Повышают ли церебральные микрокровоизлияния риск геморрагических осложнений тромболитической терапии?

Тромболитическая терапия (ТЛТ) - единственный метод специфического лечения ишемического инсульта (ИИ), эффективность которого установлена с высокой степенью доказательности. ТЛТ обеспечивает реканализацию окклюзированного сосуда и повышает степень восстановления функций (возвращает полную физическую независимость у 1 из 10 пролеченных больных). ТЛТ при ИИ в странах Западной Европы и Северной Америки проводится у 4-18% пациентов. Строгое соблюдение протокола ТЛТ не позволяет полностью избежать геморрагических осложнений, частота которых варьирует от 5 до 10%, но, вероятно, эти показатели занижены [1-3]. В противовес этому частота геморрагических осложнений при ТЛТ инфаркта миокарда не превышает 0,9% [4]. В связи с этим представляется актуальным изучение условий успешного проведения ТЛТ при ИИ.

Современные принципы дифференцированного лечения ИИ базируются на концепции его патогенетической гетерогенности [5-7]. При неоднородных по своей природе подтипах ИИ подходы к достижению максимальной эффективной реперфузии будут различными. В ряде исследований рассматриваются факторы риска осложнений при разных подтипах ИИ [8-11]. Наибольший интерес представляют причины геморрагических осложнений ТЛТ [12-15]. Подлинную частоту спонтанной геморрагической трансформации вне рамок специальных исследований определить трудно, так как в большинстве случаев они протекают асимптомно и, как правило, не диагностируются. Кроме того, спектр геморрагических изменений довольно широк - от небольших единичных петехий до обширных гематом. Остается неясным вопрос, в какой степени геморрагическая трансформация после ТЛГ влияет на последующее течение И.И. Поэтому так важен поиск ответов на вопросы, связанные с причинами возникновения и предикторами геморрагической трансформации инфаркта мозга.

В качестве потенциального предиктора геморрагических осложнений ТЛТ могут рассматриваться перенесенные ранее церебральные микрокровоизлияния (ЦМК). ЦМК - это вариант морфологических изменений головного мозга, которые выявляются с помощью МРТ в режиме градиентного эхо (Т2*) или в режиме SWI (англ.: susceptibility-weighted imaging, чувствительно-взвешенное изображение). Они представляют собой гипоинтенсивные очаги размером 3-10 мм, свидетельствующие о накоплении гемосидерина вокруг мелких кровеносных сосудов. ЦМК связаны с поражением малых мозговых артерий, эндотелиальной дисфункцией и повреждением гематоэнцефалического барьера. У больных с сосудистой патологией головного мозга наличие ЦМК прежде всего указывает на наличие гипертонической микроангиопатии, при которой преимущественно наблюдаются подкорковые ЦМК. Наличие корковых ЦМК свидетельствует о церебральной амилоидной ангиопатии (ЦАА), связанной с накоплением амилоидного белка в средней оболочке и адвентиции мелких поверхностных лептоменингеальных артерий и артериол. ЦМК встречаются приблизительно у 35% больных при первичном или повторном ИИ и в 70% случаев при первичном или повторном геморрагическим инсульте, поэтому могут рассматриваться как предикторы геморрагических осложнений ТЛТ [16-21]. Следует учитывать, что такие факторы риска, как высокий уровень АД, фибрилляция предсердий, воспаление и сахарный диабет, могут способствовать развитию ЦМК, оказывая влияние на исход ТЛТ, на что следует обращать внимание при лечении больных с ИИ.

