Когнитивные нарушения (КН) являются одной из самых значимых проблем, стоящих перед медицинским сообществом и обществом в целом. КН чрезвычайно гетерогенны по этиологии и патогенезу, что осложняет их диагностику и лечение. В последние годы существенно усложнились представления о морфологическом субстрате КН у пожилых. Современные методы нейровизуализации расширили возможности прижизненной диагностики основных причин когнитивных нарушений: болезни Альцгеймера (БА), деменции с тельцами Леви (ДТЛ), сосудистой деменции (СД). В последние годы расширился спектр изменений, выявляемых с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), среди них - церебральные микрокровоизлияния (ЦМК).

ЦМК - вариант морфологических изменений головного мозга, которые выявляются с помощью МРТ в режиме градиентного эхо (Т2*). Они представляют собой гипоинтенсивные очаги размером 3-10 мм, свидетельствующие о накоплении гемосидерина вокруг кровеносных сосудов. ЦМК связаны с поражением мелких мозговых артерий, эндотелиальной дисфункцией и повреждением гематоэнцефалического барьера, которые играют важную роль в повреждении вещества головного мозга.

У больных с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ) ЦМК прежде всего указывают на наличие гипертонической микроангиопатии [1-4]. При Б.А. частота ЦМК достигает 70%, отражая наличие сопутствующей церебральной амилоидной ангиопатии (ЦАА), связанной с накоплением амилоидного белка в средней оболочке и адвентицией мелких поверхностных лептоменингеальных артерий и артериол [5-8]. ЦМК могут быть дополнительным фактором развития КН при нейродегенеративных заболеваниях, хотя результаты данных исследований остаются противоречивыми [9-14]. Так, продемонстрирована более высокая частота ЦМК у больных болезнью Паркинсона (БП) с КН, чем при БП без К.Н. При патоморфологических исследованиях тельца Леви с амилоидопатией обнаруживаются в 15-76% [15-18].

Особый интерес вызывает изучение ЦМК при ДТЛ. Отсутствие биомаркеров затрудняет клиническую диагностику этого заболевания, тогда как выявление ЦМК поможет уточнить диагностические критерии заболевания. Роль ЦМК при цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваниях, их связь с КН и с такими нейровизуализационными изменениями, как лакунарные инфаркты, лейкоареоз, атрофия коры и гиппокампа, остаются недостаточно изученными [19]. Представляется актуальным изучение клинико-нейровизуализационных связей при цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваниях с КН, включая комплексную оценку клинических, нейропсихологических и нейровизуализационных данных.

Цель исследования - определение значимости ЦМК в диагностике основных цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний с КН.

В период с 2011 по 2013 г. были обследованы 120 пациентов старше 65 лет (средний возраст 75,4 года) с КН, из них 61 женщина и 59 мужчин. У25 пациентов имелась СД, у 25 - ДТЛ и у 70 - Б.А. Диагностика Б.А. и СД была основана на критериях NINCDS-ADRDA (2011) и NINCDS-AIREN (1993) соответственно [20]. Диагноз ДТЛ установливался согласно критериям I. McKeith (2005) [21]. Диагноз хронического ЦВЗ (дисциркуляторная энцефалопатия) устанавливался согласно оригинальным критериям [22].

Среди пациентов с БА выделили три подгруппы. Первая соответствовала критериям Б.А. Вторую подгруппу составили 34 больных с БА с ЦВЗ с дизрегуляторными нарушениями и признаками сосудистых изменений на МРТ. Третья подгруппа - 15 пациентов, соответствующих критериям БА, но с признаками ДТЛ и ЦВЗ. По данным анамнеза, результатам лабораторных исследований, обязательных при диагностике деменции, неврологических и нейропсихологических обследований, а также МРТ были исключены причины потенциально обратимых деменций. Диагностику ЦВЗ основывали на выявлении визуализационных признаков лакунарных инфарктов и обширного лейкоареоза с оценкой по шкале Fazekas не менее 2 баллов. Пациентов с кардиоэмболическим инфарктом или поражением крупных сосудов (стеноз экстра- или интракраниальных артерий более 60%) в исследование не включали.

