Несмотря на длительную историю изучения когнитивных нарушений (КН) при различных заболеваниях и травмах, проблема остается далекой от разрешения. Отсутствуют надежные широкодоступные и малоинвазивные маркеры ранней диагностики КН различной этиологии, а эффективность существующих методов лечения не удовлетворяет ни пациентов, ни врачей. Между тем неуклонное увеличение числа пациентов с нарушением когнитивных функций, сопутствующие этому экономические затраты общества делают проблему чрезвычайно актуальной как с медицинской, так и с социально-экономической точки зрения. По данным ВОЗ, в 2015 г. в мире насчитывалось 47,5 млн официально зарегистрированных больных с деменцией. Более того, предполагается рост числа таких пациентов к 2030 г. до 56,7 млн, а к 2040 г. число больных с деменцией может достичь 81,1 млн [1].
На современном этапе развития медицины важнейшей задачей является не просто диагностировать наличие КН, а сделать это максимально рано, при этом оптимально в ранние сроки установить и нозологическую принадлежность выявленных расстройств — как минимум, на додементной, а в перспективе и на доклинической стадии заболевания [2]. Среди основных причин, приводящих к развитию КН, традиционно первые места занимают болезнь Альцгеймера (БА), цереброваскулярная патология и их сочетание.
В основу диагностики БА ранее был положен клинико-патоморфологический подход, позволявший достоверно верифицировать заболевание только при исследовании аутопсийного или биопсийного материала, а клинический диагноз вероятной и возможной БА мог быть установлен лишь на стадии деменции [3].
Между тем характерные для БА патоморфологические изменения в виде амилоидных бляшек, нейрофибриллярных клубков, повреждения синапсов могут обнаруживаться у умерших пожилого возраста, не имевших при жизни КН [4]. Установлено, что патоморфологические маркеры БА выявляются у 10—36% здоровых людей различного возраста, и в таком случае можно предположить, что они «запрограммированы» на развитие КН [5]. Возможно, кто-то из них просто не доживает до стадии деменции в силу наличия определенной резистентности к нейропатологическим изменениям альцгеймеровского типа за счет церебрального и когнитивного резервов, защитных генетических или других протективных факторов [6]. По-видимому, накопление бета-амилоида является необходимым, но недостаточным условием, чтобы приводить к клинической манифестации заболевания.
В последние годы в связи с разработкой и внедрением биологических маркеров, таких как лабораторные и нейровизуализационные маркеры амилоидоза, появилась возможность прижизненно подтверждать наличие патологических изменений альцгеймеровского типа уже на ранних этапах развития заболевания. Тем самым на основе клинико-биологического подхода созданы условия для установления диагноза БА на додементной стадии без клинических признаков интеллектуально-мнестического снижения, которая получила название «продромальная стадия» [3].
В развитие данного подхода экспертами о Национального института старения США выделены три стадии БА (бессимптомная доклиническая, преддементная, деменция) и предложены новые критерии их установления как для клинической практики, так и для научных исследований с использованием биомаркеров [7]. На бессимптомной доклинической стадии использование биомаркеров является основополагающим для подтверждения наличия патофизиологических и патоморфологических изменений у лиц с отсутствием либо с очень незначительной выраженностью симптомов [6]. Кроме того, в эту же доклиническую стадию предложено включать лиц с носительством патологической изоформы гена АPОЕ и аутосомно-доминатных мутаций.
Однако в таком случае группа пациентов становится весьма гетерогенной, а прогноз заболевания может существенно различаться. В связи с этим более интересным представляется подход B. Dubois и соавт. (2010), которые предложили выделять категорию лиц, имеющих риск развития БА, и группу с доклинической Б.А. Первая группа — это пациенты с наличием биомаркеров альцгеймеровской патологии, у которых при жизни может и не развиться клиническая стадия, вторая — лица с носительством аутосомно-доминантных мутаций, что предполагает обязательное дальнейшее прогрессирование заболевания с манифестацией КН [8, 9].
