На фоне значительного улучшения диагностики и терапии судорожных приступов проблема психических нарушений при эпилепсии по-прежнему требует дополнительного изучения. Психические нарушения у больных эпилепсией встречаются в 4—6 раз чаще, чем в популяции в целом [1], выявляются у 30% первичных больных и у 50% пациентов с лекарственно-устойчивыми формами заболевания [2]. Психическая коморбидность при эпилепсии зачастую становится одной из главных причин социальной дезадаптации и инвалидизации пациентов [3]. Международная противоэпилептическая лига в 2017 г. выделила в структуре новой классификации эпилепсии коморбидные состояния, под которыми подразумеваются соматические и психические расстройства различного характера: от незначительных трудностей в обучении до серьезных интеллектуальных и психических нарушений [4]. Согласно новой классификации эпилепсии, психические нарушения выделены в группу патогенетической коморбидности. Наиболее распространенные психические нарушения, коморбидные эпилепсии: депрессии (18,0—23,0%), тревожные расстройства (11,0—22,8%), неврозы (15,0%), психозы (7,0—9,0%) [1, 2], расстройства личности (5,9—13,4%) [2], суициды (5,0—14,3%) [5], неорганические психозы и деменция у пациентов старшего возраста (15,0 и 12,0% соответственно) [1].

При длительном, резистентном к терапии течении эпилепсии у пациентов развиваются хронические психические изменения личности или эпилептический характер, характеризующийся инертностью, тугоподвижностью, медлительностью и вязкостью психической деятельности, проявляющейся в интеллектуально-мнестической, эмоционально-личностной сферах и речи больных [6]. Трудная переключаемость в условиях замедленности ассоциативных процессов и двигательных реакций выливается в свойственную этим больным брадифрению. Отмечаются расстройства внимания и памяти, снижение умственной работоспособности и способности к обучению, снижение запаса представлений, оскудение и замедление речи (олигофазия) с последующим формированием глишроидии. Вместе с тем у больных наблюдаются аффективная вязкость, чрезвычайная застойность, инертность аффектов. Высокая эмоциональная реактивность и вязкость аффектов приводят к агрессивности больных и в дальнейшем к их высокой социальной опасности. В настоящее время, благодаря улучшению диагностики и лечению эпилепсии, подобные нарушения встречаются реже и в большей степени характерны для пациентов, в силу тяжести психических расстройств наблюдающихся врачами-психиатрами в психоневрологических диспансерах (ПНД) или в психоневрологических интернатах (ПНИ).

Формирование психических нарушений у больных эпилепсией связывают как с воздействием непосредственно эпилептического процесса (частота приступов и тяжесть постприступных состояний, локализация эпилептического очага, форма эпилепсии, длительность клинико-энцефалографической ремиссии), так и с органическими изменениями головного мозга [7]. Клиническая картина, характер и выраженность психических нарушений у пациентов в данном случае будет определена локализацией и латерализацией патологических процессов [8]. Высока вероятность влияния на процесс формирования психических нарушений как генетических факторов, так и семьи, и микросоциального окружения [9]. Кроме того, практически не вызывает сомнений способность противоэпилептических препаратов (ПЭП) воздействовать на формирование психических нарушений, что связано в той или иной степени с разнообразными механизмами действия ПЭП [10]. Связь между механизмами действия ПЭП и психическими нарушениями пока недостаточно установлена и, скорее всего, происходит на уровне корковых и подкорковых нейрональных сетей головного мозга в области амигдалы и гиппокампа с вовлечением ионных каналов и систем нейротрансмиттеров (моноамины, глутамат, гамма-аминомасляная кислота) [11]. Некоторые ПЭП демонстрируют улучшение когнитивных функций с улучшением концентрации внимания и исполнительных расстройств [12]. Однако до 50% пациентов с эпилепсией отмечают негативное влияние ПЭП на когнитивную сферу, связанное со снижением возбудимости нейронов и подавлением передачи нейромедиаторов [13].