Нейропсихологическое исследование проведено с помощью Монреальской когнитивной шкалы (MoCA), Адденбрукской когнитивной шкалы (ACE-R), теста речевой активности А.Р. Лурия, теста на зрительную память (из батареи SCT), теста рисования часов [23-29]. Критерием включения в исследование для всех пациентов был балл менее 26 по шкале МоСА. Для оценки аффективных и поведенческих нарушений применяли шкалу нейропсихиатрического исследования (NPI-4), краткий опросник зрительных галлюцинаций (UM-PDHQ), Корнельскую шкалу депрессии.

Нейровизуализационное исследование проводили на томографе с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл Signa Excite (GE, США) в режимах Т1 (аксиальные, сагиттальные и коронарные срезы), Т2 (аксиальные срезы) Т2*GRE (аксиальные срезы), DWI (аксиальные срезы), FLAIR (аксиальные срезы). Проводили анализ локализации и количества ЦМК с последующим картированием с помощью рейтинговой анатомической шкалы микрокровоизлияний (MARS). Обнаружение трех ЦМК и более расценивали как множественные ЦМК [30, 31]. Для оценки лейкоареоза использовали визуальную рейтинговую шкалу F. Fazekas и соавт. [32]. Оценку наличия и локализации лакунарных инфарктов проводили на T1-взвешенных и FLAIR изображениях. Атрофию медиальных отделов височной доли оценивали по 4-балльной визуальной рейтинговой шкале медиальной височной атрофии на коронарных T1-взвешенных изображениях [33]. Для оценки наружной атрофии коры использовали рейтинговую шкалу, выраженность атрофии оценивали от 0 до 3 баллов в режиме МРТ Т1. Степень расширения боковых желудочков определяли по 4-балльной шкале [34].

Статистический анализ проводили с использованием пакета SPSS 17.0. Рассчитывали относительные величины, средние величины, ошибки репрезентативности относительных и средних величин, достоверность различия сравниваемых показателей; для уровня значимости полученных результатов использовали критерий согласия χ². Сравнение средних показателей между двумя независимыми выборками проводили с помощью теста Манна-Уитни. Для изучения более значимых факторов, влияющих на случаи ЦМК, проводили регрессионный анализ. Статистическая значимость была установлена на уровне р<0,05.

ЦМК выявлены у 55 (46%) обследованных пациентов. Пациенты с ЦМК были старше пациентов без ЦМК (76,62±5,42 и 74,71±3,43 года соответственно; р<0,05). Наиболее часто ЦМК выявлялись у пациентов с БА с признаками ЦВЗ (62%) и при БА в сочетании с ДТЛ и ЦВЗ (60%), у больных с ДТЛ (48%), СД (28%). Наиболее часто множественные ЦМК наблюдали при БА в сочетании с ЦВЗ (76%) и БА в сочетании с ДТЛ и ЦВЗ (67%) (табл. 1).

Наибольшее число ЦМК на одного больного приходилось среди больных с БА в сочетании с ЦВЗ (9,5) и больных с БА в сочетании с ДТЛ и ЦВЗ (3,6), значительно реже они встречались у больных с ДТЛ - 1,2, СД - 1,1 и БА - 0,6. У 12 (48%) пациентов с ДТЛ были выявлены ЦМК, из них у 2 обнаружены множественные ЦМК корково-подкорковой локализации, у 1 из которых наблюдали 15 ЦМК (12 корковой локализации), что можно объяснить спорадической формой ЦАА. Большинство пациентов с ЦМК в группе ДТЛ - 10 (83%) - имели единичные ЦМК (1-2) преимущественно подкорковой локализации.

У больных БА преобладала корковая локализация ЦМК, подкорковые ЦМК преобладали в группе СД (рис. 1). ЦМК в группе БА чаще встречались в затылочных и височных областях (47%), что типично для ЦАА, а при СД - в глубинных структурах мозга (62%), что свидетельствует о преобладании гипертонической микроангиопатии (рис. 2).

При анализе связи ЦМК с КН более высокие показатели по шкале ACE-R наблюдали в группе ДТЛ по сравнению с группой БА, а также в группах БА по сравнению с СД (табл. 2). По шкале MoCA достоверные различия между показателями обнаружены в группе БА по сравнению с СД.

