Роль антиоксидантов в комплексном лечении эпилепсии

Эпилепсия является часто встречающимся и потенциально излечимым заболеванием нервной системы.

В основе патогенеза любого эпилептического синдрома лежит чрезмерный пароксизмальный патологический разряд пула нейронов, что может проявиться клинически и (или) быть зарегистрировано при электроэнцефалографии (ЭЭГ). Пароксизмальные разряды происходят в результате снижения порога возбудимости нейрональной мембраны, когда исчерпываются мембраностабилизирующие механизмы внутри клетки.

Важной особенностью заболевания является гетерогенность эпилептических синдромов по этиологии, клинике и прогнозу. Поэтому от специалистов, занимающихся проблемами эпилепсии, требуется знание не только основных нозологических форм, но и умение комплексно подходить к лечению этого заболевания — использовать правильно подобранные противоэпилептические препараты (ПЭП) и применять нейропротекторы, среди которых особого внимания заслуживают антиоксиданты, способствующие повышению жизнеспособности нейронов и нейрональной пластичности, а также усиливающие метаболическую активность нейронов.

Цель современной фармакотерапии эпилепсии — не только полное прекращение приступов, но и исключение нежелательных явлений, сохранение социальной и профессиональной активности пациента. Такой результат может быть достигнут примерно у половины больных эпилепсией. Приблизительно в 30% случаев прекращение приступов достижимо при дозировках ПЭП, вызывающих побочные эффекты или нежелательные явления (неврологические, психические и соматические). В части случаев это приводит к снижению уровня бодрствования, внимания, памяти и астеническим проявлениям, что влечет за собой затруднения в обучении и профессиональной деятельности [1].

Согласно исследованиям И.А. Завалишина и М.Н. Захаровой [2], первичное повреждение нейроглии «запускает» нарушение синтеза, высвобождения и активного транспорта основных нейромедиаторов. Доказано, что весь нейромедиаторный глутамат и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) синтезируются из астроглиального глутамата. Поражение астроглии при эпилепсии приводит к активации глутаматергических нейронов, развитию токсического действия глутамата как возбуждающего нейромедиатора, снижению синтеза ГАМК и гипофункции ГАМКергических нейронов. В результате развивается дефицит глиального контроля над внеклеточным калием, активируются натриевые и кальциевые каналы, высвобождается кальций из внутриклеточного депо. Существенно усиливается активность ряда ферментов: фосфолипазы, ксантиноксидазы, протеазы, каппаина, арахидоновой кислоты, астроглиальной карбоангидразы. Повреждение астроглии у экспериментальных животных ведет к вышеописанным патохимическим процессам и формированию эпилептогенного очага, клиническая активность которого проявляется эпилептическими приступами.

Накоплены многочисленные экспериментальные и клинические доказательства того, что расстройства нейромедиации (в первую очередь, глутамат- и ГАМКергической) могут быть первичными патогенетическими механизмами развития эпилепсии. При этом формирование эпилептического очага (ЭО) и (или) генерализованной эпилептической активности с трансформацией в эпилептические приступы (ЭП) связывают прежде всего с феноменом «дезингибирования» нейронов. Развитие феномена дезингибирования обусловлено нарушением равновесия между глутаматергической и ГАМК-ергической нейромедиацией с преобладанием активности первой, хотя в этом процессе могут принимать активное участие другие возбуждающие и ингибиторные нейромедиаторные системы, в частности аспартат-, серотонин-, холинергические. Полученные результаты подтверждаются также исследованиями с использованием магнитно-резонансной спектроскопии [3]. Было показано снижение уровня N-ацетиласпартата и N-ацетиласпартиглутамата в коре и увеличение уровня глутамата и глютамина в префронтальной коре. Снижение концентрации N-ацетиласпартата считают признаком нейрональной дисфункции или гибели. Увеличение концентрации глутамата свидетельствует о повышенной нейрональной возбудимости.

Необходимо отметить существование группы некурабельных или плохо курабельных пациентов с неполным контролем приступов, отсутствием реакции на лечение или (и) извращенным ответом на терапию. В таких случаях особенно важным является подбор терапии, которая не должна ухудшить состояние пациента. При этом важно помнить, что некурабельность — понятие относительное, актуальное на момент оценки состояния больного и относящееся к конкретной стратегии лечения [4].