Лакосамид (ЛКМ) (вимпат, «UCB Pharma», Бельгия) относится к новым ПЭП 3-го поколения и в клинической практике российских врачей широко применяется уже с 2009 г. Накопленный опыт применения ЛКМ подтвердил его высокоэффективное действие в отношении разных видов фокальных приступов (ФП) и ФП с билатеральной тонико-клонической синхронизацией, наиболее выражено проявляющееся в 1-й линии политерапии или монотерапии, а также хорошую переносимость, обусловленную его фармакокинетическими характеристиками [14, 15].

Основное противосудорожное действие ЛКМ связано с селективным усилением медленной инактивации вольтажзависимых натриевых каналов, приводящей к стабилизации гипервозбудимых оболочек нейронов. По своему механизму действия и фармакокинетическим параметрам ЛКМ имеет несомненные преимущества по сравнению с другими ПЭП — блокаторами быстрой инактивации натриевых каналов: фенитоином, карбамазепином, окскарбазепином, ламотриджином [16]. ПЭП этой группы в основном элиминируются через печень и вызывают индукцию печеночных ферментов, что приводит к увеличению скорости метаболизма одновременно назначаемых лекарственных препаратов. В отличие от хорошо известных практикующим врачам карбамазепина и фенитоина, ЛКМ не является ни индуктором, ни ингибитором печеночных ферментов, характеризуется низкой (менее 15%) связываемостью с белками плазмы и преимущественно (95%) почечным путем элиминации, что значительно снижает риск межлекарственных взаимодействий [14]. На фоне лечения ЛКМ, по данным зарубежных исследований [16, 17], пациенты отмечали снижение раздражительности, улучшение настроения и повышение работоспособности. Особую актуальность имеет изучение применения ЛКМ у пациентов с выраженными психическими нарушениями, в лечении которых длительное время безуспешно стереотипно применяются старые блокаторы натриевых каналов, зачастую в комбинации до 5 препаратов как ПЭП, так и психотропных, без учета риска межлекарственных взаимодействий.

Цель работы — изучение динамики приступов, а также изменений в интеллектуальной и эмоционально-волевой сферах у пациентов с фокальной эпилепсией и выраженными психическими нарушениями в процессе терапии ЛКМ.

В период с 2015—2018 гг. проспективно был обследован 91 больной эпилепсией в возрасте от 18 до 64 лет. В том числе 67 пациентов (35 мужчин и 32 женщины, средний возраст 42,4±3,40 года, длительность заболевания 29,7±2,46 года) находились на амбулаторном наблюдении в ПНД СПб, 24 пациента (9 мужчин, 15 женщин, средний возраст 62,7±3,19 года, длительность заболевания 46,4±2,22 года) наблюдались в условиях ПНИ СПб. Все пациенты обеих групп страдали фокальной формой эпилепсии с коморбидными психическими расстройствами, 53 (58,2%) больных имели структурные нарушения коры головного мозга по данным МРТ, в остальных (41,8%) случаях этиология заболевания была не установлена.

Критерии исключения из исследования: установленный диагноз генерализованной или неопределенной формы эпилепсии, возраст до 18 лет, наличие коморбидных соматических заболеваний в стадии обострения.

Все пациенты были обследованы в динамике: до начала терапии ЛКМ, через 1, 6 и 12 мес применения препарата. В обеих группах ЛКМ назначался 71 (78%) больному в 3—5-й линии политерапии, в комбинации преимущественно с двумя ПЭП, и 9 (9,9%) пациентам в составе политерапии совместно с тремя и более ПЭП в начальной дозе препарата 100 мг/сут с последующей еженедельной титрацией дозировки с шагом 100 мг в неделю до 400 мг/сут (табл. 1).

Для решения задач, поставленных в настоящей работе, подробно изучались характеристики приступов, их сложность, время возникновения, частота и приуроченность ко времени суток.

Для клинической оценки выраженности психопатологической симптоматики использовалась визуальная аналоговая шкала всесторонней оценки психического состояния (ШВОПС) [18] с применением следующих кластеров: враждебность, агрессивность, аффективная неустойчивость, внутреннее напряжение, депрессия, суицидальные мысли, вегетативные нарушения, обеднение речи, гиперактивность, моторная заторможенность, нарушение контактности. Выраженность психопатологической симптоматики оценивали в баллах (от 1 до 3) по каждому кластеру, где 3 балла — крайняя степень симптома; 0 баллов — отсутствие симптома. Тяжесть заболевания определяли с помощью шкалы Глобального клинического впечатления (Global Clinical Impression — CGI) (от 1 до 7 баллов) с нарастанием балла соответственно увеличению тяжести заболевания. Интеллектуальный уровень пациентов определялся клиническими психологами структурных подразделений с использованием методики Векслера (при возможности). В связи с тяжестью и выраженностью психопатологических проявлений, а также в ряде случаев отсутствием возможности продуктивного контакта, других экспериментально-психологических методов в исследовании не применялось.

