппе 1б — 45,3%, а при поздней реабилитации — 154,3 и 35,4%, соответственно (см. табл. 3). Кроме того, в подгруппе 1а его уровень от конца 1-го месяца к концу исследования снизился на 20,8% (3,1±1,7 пг/мл), в то время как в подгруппе 1б уменьшение составило 57,7% (5,6±1,3 пг/мл; t=2,92; p=0,011). В подгруппе 2а уровень BDNF от 1-го к 5-му месяцу снизился на 22,4% (2,8±2,5 пг/мл), в подгруппе 2б уменьшился на 50,0% (1,4±1,5 пг/мл; t=2,25; p=0,029).

У больных, не получавших семакс, величина прироста уровня BDNF зависела от времени начала реабилитации. Так, в подгруппе 1б через 1 мес отмечался достоверно больший абсолютный и относительный прирост BDNF, чем в подгруппе 2б — 112,8 и 56,9% соответственно. К концу периода наблюдения различия между этими подгруппами сохранялись: 41,9 и 28,7% (тенденция к достоверным различиям при t=1,81; p=0,087) (см. табл. 3).

Таким образом, применение семакса нивелировало влияние времени начала реабилитации на показатели BDNF. Препарат способствовал более быстрому приросту уровня BDNF в 1-й месяц реабилитации и сохранению высокой и равномерной его концентрации на протяжении всего периода наблюдения. В подгруппах 1б и 2б динамика и прирост BDNF зависели от времени начала реабилитации, и ранняя реабилитация приводила к большему и более быстрому повышению уровня BDNF.

При включении в исследование у 43 (71,7%) больных 1-й группы и у 37 (74,0%) пациентов 2-й группы выявлялись двигательные нарушения в виде гемипареза, при этом их исходная выраженность не различалась между группами (см. табл. 1). При анализе влияния времени начала реабилитации на динамику двигательных нарушений установлено, что в подгруппах 1а и 1б уже через 1 мес было отмечено статистически достоверное нарастание силы в нижней и верхней конечности (табл. 4),

Интересными оказались результаты изучения влияния применения семакса и уровня BDNF на динамику пареза с учетом времени начала реабилитации. Оценка проводилась в два этапа. На первом этапе были проанализированы результаты наблюдения за подгруппами 1а (ранняя реабилитация, прием семакса) и 2а (поздняя реабилитация, прием семакса). Такой выбор был обусловлен тем, что исходные и последующие уровни и динамика BDNF на протяжении всего исследования между этими подгруппами были полностью сопоставимы в отличие от уровней и динамики BDNF между подгруппами 1б и 2б (см. табл. 3). Несмотря на одинаковый уровень BDNF и назначение семакса в обеих подгруппах, в подгруппе 1а (ранняя реабилитация) отмечались опережающие темпы и лучшее итоговое восстановление (см. табл. 4). На втором этапе было проведено сравнение подгруппы 1б с подгруппой 2а. Исходно уровень BDNF между этими подгруппами не различался (см. табл. 1 и 3). К концу 1-го месяца и к окончанию исследования уровень BDNF и его прирост были достоверно больше в подгруппе 2а (t>2,43; p<0,018). В то же время, темпы уменьшения пареза в руке к концу 1-го месяца была достоверно выше в подгруппе 1б (t=2,67; p=0,01). Полученные данные можно трактовать как свидетельство наличия более выраженного влияния даже меньших концентраций BDNF на восстановление, в частности на уменьшение парезов в ранний период после И.И. Эта особенность, скорее всего, связана с динамикой процессов пластичности после фокального повреждения головного мозга и с наличием оптимального временного промежутка в ранний период для действия трофических факторов, в том числе BDNF [3, 11].

Таким образом, раннее начало реабилитации способствовало опережающему и более полному уменьшению парезов в руке и в ноге, что, скорее всего, связано с оптимальным для восстановления мышечной силы и простых движений состоянием процессов пластичности в головном мозге в этот период времени.

Исходно сумма баллов по шкале Бартел не различалась между группами (см. табл. 1). Через 1 мес после начала реабилитации увеличение суммы баллов в подгруппах 1а, 1б и 2а было статистически значимым (табл. 5).

Назначение семакса влияло на прирост значений по шкале Бартел, достоверно ускоряя его в 1-й месяц реабилитации. Так, в подгруппах 1а и 2а к окончанию 1-го месяца реабилитации прирост суммы баллов составил 78,5 и 62,4% от итогового прироста, в то время как в подгруппах 1б и 2б прирост составил только 43,8 и 21,9%. Кроме того, назначение семакса повышало итоговую сумму баллов по шкале Бартел при поздней реабилитации (см. табл. 5).

При анализе влияния семакса на динамику отдельных разделов шкалы Бартел было отмечено, что в подгруппе 1а статистически значимая динамика к концу 1-го месяца была обусловлена нарастанием баллов по критериям движения (число баллов по тесту «подъем по лестнице» выросло на 46%, «пересаживание» — на 40%, «ходьба» — на 80%) и самообслуживания («прием пищи» + 54%, «прием ванны» + 60%, «пользование туалетом» + 46%). В подгруппе 2а наблюдалась сходная динамика: максимальный прирост показателей зафиксирован по разделам: «подъем по лестнице» (+32%), «пересаживание» (+40%), «ходьба» (+77%), «прием пищи» (+49%) и «пользование туалетом» (+38%).