Нужно также иметь в виду, что начало терапии эпилепсии, а также ее этапы, связанные с повышением суточной дозировки ПЭП, могут быть сопряжены с парадоксальными явлениями — с учащением приступов, их утяжелением, появлением новых типов приступов, а также с ухудшением картины ЭЭГ, т. е. аггравацией эпилепсии [5]. Процесс утяжеления эпилепсии может быть ассоциирован с формированием резистентности и ухудшением в психической сфере пациента. Зачастую аггравация эпилепсии вовремя не распознается. Это связано еще и с тем, что существует так называемая ложная аггравация, обусловленная недостаточной суточной дозой ПЭП, провоцирующими факторами и естественным колебанием частоты приступов в течение времени [4].

Известно, что фармакорезистентность к ПЭП составляет 30—35%. Наибольшие трудности связаны с лечением больных фокальными органическими формами эпилепсии (криптогенными и симптоматическими). Большую часть пациентов с фармакорезистентной эпилепсией составляют больные с лобными (ЛЭ) и височными (ВЭ) формами заболевания. Такая локализация очага встречается не менее чем в 50—60% случаев эпилепсии у взрослых [6, 7]. Эти формы заболевания характеризуются прогрессированием изменений личности и снижением когнитивных функций. При В.Э. наиболее часто возникают психические расстройства депрессивного типа, особенно в интериктальном и постиктальном периодах, что нарушает социальную адаптацию больных. Особую опасность представляют суициды: риск завершенных суицидальных попыток у больных ВЭ в 20—25 раз выше, чем в общей популяции [8].

Из психических расстройств, требующих комплексного психофармакотерапевтического подхода при ЛЭ и ВЭ, наиболее часто встречаются эпилептические психозы [8]. Особую группу составляют больные с серийным возникновением ЭП, прежде всего сложных парциальных и вторично-генерализованных, при фармакорезистентном течении заболевания [6]. При таком характере приступов значительно возрастает вероятность развития эпилептического статуса и повышается вероятность присоединения и прогрессирования психических расстройств, в первую очередь мнестических и эмоциональных.

Продуктивным подходом к повышению эффективности и снижению побочного действия антиконвульсантов является их комбинированное использование с антиоксидантами, что обосновано данными о важной роли свободнорадикальных процессов в патогенезе эпилепсии [9].

Так, антиоксидант — антигипоксант мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) ингибирует процессы перекисного окисления липидов, повышает активность супероксиддисмутазы, повышает соотношение липид—белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает текучесть ее липидного бислоя; модулирует активность мембраносвязанных ферментов, рецепторных комплексов (бензодиазепиновый, ГАМК, ацетилхолиновый), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи; повышает содержание дофамина в головном мозге; вызывает усиление компенсаторной активности аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ, креатинфосфата и активацией энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизацию клеточных мембран.

Известно также, что препараты с антиоксидантным и противогипоксическим действием, в частности этилметилгидроксипиридина сукцинат, повышают резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов (шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация алкоголем и нейролептиками) и других типовых патологических процессов. Этилметилгидроксипиридина сукцинат улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов; стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроциты и тромбоциты) при гемолизе; обладает гиполипидемическим действием, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Возможность применения терапии с использованием антиоксидантов еще недостаточно изучена, этой проблеме посвящены лишь единичные работы. Так, Г.Г. Авакяном и соавт. [10] было проведено исследование, целью которогоявилось изучение возможностей применения антиконвульсанта вальпроевой кислоты и возможности применения комбинациии антиконвульсанта депакин хроносфера и мексидола при вторично-генерализованных приступах в эксперименте на крысах с кобальт-индуцированным ЭО в сенсомоторной области коры и у больных эпилепсией. Авторы пришли к выводу, что при лечении больных с вторично-генерализованными приступами сочетание вальпроата и антиоксиданта способствует большему контролю над приступами у больных с фокальными симптоматическими и криптогенными эпилепсиями, а оптимальной суточной дозой мексидола для внутримышечного введения является 200 мг. Сравнительный анализ показателей фармако-ЭЭГ-исследования выявил, что оптимальный интервал между приемом депакина хроносфера и инъекцией мексидола составляет 4 ч.

В.Ф. Литвинович [11] было проведено открытое проспективное исследование клинической эффективности мексидола в комбинированной патогенетической терапии больных симптоматической фокальной эпилепсией, включавшее оценку влияния препарата на уровень личностной и реактивной тревожности, качество жизни больных. Результаты исследования показали, что применение мексидола на фоне противоэпилептической терапии способствует сокращению количества приступов и снижению уровня реактивной тревожности.