Пациенты с СД с ЦМК имели достоверно меньшие показатели по шкале MoCA, чем пациенты без ЦМК (16,56 и 21,57 соответственно; р=0,03); достоверные различия были также обнаружены по субшкале памяти (10,44 и 14,29 соответственно; р=0,03). В группе ДТЛ существенную разницу между пациентами с ЦМК и без них наблюдали только по общей оценке ACE-R шкалы (55,25 и 65,46 соответственно; р<0,05) при наличии и отсутствии ЦМК и по субшкале памяти (11,58 и 15,31 соответственно; р<0,05).

При сравнении больных с множественными ЦМК (≥3) и отсутствием ЦМК достоверные различия выявлены только по субшкале памяти в группе ДТЛ. При этом в группе ДТЛ с наличием ЦМК средний показатель по субшкале памяти составил 11,1, а в группе ДТЛ без ЦМК - 15,4 (p=0,04). По общим баллам достоверных различий не выявлено.

При сравнении результатов выполнения нейропсихологических тестов достоверных различий в группе БА, подгруппе БА, а также в подгруппе БА с ЦВЗ в зависимости от наличия ЦМК не обнаружено. Были выявлены более низкие значения по шкале MoCA в подгруппе БА в сочетании с ДТЛ и ЦВЗ с ЦМК. Показатели по общей оценке ACE-R при наличии ЦМК, а также по субшкале памяти и зрительно-пространственным функциям были значительно ниже (табл. 3).

Существующие противоречивые данные о влиянии ЦМК на КН не позволяют сделать однозначных выводов. Для того чтобы выявить непосредственную связь между ЦМК и КН, необходимо исключить влияние других нейровизуализационных маркеров ЦВЗ (лейкоареоз, лакунарные инфаркты) и выраженность атрофических изменений. Из сказанного следует предположить, что КН у больных с ЦМК связаны также с повреждением окружающих тканей вследствие нейродегенеративного и сосудистого повреждения мозга. Так, наблюдавшееся снижение памяти, общего балла по когнитивным шкалам у больных с СД, ДТЛ, подгруппе БА в сочетании с ДТЛ и ЦВЗ может повышать значимость ЦВЗ, а также их МРТ-признаков (лейкоареоз, лакунарные инфаркты) при наличии ЦМК, что может влиять на выраженность КН в данных группах.

Депрессия может также оказывать влияние на КН, представляя собой параллельно развивающееся расстройство, которое может быть обусловлено тем же органическим поражением мозга, что и деменция. Данное состояние определяется как «депрессия плюс». Ее причиной может быть ишемическое поражение перивентрикулярного белого и подкоркового серого вещества, способное вызывать дисфункцию фронтростриарных кругов и их лимбических связей (сосудистая депрессия) [35].

Депрессивный синдром в виде сниженного фона настроения, эмоциональной подавленности выявлялся во всех группах: у 15 (60%) пациентов с ДТЛ, 26 (37%) с БА, 10 (40%) пациентов с С.Д. При этом у 6 (24%) больных с СД депрессия имела легкую степень выраженности. Наибольшую степень выраженности депрессии имели 6 (40%) больных с БА с признаками ДТЛ и ЦВЗ. Выраженность депрессивных расстройств не коррелировала с выраженностью когнитивных нарушений. Среди распространенных психотических расстройств были выявлены зрительные галлюцинации у 21 (84%) пациента с ДТЛ.

Анализ связи ЦМК с признаками нейродегенеративного поражения головного мозга выявил, что при ДТЛ и СД наблюдалась меньшая степень атрофии гиппокампа по сравнению с Б.А. Значительные различия между группами найдены по показателям выраженности атрофии (глобальная корковая и атрофия медиальных отделов височных долей) с максимальной в подгруппе БА c признаками ЦВЗ (табл. 4).