Следующая стадия, которая получила название «преддементной» стадии БА, по сути аналогична ранее предложенному термину «умеренные когнитивные нарушения» (УКН) [10]. Критерии установления УКН как преддементной стадии БА разработаны в двух вариантах — с использованием только клинических признаков и с дополнительным определением биомаркеров [11]. Клинические критерии в целом сопоставимы с ранее предложенными критериями R. Petersen (1999) [12]. Повышают специфичность диагностики также данные о прогрессировании КН, наличие генетических факторов развития БА [11].
Наряду с УКН в отечественной литературе выделяют также категорию легких КН [13]. В иностранных источниках для классификации пациентов с промежуточными стадиями между нормой и УКН также предложен ряд терминов: «Subjective cognitive impairment (SCI)», «Subjective Cognitive Decline (SCD)». Данные понятия предназначены преимущественно для идентификации пациентов с ранними стадиями БА, однако при отсутствии патофизиологического подтверждения нейродегенеративной этиологии с помощью выявления маркеров амилоидоза и нейродегенерации они могут быть применимы и у пациентов с сосудистой этиологией КН [14]. По сравнению с термином «субъективное КН» термин «субъективное когнитивное снижение» представляется более корректным, так как он отражает динамику процесса во времени, хотя и не отражает сути возможно формирующегося заболевания.
В связи с этим в повседневной практической деятельности для выделения лиц с такими малозаметными субклиническими проявлениями можно предложить использовать термин «начальные признаки КН», при этом необходимым условием является длительное сохранение отдельных клинических симптомов или их частая повторяемость (не реже 1 раза в неделю на протяжении не менее 6 мес) [2]. Данная категория лиц должна быть взята под наблюдение с проведением контрольного обследования через 3 мес. При сохранении жалоб или их прогрессировании необходимо проведение комплексного обследования для выявления возможных факторов риска прогрессирования КН и, по возможности, установления их нозологической принадлежности.
Поскольку пока отсутствуют возможности для широкого использования в повседневной клинической практике биомаркеров амилоидоза и нейродегенерации, наиболее оправданным на сегодняшний день является именно комплексный подход к выявлению и дифференциальной диагностике К.Н. Такой подход включает общий осмотр с обязательной оценкой неврологических симптомов, углубленное нейропсихологическое тестирование, лабораторные исследования, инструментальные методы диагностики, методы структурной и функциональной нейровизуализации [15, 16].
Сбор жалоб и анамнеза заболевания обязательно должен включать беседу с самим пациентом, его родственниками либо с лицами, способными предоставить необходимую информацию. Большое значение имеет сбор информации о проблемах, связанных с выполнением бытовых и профессиональных навыков, наличии поведенческих и аффективных расстройств. Целями такой беседы является не только выявление речевых, мнестических или регуляторных расстройств, но и определение степени дезадаптации больного в профессиональной, бытовой и социальной сферах.
Необходимо уточнить перечень лекарственных препаратов, принимаемых пациентом по поводу сопутствующих заболеваний. К лекарственным средствам, которые могут вызвать ухудшение когнитивных функций, относятся трициклические антидепрессанты, холинолитики, препараты бензодиазепинового ряда, нейролептики, барбитураты, антигистаминные препараты, некоторые бета-блокаторы, липофильные статины, сердечные гликозиды и другие средства. В связи с этим необходимо проанализировать целесообразность приема таких препаратов для больного и, по возможности, подобрать адекватную замену.
При объективном осмотре обращают внимание на выявление симптомов, свидетельствующих о наличии соматической, инфекционной патологии для исключения вторичного характера деменции, а также установление возможных факторов риска ее развития. Неврологический осмотр позволяет выявить симптомы, свидетельствующие об очаговом поражении головного мозга.