А.Г. Коротковым [12] изучены безопасность и эффективность этилметилгидроксипиридина сукцината в комплексном лечении фокальной эпилепсии. Этилметилгидроксипиридина сукцинат назначали в дозе 200 мг внутривенно капельно в течение 10 дней, далее — перорально в дозе 375 мг в сутки в течение 4 нед. Установлено, что комбинированное назначение мексидола и антиконвульсантов оказывает противоэпилептический эффект у больных с фокальными органическими формами эпилепсии (симптоматической и криптогенной), у части пациентов с ЛЭ и ВЭ способствовало улучшению биоэлектрической активности головного мозга. Полученные результаты позволили автору рекомендовать препарат в качестве средства дополнительной терапии больных с частыми фокальными и вторично-генерализованными судорожными приступами.

При назначении антиоксидантов следует учитывать, что ЭП могут быть клиническим проявлением не только эпилепсии, но и других заболеваний головного мозга. Это в первую очередь относится к лицам старше 20 лет, у которых первый ЭП чаще всего обусловлен органическими факторами (черепно-мозговой травмой — ЧМТ, объемными патологическими процессами, инфекционными и сосудистыми заболеваниями головного мозга). Приступы нередко наблюдаются в остром периоде ЧМТ, острых нарушений мозгового кровообращения, особенно при субарахноидальных кровоизлияниях, а также при менингоэнцефалитах, острых токсических и метаболических энцефалопатиях. ЭП являются одним из наиболее ранних и частых симптомов опухолей, артериовенозных мальформаций (на догеморрогическом этапе), абсцессов, паразитарных кист. Считают, что непосредственной причиной развития ЭП в этих случаях становится «раздражение» определенных участков мозга, что приводит к формированию очага патологической активности и возникновению аномальных гиперсинхронных очаговых нейронных разрядов [13].

Одним из самых частых факторов риска развития симптоматической эпилепсии, особенно в пожилом возрасте, являются цереброваскулярные заболевания. Считается, что 30% впервые диагностированных ЭП у пациентов старше 60 лет возникают после перенесенного инсульта [4, 15]. Частота развития ЭП у больных, перенесших инсульт, колеблется в широком диапазоне (10—40%). Приступы могут развиваться в разные периоды инсульта. В целом преобладают фокальные и вторично-генерализованные Э.П. Основными предикторами постинсультных приступов и постинсультной эпилепсии являются геморрагический инсульт и геморрагическая трансформация очага ишемии, кардиоэмболический подтип ишемического инсульта, молодой возраст, распространение ишемического очага на кору больших полушарий, тяжелый инсульт, большой объем очага инсульта, тромбоз центральных вен и синусов, наличие эпилептического статуса и (или) коматозного состояния в острейшем периоде инсульта. Лечение пациентов с постинсультной эпилепсией, основная часть которых относятся к старшей возрастной группе, осложнено из-за увеличения риска лекарственного взаимодействия (больные, как правило, принимают более трех препаратов разных фармакологических групп), возрастной печеночной и почечной дисфункции, когнитивных нарушений, дозозависимых побочных эффектов ПЭП (вследствие их более высокой концентрации в сыворотке крови у пожилых людей) [16].

В свою очередь при длительно текущей эпилепсии поражение структур головного мозга и другие факторы могут приводить как к интеллектуально-мнестическим нарушениям вплоть до степени деменции, так и к выраженным психическим расстройствам, которые являются достаточно устойчивыми к психофармакотерапии и психологической коррекции [17, 18]. Но наличие нарушений высших психических функций при эпилепсии определяется и факторами, связанными с самим заболеванием, среди которых значимыми являются возраст больного в период дебюта болезни, длительность и частота приступов, локализация эпилептического очага, наличие эпилептических статусов в анамнезе. В эту же группу факторов следует отнести факторы, связанные с противоэпилептической терапией (применяемые ПЭП, их дозировки, взаимодействие лекарственных средств и т. п.) [20].

Несомненно, ведущим в лечении пациентов с эпилепсией является применение ПЭП, способствующих достижению стойкой лекарственной ремиссии. В составе комплексной терапии эпилепсии оправдано применение нейропротекторов и антиоксидантов, способствующих повышению жизнеспособности нейронов и нейрональной пластичности, а также усиливающих метаболическую активность нейронов. Это особенно важно при лечении эпилепсии травматического генеза.

