Состояние микроциркуляции и тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с ишемическим инсультом после проведения системной тромболитической терапии

Заболеваемость ишемическим инсультом (ИИ) продолжает неуклонно возрастать [1]. В клиническую практику широко внедрены высокотехнологичные методы лечения ИИ — системная тромболитическая терапия (ТЛТ) и тромбоэкстракция [2]. ИИ — многофакторное заболевание, в основе которого лежат модифицируемые и немодифицируемые факторы сердечно-сосудистого риска, причем важную роль играют изменения систем гомеостаза, гемостаза, микроциркуляции. Ранним маркером сосудистого поражения является эндотелиальная дисфункция, которая сопровождается вазоконстрикцией, лейкоцитарной адгезией, активацией тромбоцитов. Изменения микроциркуляции тесно связаны с расстройствами центральной гемодинамики [3—6], что позволяет использовать параметры микроциркуляции в качестве прогностических критериев течения сосудистого процесса.

Представляется перспективным изучение морфофункциональных изменений капиллярной сети и компенсаторных возможностей микроциркуляторного русла для прогнозирования течения ИИ и выбора терапии. В настоящее время изучение микроциркуляции преимущественно базируется на неинвазивных методах — капилляроскопии и лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) [7, 8]. ЛДФ позволяет оценить эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилатацию, нейрогенную симпатическую активность. Метод дает информацию о состоянии микроциркуляции: величине потоков крови и лимфы, отношении объема жидкости в микрососудах к ее объему в межклеточном пространстве и др.

Разработка прогностических критериев, в том числе с помощью неинвазивных методов исследования, состояния микроциркуляции и системы гемостаза, течения ИИ после проведенной ТЛТ позволит прогнозировать дальнейшее течение заболевания и эффективность лечения.

Цель исследования — изучить динамику состояния микроциркуляции и тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с ИИ после проведения ТЛТ.

В Региональном сосудистом центре ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова обследовали 89 пациентов с ИИ (средний возраст 58,54 года), в том числе 42 пациентов, которым проводили ТЛТ (1-я группа) и 47 пациентов без ТЛТ (2-я группа). В свою очередь в зависимости от тяжести ИИ больные 1-й группы были разделены на две подгруппы. В подгруппу 1а вошли 13 пациентов с ИИ средней степени тяжести — от 7 до 14 баллов по шкале Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale — NIHSS). В подгруппу 1б включили 29 пациентов с тяжелым ИИ — более 15 баллов по NIHSS. Исследование было одобрено этическим комитетом РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Исследование параметров тромбоцитарного звена гемостаза проводили с определением агрегации тромбоцитов (АТ), индуцированной адреналином, АДФ, ристомицином, а также спонтанной АТ в 1, 7 и 14-е сутки И.И. Степень тяжести ИИ оценивали по шкале NIHSS [8]. Микроциркуляцию исследовали с помощью ЛДФ на многофункциональном комплексе ЛАКК-М (ООО НПП «ЛАЗМА», Москва) с применением вейвлет-анализа [7]. Запись ЛДФ-граммы проводили в надглазничной области у медиального края надбровных дуг (зона кровоснабжения надглазничной артерии). Осуществляли амплитудно-частотный анализ осцилляций микрокровотока с определением доминирующих амплитуд осцилляций в следующих частотных диапазонах колебаний: 0,0095—0,02 Гц — осцилляции, обусловленны влиянием эндотелиального оксида азота (NО); 0,02—0,046 Гц — осцилляции, обусловленные низкочастотной импульсацией симпатических вазомоторных волокон, непосредственно иннервирующих микрососуды кожи; общий миогенный диапазон (0,05—0,15 Гц) подразделялся на два поддиапазона: 0,05—0,069 Гц — осцилляции, обусловленны влиянием на миоциты нейропептидов пептидергических нервных волокон, и 0,07—0,15 Гц — осцилляции, вызванные собственной миогенной активностью миоцитов микрососудов; 0,16—0,18 Гц — осцилляции, обусловленные парасимпатическими или симпатическими холинергическими влияниями, а также 0,2—0,4 Гц — формирующиеся вне системы микроциркуляции дыхательные волны, которые реализуются через венулярное звено и отражают дыхательную модуляцию оттока крови; 0,8—1,6 Гц — пульсовые волны, которые реализуются через приносящие микрососуды. В ходе анализа определяли максимальную амплитуду (А) колебаний в соответствующем частотном диапазоне в относительных перфузионных единицах (п.е.). Для амплитуд активного диапазона частот 0,0095—0,2 Гц рассчитывали нормированные амплитуды по формуле А/σ.