Клиническая оценка КН подразумевает проведение анализа по ряду показателей (табл. 1). Для верификации и определения степени выраженности КН обязательным является проведение нейропсихологического исследования. Объем нейропсихологического тестирования и выбор методик обусловлены тяжестью когнитивных расстройств, характером имеющихся нарушений, целями, стоящими перед исследователем. Общепринятыми методиками объективизации КН являются краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), батарея тестов для оценки лобной дисфункции, тест рисования часов, Монреальский комплексный тест (MoCA-тест), тест слежения (ТМТ-тест), тест вербальных (литеральных и категориальных) ассоциаций, тест 5 слов, тест на свободное и селективное запоминание (FCSRT-тест). В табл. 2 представлено распределение наиболее используемых нейропсихологических тестов в зависимости от профиля КН.
Лабораторная диагностика проводится с целью выявления актуальных соматических заболеваний, других факторов риска и включает общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (сахар, печеночные ферменты, мочевина, креатинин, электролиты, гормоны щитовидной железы, гомоцистеин, липидограмма, содержание фолиевой кислоты, витамина В12), серологические реакции на сифилис и ВИЧ, определение изоформы гена АPОЕ. При быстром прогрессировании КН для исключения более редких причин их развития лабораторная диагностика может быть дополнена скринингом ревматологических заболеваний, выявлением инфекционного агента (боррелии), онкомаркеров, оценкой концентрации лекарственных препаратов, диагностикой паранеопластических энцефалитов, анализом мочи на содержание солей тяжелых металлов, токсикологическим обследованием.
Для диагностики БА наибольшей чувствительностью и специфичностью обладают оценка концентрации бета-амилоида, тау-белка и фосфорилированного тау-белка в цереброспинальной жидкости. Типичный паттерн при БА характеризуется снижением Aβ-42 ниже 500—700 пг/мл и увеличением уровней общего или фосфорилированного тау-протеина [17—19]. При этом более низкие значения Аβ-42 свидетельствуют о существенно более высоком риске развития деменции у пациентов с УКН. В то же время уровень тау-белка, как правило, корреспондирует с клинической тяжестью заболевания и на преклинической стадии повышается несущественно [20].
Среди инструментальных методов диагностики целесообразно использовать ультразвуковые методы исследования сосудов, такие как допплерография и дуплексное сканирование экстра-/интракраниальных отделов артерий головного мозга, для оценки скорости мозгового кровотока, церебральной вазомоторной реактивности, выявления признаков окклюзирующего или стенозирующего процесса. Использование этих методов позволяет оценивать вклад сосудистого фактора в формирование когнитивного дефицита и проводить дифференциальную диагностику с сосудистой деменцией (СД).
Облигатно должны использоваться методы структурной нейровизуализации (компьютерная томография — КТ, магнитно-резонансная томография — МРТ), которые применяются для решения двух основных задач: 1) выявление потенциально курабельных заболеваний, способных привести к развитию КН, таких как нормотензивная гидроцефалия, хроническая субдуральная гематома, опухоль, артериовенозная мальформация; 2) установление локализации и выраженности атрофических изменений мозговой ткани и выявление признаков цереброваскулярного заболевания [21, 22].
При БА характерными являются МР-признаки церебральной атрофии в виде расширения как желудочковой системы (заместительная гидроцефалия), так и субарахноидальных пространств, что является вторичным по отношению к атрофическому процессу. Выраженность общей корковой атрофии имеет ограниченное диагностическое значение, более специфичным является преобладание атрофических изменений в височно-теменных отделах коры головного мозга, наиболее заметных на коронарных срезах.
Преимущественное вовлечение в патологический процесс медиобазальных структур височной доли (энторинальная кора и гиппокамп) подтверждается многочисленными исследованиями с использованием МРТ, в которых показана значительная атрофия серого вещества гиппокампа у больных БА по сравнению с контрольной группой (рис. 1,).
Безусловно, более информативным является обнаружение прогрессирования атрофических изменений при исследовании в динамике, при этом все шире используется морфометрия различных структур головного мозга.