При ЧМТ с ушибом головного мозга с внутричерепной гематомой эпилептические приступы наблюдаются в 10 раз чаще, чем при ушибе головного мозга без внутричерепной гематомы [13]. Посттравматическая эпилепсия (ПТЭ), как результат перенесенной ЧМТ, проявляется ЭП и развитием патологических биохимических реакций [20], наибольшее значение среди которых имеет нарушение окислительных процессов, в том числе активация перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Субдуральная гематома (СГ) является наиболее частой причиной ЭП при предшествующей им клинике нетяжелой ЧМТ. При С.Г. классического трехфазного варианта течения ЭП обычно появляются после «светлого промежутка» — полного или частичного восстановления сознания между первичной и вторичной его утратой. Длительность «светлого промежутка» может широко варьировать, поэтому различают острые, подострые, хронические СГ («светлый промежуток» составляет до 4 дней, 4—14 дней, более 14 дней соответственно). Характерен парциальный или вторично-генерализованный тип судорог с фокальным моторным либо адверсивным компонентом. Припадки чаще развиваются на фоне других симптомов нарастающего сдавления мозга.

При травме мозга, помимо локального разрушения структур, происходит гибель изначально неповрежденных нейронов и глии. Это проявляется дистрофией нейронов, восходящей и нисходящей дегенерацией нервных волокон и в конечном итоге отсутствием полноценной регенерации в зоне травмы [4]. Учитывая совокупность патогенетических изменений при ЧМТ, очевидно, что оправданным является назначение препаратов с нейропротективным, антиоксидантным и антигипоксическим действием, повышающих устойчивость организма к стрессу, гипоксии, ишемии, воспалению, а также способных стабилизировать мембраны [21—23].

В литературе имеются данные, касающиеся применения антиоксидантов при ПТЭ у взрослых и детей. Так, А.А. Савенковым и соавт. [24] было проведено исследование эффективности мексидола в комплексном лечении пациентов с симптоматической ПТЭ. Основным видом приступов у пациентов с ПТЭ были вторично-генерализованные тонико-клонические (48%); различные варианты фокальных приступов наблюдались в 24%, сочетание фокальных и вторично-генерализованных приступов — в 28% случаев. После применения мексидола на ЭЭГ пациентов отмечалось угнетение пароксизмальных разрядов, что коррелировало с подавлением очага генерации в области лимбико-стволовых структур. Особого внимания требовали пациенты с наличием на ЭЭГ эпилептиформной активности. После проведения терапии мексидолом число таких пациентов уменьшилось. Авторы пришли к заключению, что мексидол способен потенцировать противоэпилептическую активность базовых препаратов с выраженной тенденцией к уменьшению количества приступов, нормализации биоэлектрической активности головного мозга, улучшению нейропсихологических показателей и качества жизни больных.

О.Л. Бадалян и соавт. [22] установили, что при добавлении мексидола к схеме лечения больных с ПТЭ проявляется его способность урежать и облегчать ЭП, нормализуя картину ЭЭГ. Было также отмечено, что мексидол позитивно влияет на вегетативное обеспечение, иммунологическую реактивность и психологическое состояние пациентов.

Положительный эффект мексидола при ПТЭ можно объяснить усилием противосудорожной активности применяемых ПЭП на фоне улучшения энергетического обмена нейронов. Последнее достигается активированием энерго-синтезирующих функций митохондрий. Проведенные исследования подтверждают, что мексидол урежает и облегчает течение ЭП у больных ПТЭ, нормализует картину ЭЭГ, позитивно влияет на иммунологическую реактивность. На этом основании можно считать целесообразным его применение в комплексной фармакотерапии больных ПТЭ в состоянии клинической суб- и декомпенсации, при «срыве» медикаментозной компенсации, регистрации серийных ЭП и у больных с тяжелым течением ПТЭ. Повторные поддерживающие курсы терапии с включением мексидола рекомендованы при клинической суб- и декомпенсации, а также срыве медикаментозной компенсации, возникновении серийных ЭП и у больных с тяжелым течением ПТЭ.

Таким образом, в современной литературе накоплены наблюдения, свидетельствующие о том, что антиоксидант мексидол обладает отчетливым противоэпилептическим действием при парциальных, вторично-генерализованных приступах, а также оказывает положительное влияние на фокальную эпилептиформную активность, связанную с очаговым органическим поражением головного мозга. Доказана эффективность мексидола, обладающего комбинированным механизмом действия, обусловленным противоэпилептическим, антигипоксантным и антиоксидантным действием в комплексном лечении различных эпилептических синдромов. Изученные эффекты мексидола позволяют его использовать в качестве средства дополнительной терапии не только при повседневном лечении эпилепсии, но и при передозировке ПЭП, фармакодинамической аггравации эпилепсии. Несомненным положительным эффектом мексидола является снижение уровня реактивной тревожности у больных симптоматической фокальной эпилепсией, что в целом повышает качество жизни пациентов.

Конфликт интересов отсутствует.