Для статистической обработки данных использовали программное обеспечения Statistica 10, Microsoft Excel 2013. Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена в виде медианы (Me) при ненормальном распределении и нижнего и верхнего квартилей. Аналитическую статистику выполняли с использованием критерия суммы рангов/знаков Вилкоксона, Манна—Уитни для количественных данных с распределением, отличным от нормального, и коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считались достоверными при р<0,05.

Изучение АТ, индуцированной ристомицином, позволило выявить достоверное снижение ее показателей после ТЛТ в 1-й группе, которые были в пределах нормы (50—70%) до 14 сут наблюдения, чего не наблюдалось у пациентов 2-й группы (в 1-е сутки: 1-я группа — 58,03% [55,5; 61,23], 2-я группа — 72,85% [57,6; 86,1], p<0,001; на 7-е сутки: 1-я группа — 58,9% [57,42; 61,45], 2-я группа — 73,88% [61,8; 83,1], p<0,00001; на 14-е сутки: 1-я группа — 57,27% [48,67; 60,12], 2-я группа — 74,48% [69,19; 78,8], p<0,000001).

Исследования состояния микроциркуляции у пациентов 1-й группы после ТЛТ показало, что на стороне ИИ отмечались признаки активации притока крови в микрососудистое русло: среди пассивных осцилляций доминировала амплитуда кардиоритма (Ас), а амплитуда дыхательного ритма (Ад), возрастающая при венулярном застое и снижении перфузионного давления, не превышала амплитуду Ас у 80% больных. Характерными были и особенности тонусформирующих осцилляций в активных диапазонах частот. В спектре колебаний доминировали, вплоть до резонансных, амплитуды миогенных осцилляций. Во 2-й группе эти особенности ЛДФ наблюдались только у 1/3 больных.

У 85% (n=11) пациентов подгруппы 1а (средняя тяжесть ИИ) выявили нормальные показатели индуцированной адреналином АТ (в 1-е сутки 50,25% [47,13; 51,86], на 14-е сутки 50,12% [49,09; 50,51]), у пациентов 2-й группы имелась тенденция к повышению АТ (в 1-е сутки 52,8% [47,5; 64,65], на 14-е сутки 65,5,12% [63,27; 69,4]). Показатели спонтанной АТ не имели четких различий у пациентов 1-й и 2-й групп и оставались в пределах нормы на всем этапе мониторирования, что могло свидетельствовать о сохранности регуляторных механизмов гемостаза.

Показатели АТ, индуцированной ристомицином, у пациентов подгруппы 1а после ТЛТ снижались до нормальных показателей (p_w<0,05) и оставались в пределах нормы (50—70%) до конца периода наблюдения (в 1-е сутки 61,94% [58,18; 67,62], на 14-е сутки 53,63% [40,43; 71,0]), а у пациентов подгруппы 1б на протяжении исследования были выше нормы (в 1-е сутки 79,07% [57,3; 104,86], на 14-е сутки 78,68% [74,43; 90,08]).

Значения АТ, индуцированной АДФ, у пациентов подгруппы 1а после проведения ТЛТ имели тенденцию к достоверному снижению к концу периода наблюдения и через 7 сут становились достоверно ниже нормы (50—60%): в 1-е сутки 49,6% [49,2; 51,2], на 7-е сутки 37,91% [36,47; 39,91], на 14-е сут 34,85% [30,49; 43,29]. У пациентов 2-й группы показатели оставались в пределах нормы конца наблюдения: в 1-е сутки 57,15% [53,55; 58,0], на 14-е сутки 54,47% [49,66; 58,61].