При деменции с тельцами Леви на МРТ отсутствуют четкие отличительные признаки заболевания, но может наблюдаться более выраженная атрофия среднего мозга, гипоталамуса, затылочных долей при относительно сохранных гиппокампах и теменно-височной коре [23].
У больных с лобно-височной деменцией при использовании КТ, МРТ выявляется характерная выраженная атрофия лобных и передних отделов височных долей, расширение передних рогов боковых желудочков.
Нейровизуализационная картина при СД постинсультного генеза характеризуется наличием множественных корковых или подкорковых ишемических очагов либо единичными постишемическими очагами, расположенными в областях мозга, наиболее значимых для мнестико-интеллектуальной деятельности — так называемых стратегических зонах (таламус, базальные ганглии, медиобазальные отделы лобных и височных долей, угловая извилина) [24]. Однако наиболее частой причиной СД является поражение малых сосудов, приводящее к развитию распространенного лейкоареоза, часто сочетающегося с лакунарными инфарктами, и постгеморрагическими мелкими очагами в подкорковой области (рис. 2,).
Практически всегда при СД с помощью структурной нейровизуализации выявляются признаки церебральной атрофии в виде расширения желудочков мозга и субарахноидальных пространств, что может вызвать определенные трудности при проведении дифференциального диагноза с деменцией дегенеративного типа. Часто обнаруживаемый при СД лейкоареоз является морфологически весьма гетерогенным и может встречаться при самых различных органических и психических заболеваниях, а также у здоровых лиц пожилого возраста. Важное значение имеет тот факт, что при СД выраженность лейкоареоза более значительна, он может локализоваться как в перивентрикулярных, так и в субкортикальных отделах. Определенным прогностическим значением обладает оценка динамики изменений белого вещества и лакун как маркеров прогрессирования болезни малых сосудов. Пациенты с точечными изменениями белого вещества на МРТ имеют низкий риск прогрессирования КН, в то время как у лиц с ранними «сливными» изменениями риск существенно выше. В среднем объем поврежденного белого вещества увеличивается на одну четверть в год у пациентов со сливными очагами [24].
Дополнительными диагностическими возможностями обладают методы функциональной нейровизуализации (позитронно-эмиссионная томография — ПЭТ, в том числе с фтор18-дезоксиглюкозой — ФДГ, однофотонная эмиссионная компьютерная томография — ОФЭКТ, магнитно-резонансная спектроскопия — МРС, функциональная МРТ — фМРТ [21], выполняемые по показаниям.
Основными показаниями к проведению функциональной нейровизуализации являются:
— диагностика ранних форм КН;
— выявление лиц с высоким риском развития деменции;
— проведение дифференциального диагноза между различными типами деменций;
— быстрое прогрессирование деменции, несмотря на проводимую терапию;
— подтверждение органической природы заболевания в отсутствие изменений при структурной нейровизуализации;
— уточнение патогенеза КН;
— прогнозирование течения заболевания;
— оценка эффективности проводимой терапии.
ПЭТ с 18-ФДГ представляет собой метод прижизненного изучения обменных процессов в ткани головного мозга с возможностью одновременного получения данных о мозговом кровотоке. БА характеризуется снижением церебрального метаболизма преимущественно в неокортикальных ассоциативных областях (задняя поясная, медиобазальная височная и теменная кора), причем изменения выражены больше в доминантном полушарии [25] (рис. 3,).
В то же время относительно сохранными остаются базальные ганглии, таламус, мозжечок и кора, отвечающая за первичные сенсорные и моторные функции. Чувствительность и специфичность билатерального височно-теменного гипометаболизма при БА составляют в среднем 93 и 63% соответственно [26].