Материал, полученный в ходе обследования, обрабатывался с помощью статистических пакетов SPSS с использованием стандартных методов математико-статистического анализа.

ФП с моторным дебютом (ФПМД) отмечались у 73 (80,2%) пациентов: у 7 (8,4%) — ФП с сохранением сознания, у 66 (72,5%) — с нарушением сознания. ФП с немоторным дебютом (ФПНМД) имели место у 18 (8,8%) больных: у 7 (38,9%) — с сохранением сознания, у 11 (61,1%) — с его нарушением. Билатеральные тонико-клонические приступы с фокальным дебютом (БТКПФД) наблюдались у 86 (94,5%) больных. Распределение пациентов в зависимости от типов приступов представлено в табл. 2.

На рис. 1 представлено

Частота приступов варьировала от ежедневных, до повторяющихся 1 раз в полгода (рис. 2).

С помощью клинико-психопатологического метода также подробно изучались нарушения психических функций пациентов: у всех регистрировались снижение когнитивных функций, памяти, нарушение внимания, амнестико-афатические расстройства, изменения личности в виде брадипсихии, брадикинезии. У 43 (47,2%) пациентов отмечались дисфорические состояния. Проявления депрессии регистрировались у 24 (26,4%) больных, у 12 (13,2%) отмечались суицидальные мысли. Истероформные неврозоподобные расстройства были выявлены у 7 (7,7%) обследованных. Все пациенты имели коморбидный диагноз психического расстройства в соответствии с диагностическими критериями подрубрики F по МКБ-10 (табл. 3).

При этом в группе больных, проходивших лечение в ПДН, наиболее часто преобладали расстройства личности выраженной степени. В группе пациентов ПНИ преобладала деменция средней и тяжелой степени.

В ходе проведенного исследования ЛКМ подтвердил эффективное действие в отношении разных типов приступов (табл. 4).

Динамика редукции заболевания при разных типах ФП на фоне терапии ЛКМ в течение периода наблюдения представлена на рис. 3.

Таким образом, ремиссия приступов отмечалась уже через 1 мес терапии ЛКМ. Особенно ярко эффект проявлялся к 6 мес терапии, после завершения титрования дозы и формирования устойчивой ремиссии. На протяжении 12 мес обследования эти показатели сохранялись и улучшались. Наибольшая эффективность препарата была выявлена в отношение ФПНМД, где положительная динамика достигла 100% через 12 мес от начала лечения.

У пациентов, получавших ЛКМ, наблюдались положительные изменения со стороны когнитивных функций и эмоционально-волевой сферы, которые отмечались через 1—6 мес терапии по ряду кластеров ШВОПС и через 12 мес терапии достигли статистической значимости (табл. 5).

В целом все пациенты хорошо переносили терапию ЛКМ. У 5 (5,5%) больных отмечалось головокружение на этапе титрации, из них у 2 потребовалось снижение дозы препарата без потери контроля приступов. Других побочных эффектов применения ЛКМ в исследовании не наблюдалось.

По данным ШВОПС, пациенты, получавшие ЛКМ в течение 12 мес, имели статистически значимое снижение показателей проявлений враждебности, агрессии, напряженности, аффективной неустойчивости и суицидальных мыслей.

Было отмечено некоторое улучшение в интеллектуально-мнестической сфере, проявляющееся у больных эпилепсией с выраженными психическим расстройствами в виде увеличения речевой активности, большей осознанностью действий, двигательной активности, улучшением контакта (табл. 6).

Таким образом, после 12 мес терапии ЛКМ отмечалось достоверное улучшение когнитивных функций по кластерам: нарушение речи, моторная заторможенность, нарушение контактности. Пациенты становились более «понятливыми», лучше воспринимали инструкции медицинского персонала, у них активизировалась речь, поведение стало носить более осознанный характер, что в дальнейшем способствовало их социальному взаимодействию.