У 29 пациентов подгруппы 1б (тяжелый ИИ) показатели индуцированной адреналином АТ были ниже нормы (в 1,5—2 раза), а после ТЛТ выявлялось достоверное (p<0,05) их снижение: в 1-е сутки 25,61% [23,16; 27,37], на 14-е сутки 20,02% [18,94; 21,05]. У пациентов 2-й группы эти показатели также были ниже нормы (на 45—55%) на протяжении всего исследования (в 1-е сутки 26,5% [24,2; 28,2], на 14-е сутки 29,6 [27,5; 31,5]), однако они не достигали уровня снижения показателей пациентов 1-й группы.

Показатели АТ, индуцированной ристомицином, у пациентов подгруппы 1б были в пределах нормы до конца периода наблюдения, так же, как и у пациентов подгруппы 1а (в 1-е сутки 54,11% [51,16; 56,98], на 14-е сутки 59,63% [58,98; 62,5]), а у пациентов 2-й группы — выше нормы (в 1-е сутки 76,3% [67,75; 90,65], на 14-е сутки 68,25% [65,51; 73,13]).

Показатели АТ, индуцированной АДФ у пациентов 2-ой группы с умеренно выраженным неврологическим дефицитом (значения по NIHSS 7—14 баллов) были достоверно ниже нормы: в 1-е сутки 44,1% [37,47; 47,04], на 14-е сутки 46,02% [43,33; 47,87]. У пациентов 2-й группы с выраженным неврологическим дефицитом (значения по NIHSS более 14 баллов) эти показатели были ниже нормы до 7 сут, но имели тенденцию к повышению на 14-е сутки: в 1-е сутки 44,9% [33,66; 48,51], на 7-е сутки 48,72% [43,18; 52,67], на 14-е сутки 48,54% [40,48; 54,98]. Динамика показателей АТ, индуцированной АДФ, у пациентов подгруппы 1б и у 2-й группы с выраженным неврологическим дефицитом имела тенденцию к снижению.

Выявлены особенности динамики показателей спонтанной АТ у пациентов подгруппы 1б в виде повышения спонтанной агрегации к 7-м суткам с последующим снижением к 14-м суткам. У большинства пациентов 1-й группы спонтанная АТ в 1-е сутки не регистрировалась или была в пределах нормы, на 7-е сутки достигла 0,62% [0,57; 0,63] и на 14-е сутки — 0,31% [0,26; 0,32]. У пациентов 2-й группы в 1-е сутки спонтанная АТ также отсутствовала или была в пределах нормы, на 7-е сутки приобрела значение 0,51% [0,2; 0,92] и на 14-е сутки — 1,43% [1,51; 1,66]. У пациентов 2-й группы повысившая на 7-е сутки спонтанная АТ сохранялась до конца наблюдения.

Особый интерес представляют результаты исследования микроциркуляции методом ЛДФ на стороне очага ишемии у пациентов с ИИ средней степени тяжести (7—14 баллов по NIHSS) c малым объемом очага ишемии (менее 5000 мм³) и очага большего объема по данным К.Т. Различий по величине показателя микроциркуляции между 1-й и 2-й группами выявлено не было. В то же время для 1-й группы были характерны выраженные резонансные амплитуды собственно миогенного ритма.