Для решения задачи ранней диагностики БА на додементном и даже на доклиническом этапе предлагается использовать ПЭТ с различными лигандами амилоида, что позволяет выявлять патофизиологические признаки альцгеймеровской патологии с высокой чувствительностью и специфичностью. В качестве лиганда амилоида наиболее часто используется так называемое питтсбургское вещество (PiB). Исследование в динамике пациентов с УКН показало, что количество связываемого PiB амилоида по мере развития заболевания повышается, что позволяет рассматривать ПЭТ с PiB в качестве метода ранней, доклинической, диагностики БА [27].
При деменции с тельцами Леви изменения метаболизма в целом напоминают БА, однако наряду с лобно-височными и теменными отделами могут поражаться затылочная кора и мозжечок.
Присущие деменции лобного типа функциональные изменения выражаются в снижении регионарного мозгового кровотока и метаболизма в передних отделах мозга — орбитофронтальных и префронтальных отделах, передних отделах поясной извилины, базальных ганглиях.
У пациентов с сосудистыми когнитивными расстройствами при проведении ПЭТ с ФДГ обычно обнаруживаются локальные, несимметричные участки снижения метаболизма в белом веществе и коре, преимущественно в лобных областях, включая поясную и верхнюю лобную извилины, также часто поражаются мозжечок и субкортикальные структуры. Пациенты с субкортикальной артериолосклеротической энцефалопатией имеют паттерны метаболических нарушений, включающие сочетания множественных асимметричных участков гипометаболизма в подкорковых, корковых областях, поясной извилине, которые можно было охарактеризовать как «пятнистые» или «мозаичные» [25].
Альтернативным методом может служить ОФЭКТ, позволяющая оценить изменения перфузии у пациентов с сосудистыми КН [28]. Изменения перфузии по данным ОФЭКТ носят разнообразный характер, что преимущественно определяется выраженностью и характером цереброваскулярного повреждения головного мозга. При постинсультных нарушениях выявляются крупные зоны снижения перфузии в корковых и подкорковых отделах, вплоть до полного ее отсутствия, в том числе сочетающиеся с перифокальным и гомолатеральным снижением перфузии всего полушария.
Субкортикальная артериолосклеротическая энцефалопатия проявляется множественными мелкоочаговыми асимметричными зонами гипоперфузии в корковых и подкорковых отделах; сочетанием гипоперфузии в проекции базальных ганглиев со снижением перфузии в лобной коре, лобной и теменной коре; диффузным снижением перфузии в корковых отделах полушарий мозга (табл. 3).
Физический механизм фМРТ основан на том, что при колебании уровня кислорода в крови происходит изменение МР-сигнала, которое можно оценить с помощью специальной аппаратуры. Этот феномен в литературе получил название «BOLD-contrast» (англ.: blood oxygenation level dependent contrast — контраст, зависящий от степени насыщения крови кислородом). Усиление активности групп нейронов приводит к значительному повышению их метаболизма, вследствие чего наблюдается резкое повышение потребления кислорода крови. Таким образом, предъявляемый при исследовании специфический стимульный материал способствует активации определенных групп нейронов, «детерминированных» под данный стимул. При этом, оценивая регионарное изменение МР-сигнала, можно путем статистической обработки полученных данных составить карты активации, на основе которых сделать вывод об анатомической локализации и степени заинтересованности в работе определенных центров головного мозга.
У пациентов с нетяжелой БА с использованием парадигмы на ассоциативную память определяется достоверное снижение уровня активаций в области гиппокампов, задних отделов поясной извилины, теменной и затылочной областях и ухудшение функциональных связей между фронтальными и каудальными регионами головного мозга.
Наряду с существующими методами активно разрабатываются и другие маркеры ранней нозологической диагностики КН, в том числе при БА и цереброваскулярной патологии (табл. 4).
Таким образом, использование комплексного подхода позволяет уже на стадии УКН с высокой точностью устанавливать их нозологическую принадлежность, а применение существующих и потенциальных маркеров патофизиологических процессов, лежащих в основе заболевания, может позволить выявлять лиц с очень высоким риском развития КН и их прогрессирования на доклинических стадиях, что может повысить эффективность профилактических и терапевтических мероприятий.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.