В ходе проведенного исследования были также выявлены положительные изменения тяжести заболевания после терапии ЛКМ в динамике — по всем используемым шкалам статистически значимо снизилась общая тяжесть состояния больных (табл. 7).

При лечении пациентов с эпилепсией и коморбидными психическими расстройствами применение ПЭП выполняют двойную функцию. Причины улучшения психического статуса больных эпилепсией под воздействием ПЭП связаны прежде всего с улучшением контроля приступов. Противоэпилептические и психотропные эффекты ПЭП не являются независимыми, поскольку связаны с одними и теми же структурами головного мозга, участвующими в регуляции настроения и поведения [10]. ГАМКергические соединения обладают седативными и анксиолитическими свойствами, а блокаторы мембранных каналов являются нормотимиками, поэтому ПЭП в настоящее время широко используются как в неврологии, так и в психиатрии [10]. С целью определения границы между терапевтическими и токсическими эффектами ПЭП проводилась многолетняя экспертиза влияния ПЭП на когнитивные и поведенческие функции, основанная на показателях объективных тестов (внимание, исполнение, память, речь, поведение и настроение). Было установлено, что препараты практически не оказывают отрицательного влияния на когнитивные и поведенческие функции: ламотриджин и ЛКМ, леветирацетам, вигабатрин, тиагабин, окскарбазепин, а также перампанел (кроме поведения и настроения). Негативно влияют на когнитивные и поведенческие функции: фенобарбитал/примидон (на все функции), фенитоин, топирамат (возможно, кроме поведения и настроения); карбамазепин (возможно, кроме речи); зонисамид (возможно, на все); вальпроаты (на внимание и исполнительные функции). Последствия в основном обратимы и могут разрешаться после прекращения терапии ПЭП или снижения дозы препарата [19].

Особенность настоящей работы в том, что в ней был изучен профиль пациентов, страдающих эпилепсией с коморбидными психическими расстройствами выраженной степени. Стереотипы и консервативные подходы к ведению этой категории больных эпилепсией значительно влияют на перспективы применения у них новых эффективных и безопасных ПЭП. В настоящем исследовании у части пациентов, которым была проведена замена карбамазепина на ЛКМ, отмечалось улучшение психического состояния без замены текущей нейролептической терапии, что во многом связано с фармакокинетическими преимуществами ЛКМ в комбинированной терапии. Назначение ЛКМ позволило не только улучшить контроль приступов и переносимость терапии ПЭП у большинства больных, но и скорректировать антипсихотическую терапию (в некоторых случаях — замена антипсихотиков, вплоть до их отмены, и коррекция дозировок сопутствующих препаратов). Опубликованы предварительные данные [20], свидетельствующие, что ЛКМ обладает нормотимическим и анксиолитическим действием.

В литературе, посвященной изучению ПЭП, обсуждается возможность ЛКМ позитивно влиять на течение деменции [21, 22]. Эта особенность ЛКМ связана с его способностью подавлять функциональную активность белка CRMP2 [23], роль которого в процессе формирования деменции несомненна [24]. Результаты настоящего исследования косвенно подтверждают предыдущие выводы, так как у пациентов с деменцией, коморбидной эпилепсии, при терапии ЛКМ отмечались улучшение состояния за счет общей активизации, снижения моторной заторможенности, улучшение речевой активности и контактности.

Социальная значимость настоящей работы проявляется в том, что применение ЛКМ у больных эпилепсией с коморбидными психическими расстройствами позволяет путем снижения общей тяжести заболевания и получения позитивных изменений в интеллектуально-мнестической и эмоциональной сферах улучшить их социальную адаптацию и качество проводимых социально-реабилитационных мероприятий.

Несомненно, свойства ЛКМ выделяют его среди других блокаторов натриевых каналов как препарат выбора в терапии фокальных форм эпилепсии с коморбидными психическими расстройствами разной степени выраженности, что обусловлено не только эффективностью ЛКМ в отношении приступов с высоким уровнем удержания на терапии в течение года, но и положительным воздействием на психическое состояние пациентов.

Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке ООО «ЮСБ Фарма».

*e-mail: yya.08@mail.ru