Другим важным фактором, влиявшим, наряду с применением семакса, на динамику показателей по шкале Бартел, было время начала реабилитационных мероприятий. Ранняя реабилитация (подгруппы 1а и 1б) сопровождалось опережающим приростом суммы баллов к концу 1-го месяца по сравнению с подгруппами 2а и 2б, а также бо́льшим итоговым приростом в подгруппе 1б по сравнению подгруппой 2б (см. табл. 5).

Сумма баллов по шкале Бартел коррелировала с уровнем BDNF к концу 1-го месяца и к концу исследования (r=0,31 и r=0,24 соответственно; p<0,017). Эта корреляция была более выражена при ранней реабилитации по сравнению с поздней (r=0,37 и r=0,21 соответственно; p<0,011), а также к концу 1-го месяца по сравнению с окончанием исследования (r=0,36 и r=0,19 соответственно; p<0,047).

Таким образом, назначение семакса как при ранней, так и при поздней реабилитации достоверно ускоряло прирост показателей по шкале Бартел к концу 1-го месяца, а также способствовало достижению лучшего итогового восстановления при поздней реабилитации. Имелась корреляция между уровнем BDNF и восстановлением по шкале Бартел, более значимая при ранней реабилитации, что указывает на наличие оптимального временного промежутка для действия BDNF.

В настоящем исследовании показано, что применение семакса и ранняя реабилитация при ИИ сочетанно влияют на повышение уровня BDNF в плазме, уменьшение парезов конечностей и восстановление функциональной активности по шкале Бартел. Применение семакса оказывало основное влияние на уровень и динамику BDNF на протяжении всего наблюдения и одновременно нивелировало влияние времени начала реабилитации на показатели BDNF. У больных, получавших семакс, уровень BDNF на протяжении всего исследования был достоверно выше, чем у больных, не получавших его. При назначении семакса отмечался более быстрый прирост BDNF в 1-й месяц реабилитации, а уровень BDNF в плазме оставался стабильно высоким на протяжении всего периода исследования и не различался между группами ранней и поздней реабилитации. Время начала реабилитации оказывало влияние на уровень BDNF только у больных, не получавших семакс. У пациентов с ранним началом реабилитационных мероприятий отмечалось достоверно большее и более быстрое повышение уровня BDNF по сравнению с более поздним их началом. Важно отметить, что высокий уровень BDNF не всегда коррелировал с восстановлением двигательных функций, в первую очередь парезов конечностей, и лучшее и опережающее восстановление при одинаковом или даже при более низком уровне BDNF достигалось при ранней реабилитации. Это могло быть связано с тем, что одной из точек приложения BDNF являются пре- и постсинаптические рецепторы дендритов [24], которые наиболее пластичны в первые несколько недель после очагового поражения головного мозга [25]. После этого периода действие трофических факторов даже в высоких концентрациях становится менее эффективным [11].

Сравнение эффективности времени начала реабилитации и применения семакса показало, что динамика уменьшения парезов конечностей и увеличения мышечной силы в первую очередь зависели от времени начала реабилитации, в то время как восстановление по шкале Бартел от него зависело в меньшей степени, а определялось применением семакса. Семакс достоверно ускорял прирост по шкале Бартел, а также способствовал достижению лучшего итогового функционального восстановления при поздней реабилитации. Это может быть связано с тем, что для улучшения по шкале Бартел требуется не только уменьшение выраженности парезов, но и улучшение таких составляющих каждого комплексного действия, как внимание, включение в задание, последовательность выполнения и других функций, на которые влияет применение семакса [26]. Во всех группах сумма баллов по шкале Бартел положительно коррелировала с уровнем BDNF, что могло быть обусловлено влиянием BDNF на пространственную ориентацию и на способность к концентрации внимания при выполнении сложных заданий [27, 28]. Особенно выраженное влияние семакса на показатели шкалы Бартел отмечалось после 1-го курса его применения. Быстрое наступление эффекта семакса могло быть связано не только с увеличением уровня BDNF в плазме, но и с непосредственной стимуляцией им передних отделов больших полушарий головного мозга [18, 26], что улучшало концентрацию внимания, восприятие информации и включение в действие [29]. Долговременный эффект препарата, наблюдавшийся на протяжении всего исследования, мог быть обусловлен устойчивым и продолженным во времени повышением уровня BDNF в плазме, что способствовало улучшению пластических процессов, включая дифференцировку клеточных элементов [30, 31]. Таким образом, действие семакса при восстановлении комплексных движений и навыков имеет BDNF-опосредованные и BDNF-неопосредованные эффекты. Прием препарата семакс не приводил к побочным эффектам и к ухудшению соматического состояния. У препарата отсутствовал эффект истощения, его переносимость как очень хорошую и хорошую отметили 95% пациентов.

Проведенное исследование показало эффективность сочетанного использования семакса и ранней реабилитации в комплексном лечении после ИИ для уменьшения двигательных нарушений, улучшения функциональной независимости по шкале Бартел и увеличения содержания BDNF в плазме.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: m-martin@inbox.ru