При анализе зависимости количества ЦМК и выраженности атрофии выявлена тенденция к увеличению их числа при более выраженной атрофии. Наибольшее количество ЦМК наблюдалось у пациентов с атрофией гиппокампа 3-й степени (34%), при этом корреляционной связи между количеством ЦМК и степенью атрофии гиппокампа не обнаружено. Наличие ЦМК у пациентов с БА коррелировало с расширением боковых желудочков (r=0,468; р=0,02). Наличие ЦМК в подгруппе БА в сочетании с ДТЛ и ЦВЗ отрицательно коррелировало с глобальной атрофией коры (r=–0,693; р=0,04), что свидетельствует об отсутствии связи между наличием ЦМК и выраженностью атрофических изменений. Тем не менее у пациентов с БА при наличии множественных ЦМК наблюдались более выраженные признаки атрофии гиппокампа, что позволяет отличить варианты смешанной патологии от чистого варианта БА, при которой атрофия гиппокампа менее выражена.

Анализ связи ЦМК с признаками сосудистого поражения головного мозга показал, что более обширный лейкоареоз отмечали у больных с ЦВЗ (табл. 5). Положительная достоверная корреляционная связь выявлена между наличием ЦМК и лейкоареозом (r=0,305; p=0,036). Такая связь позволяет рассматривать лейкоареоз как предиктор ЦМК, а сами ЦМК - как наиболее чувствительный маркер микроангиопатии.

Примечательно также, что наибольшее число ЦМК выявлено при наиболее выраженном лейкоареозе. При этом лейкоареоз при наличии ЦМК был более выраженным, чем при отсутствии ЦМК у пациентов с БА (рис. 3). Таким образом, лейкоареоз имеет большую клиническую значимость при нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваниях с КН, если сопровождается ЦМК. В группе СД, а также в подгруппе БА в сочетании с ДТЛ и ЦВЗ, а также БА c ЦВЗ наблюдали наибольшее число лакунарных инфарктов, что связано с хроническим ЦВЗ. Большинство лакунарных инфарктов носило бессимптомный характер, при этом количество ЦМК было прямо пропорционально числу лакунарных инфарктов.

Для выявления предикторов ЦМК проведен многофакторный регрессионный анализ, в который были включены 88 пациентов: 12 с клинически вероятной ДТЛ, 6 - только с БА, 21 - с БА с признаками ЦВЗ и 9 пациентов с БА в сочетании с ДТЛ и ЦВЗ. В качестве зависимой переменной рассматривалось общее количество ЦМК. В качестве независимых переменных использовали 9 признаков, характеризующих различные клинические аспекты болезни (возраст, пол, количество лакунарных инфарктов, лейкоареоз, атрофия гиппокампа, корковая атрофия, расширение боковых желудочков, оценка по шкалам МоСА, ACE-R). Результаты регрессионного анализа показали, что статистически достоверный вклад из изучаемых нами факторов в формирование ЦМК вносит лейкоареоз (β=0,305; р=0,036; R²=0,093). Таким образом, лейкоареоз имеет большую клиническую значимость при нейродегенеративных заболеваниях и ЦВЗ с КН, если сопровождается ЦМК.

Вызывает интерес связь ЦМК с факторами сердечно-сосудистого риска [36]. Артериальная гипертензия (АГ) является распространенным модифицируемым фактором риска поражения артерий малого калибра. АГ II и III степени имелась у 88 (73%) пациентов, при этом у части больных с ДТЛ по мере прогрессирования заболевания появилась тенденция к артериальной гипотензии, связанной с вегетативной недостаточностью. У 65 (74%) пациентов имелась АГ II степени с поражением органов-мишеней в виде гипертрофии левого желудочка, генерализованного или фокального сужения артерий сетчатки. У пациентов с АГ III степени из ассоциированных состояний имелись стенокардия, постинфарктный кардиосклероз, застойная сердечная недостаточность, ретинопатия, которые могут рассматриваться как факторы риска ЦМК.

По данным литературы, на частоту ЦМК также влияет прием антиагрегантов. Антиагреганты получали 75 (63%) наблюдавшихся больных, антикоагулянты - 21 (18%). ЦМК в 3 раза чаще выявлялись у пациентов, получавших антиагреганты, и в 2 раза чаще - при приеме антикоагулянтов. Средняя дозировка ацетилсалициловой кислоты среди пациентов составила 50±25 мг в сутки. К настоящему времени имеется недостаточно доказательств необходимости отмены или замены антитромбоцитарного препарата у пациентов с ЦМК, но при этом больным с сопутствующим приемом антиагрегантов и, в особенности, антикоагулянтов требуется диагностика ЦМК, в случае выявления которых необходим осторожный подход к назначению данных препаратов, так как существует риск трансформации микрокровоизлияний в макрокровоизлияния [12, 37].