У пациентов после ТЛТ (1-я группа) выявлено достоверное снижение показателей АТ, индуцированной ристомицином, которые оставались в пределах нормы (50—70%) до конца наблюдения, чего не наблюдалось у пациентов 2-й группы. АТ, индуцированная ристомицином, является маркером дисфункции эндотелия. Ристомицин связывается с фактором фон Виллебранда, который, взаимодействуя с гликопротеиновыми рецепторами Ib и IIb/IIIa на мембранах тромбоцитов, вызывает их агрегацию. Фактор фон Виллебранда синтезируется эндотелиальными клетками, которые высвобождают его как в кровоток, так и в субэндотелиальное пространство. Выявленные особенности динамики показателей АТ, индуцированной ристомицином, у пациентов после ТЛТ указывают на коррекцию функции эндотелия сосудов. Интерес представляет сопоставление результатов динамики параметров тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов после ТЛТ с результатами исследования микроциркуляции методом ЛДФ, которая позволяет изучить эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилатацию и оценить нейрогенную симпатическую активность. У пациентов после проведения ТЛТ в спектре колебаний в 83% случаев доминировали, вплоть до резонансных, амплитуды миогенных осцилляций. Они связаны не только с миогенным компонентом ауторегуляции просвета артериол, но и прямо коррелируют с активностью прекапилляров и с числом открытых капилляров. Это свидетельствует об усилении миогенной активности артериол мышечного типа и нутритивного кровотока после проведения ТЛТ. Вероятно, эти особенности микроциркуляции связаны с ТЛТ, лизисом тромба, восстановлением перфузии и уменьшением очага ишемического поражения. Раздельный анализ результатов пациентов после ТЛТ с малым очагом (менее 5000 мм³) и очагом большего объема показал, что у пациентов после ТЛТ с малым очагом были характерны выраженные резонансные амплитуды собственно миогенного ритма. Это свидетельствует об активации миогенных ауторегуляторных механизмов резистивных артериол и нутритивном режиме микрогемоциркуляции. Другие ритмы активного диапазона были не выражены. Величина Ас/Ад была более единицы. Во 2-й группе среди тонусформирующих колебаний кровотока была отчетливо выраженная активность других активных осцилляций (симпатического, реже эндотелиального и сенсорного пептидергического генеза), что свидетельствовало о наличии шунтового компонента кровотока и менее выраженной активности нутритивного звена микрогемоциркуляции. В отдельных случаях амплитуда собственно миогенного ритма не была доминирующей в спектре (ненутритивный режим микрогемоциркуляции), а среди пассивных осцилляций величина Ас/Ад была менее единицы (признак венулярного застоя). У 85% (n=11) пациентов с ИИ средней степени тяжести после ТЛТ преобладали нормальные показатели АТ, индуцированной адреналином, и спонтанной агрегации, а АТ, индуцированная АДФ, имела тенденцию к достоверному снижению к концу наблюдения (через 14 сут после ИИ). Вероятно, это связано с влиянием системной ТЛТ на эндотелиоциты. Эндотелиоциты сосудов продуцируется множество веществ, обладающих антиагрегантными свойствами, и одним из них является NO, который уменьшает содержание свободных радикалов и при этом расходуется на их связывание с уменьшением вазодилатирующих и антиагрегантных функций. Это подтверждается результатами исследования микроциркуляции методом ЛДФ: у пациентов в остром периоде ИИ после проведения ТЛТ наблюдалось усиление притока крови в микроциркуляторное русло с активацией миогенной активности мышечно-содержащих артериол.

У 29 пациентов с тяжелым ИИ после ТЛТ выявлялись достоверное снижение показателей АТ, индуцированной адреналином и АДФ, нормализация показателей АТ, индуцированной ристомицином, и спонтанной агрегации, которая снижалась к 14-м суткам, чего не наблюдалось у пациентов без ТЛТ. Вероятно, эти изменения у пациентов после ТЛТ связаны с повышением продукции антиагрегантных веществ тромбоцитами и сосудистой стенкой. В отличие от пациентов с ИИ средней степени тяжести с меньшим очагом поражения ткани головного мозга, у больных с тяжелым ИИ в механизме агрегации NO играет менее значимую роль.

Таким образом, у пациентов с ИИ после проведения системной ТЛТ регистрируются микроциркуляторные изменения, коррелирующие с тяжестью состояния и динамикой клинической картины, что можно использовать в качестве критериев прогнозирования течения заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: ser.62@mail.ru