Таким образом, ЦМК выявляются более чем у 1/3 пациентов с нейродегенеративной патологией и ЦВЗ, при этом в первом случае преимущественно выявляются корковые ЦМК, во втором - подкорковые, что может быть использовано при дифференциальной диагностике.

У 48% больных с ДТЛ наблюдаются единичные подкорковые ЦМК, которые сопровождаются меньшим числом лакунарных инфарктов и меньшей выраженностью лейкоареоза по сравнению с другими группами, что может свидетельствовать о меньшей значимости ЦВЗ при ДТЛ. При Б.А. с дополнительными признаками ДТЛ и ЦВЗ ЦМК встречаются чаще (60%), являясь предиктором смешанной патологии.

Лейкоареоз имеет большую значимость при нейродегенеративных заболеваниях и ЦВЗ с КН, если сопровождается ЦМК. ЦМК является предиктором более выраженных КН у больных с СД, ДТЛ, сочетанием БА с ДТЛ и ЦВЗ. ЦМК могут указывать на повышенный риск геморрагических осложнений антитромбоцитарной терапии, что требует диагностики ЦМК у пациентов с ЦВЗ с КН.

Анализ результатов исследования позволил создать клинико-нейровизуализационный дифференциально-диагностический алгоритм основных цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний, проявляющихся КН, с учетом ЦМК (рис. 4). Так, ЦМК преимущественно в теменно-височно-затылочных долях свидетельствуют в пользу ЦАА, а при наличии специфичного нейропсихологического профиля могут быть признаком сочетания БА и ЦАА, а также БА и ДТЛ с ЦАА. Преимущественно подкорковые ЦМК являются признаком гипертонический микроангиопатии при СД, а в части случаев - признаком сочетания ДТЛ и ЦВЗ, а при наличии КН альцгеймеровского типа свидетельствуют о сочетании БА и ДТЛ с ЦАА.

Следует отметить, что трудности нозологической диагностики КН во многом объясняются тем, что, с одной стороны, нейродегенеративные заболевания патогенетически и патоморфологически отличаются друг от друга, но при поражении одних и тех же отделов мозга на определенных стадиях могут проявляться клинически сходным образом, «перекрываясь» друг другом. С другой стороны, не исключается параллельное развитие нескольких патологических процессов, которые могут создавать весьма вариабельные клинические картины КН.

Таким образом, в практике могут наблюдаться не только типичные случаи того или иного нейродегенеративного заболевания с характерными клиническими проявлениями, определяемыми специфическим распределением поражений в мозге, но и атипичные случаи. В клинической картине может быть сочетанная патология, при этом характерное распределение ЦМК позволяет отличить «чистые» варианты патологии от их сочетания.

Как показывает наше исследование, при учете всего комплекса неврологических, нейропсихологических и нейровизуализационных признаков у больных с гиппокампальным (альцгеймеровским) профилем КН выявлялись клинические проявления ДТЛ (паркинсонизм, когнитивные флюктуации, зрительные галлюцинации). У больных с БА и ДТЛ, которые сопровождались множественными ЦМК (60%) преимущественно корково-подкорковой локализации, имелись более выраженные КН, чем у больных с ДТЛ или БА, что позволило диагностировать возможный вариант БА с ДТЛ. При таком сочетании патологии, по данным патоморфологических исследований, деменция может прогрессировать быстрее, чем при «чистых» вариантах БА и ДТЛ, и характеризоваться более низкой выживаемостью [15].

Важно, что диагноз заболевания, вызывающего КН, носит вероятностный характер и может быть пересмотрен при последующем наблюдении в связи с появлением новых клинических данных [38]. При этом наличие ЦМК на момент исследования демонстрирует необратимые изменения и, как показывают результаты данного и других исследований, может определять степень выраженности и прогноз КН.

Исследование проведено при поддержке гранта от Федерального Министерства образования и науки Германии (2013-2016.) № RUS 12/018 на тему «Стадийные биохимические, клинические и нейровизуализационные характеристики сосудистой деменции и деменции альцгеймеровского типа».