В некоторых исследованиях ЦМК рассматриваются как предиктор внутримозговых кровоизлияний и неблагоприятного исхода ТЛТ [22-24]. В метаанализе, опубликованном в 2015 г, канадские и английские исследователи пришли к выводу, что при множественных ЦМК повышен риск симптомных внутримозговых кровоизлияний вследствие ТЛТ [25]. В метаанализ было включено 5 исследований. Из 2028 пролеченных пациентов у 23% были выявлены ЦМК, при этом крупные внутримозговые кровоизлияния возникли у 40 (8,5%) из 472 пациентов с ЦМК и у 61 (3,9%) из 1556 пациентов без них. Наблюдалось следующее распределение внутримозговых кровоизлияний в зависимости от количества ЦМК (см. таблицу).

Тем не менее, учитывая потенциальную пользу ТЛТ, полученные данные исследователи сочли недостаточными для того, чтобы полностью отказаться от ТЛТ при лечении пациентов с ИИ и ЦМК.

В 2007 г. были опубликованы результаты исследования BRASIL, посвященного анализу риска развития внутримозговых кровоизлияний при ИИ до проведения ТЛТ [26]. ЦМК были выявлены у 86 из 570 пациентов, у которых применялась ТЛТ. Приведенные данные свидетельствуют о том, что небольшое повышение риска симптомных внутримозговых кровоизлияний, связанное с ЦМК, вряд ли перевешивает потенциальную пользу от ТЛТ. Вопрос о риске внутримозговых кровоизлияний при множественных ЦМК остается дискутабельным.

Тем не менее эта тема не потеряла своей актуальности, что отмечается в последних публикациях. Так, из 326 пациентов, получивших ТЛТ, у 81 были выявлены ЦМК [27]. В отсутствие ЦМК общее число внутримозговых кровоизлияний составило 5,7% (симптомных - 1,2%), при наличии единичных ЦМК число тех и других составило 3,8%, при наличии 2-4 ЦМК - 10,5 и 21,1% соответственно, у пациентов с 5 и более ЦМК - число и тех, и других составило 30%. Выявлено достоверное повышение числа внутримозговых кровоизлияний у пациентов с 4 и более ЦМК при сравнение с группой без ЦМК.

В другом исследовании [28] приводятся данные наблюдения за выборкой из 724 пациентов, пролеченных ТЛТ, эндоваскулярной терапией или ТЛТ с последующим эндоваскулярным лечением. ЦМК при помощи МРТ в режиме SWI выявлены у 79 (20%) пациентов. Симптомные внутримозговые кровоизлияния наблюдались у 21 (5,4%) пациента, асимптомные - у 75 (19%), из них у 61 (16%) - в зоне инфаркта и у 35 (9%) - вне ее. Полученные результаты не позволили сделать вывод о том, что ЦМК указывают на более высокий (клинически значимый) риск превышения числа геморрагических осложнений ТЛТ. В то же время небольшое исследование китайских ученых выявило связи между наличием и числом ЦМК среди 35 пациентов с геморрагической трансформацией вследствие ТЛТ [32].

Геморрагические осложнения по типу внутримозговых кровоизлияний могут развиваться после внутривенной ТЛТ в областях, удаленных от зоны острой ишемии (см. рисунок). Такие кровоизлияния могут осложнить течение ИИ в 20% [33]. По данным международного регистра безопасного использования ТЛТ в лечении ИИ SITS-ISTR, частота развития внутримозговых кровоизлияний составляет 35% [34].

Можно констатировать, что опубликованные на сегодняшний день данные свидетельствуют, что у пациентов с небольшим количеством ЦМК (например, менее 5), особенно если они локализуются в глубинных структурах, риск геморрагических трансформаций, связанный с ТЛТ (включая симптомные внутримозговые кровоизлияния), хотя и может быть выше, чем у пациентов без ЦМК, не достигает порога клинической значимости. Таким образом, нет убедительных доказательств того, что ТЛТ противопоказана пациентам с небольшим количеством ЦМК. Тем не менее ряд важных вопросов требует уточнения. Так, не известно, влияют ли локализация и этиология ЦМК на возникновение геморрагических осложнений. Данные патологоанатомических исследований подтверждают роль ЦАА в развитии геморрагических осложнений ТЛТ. Так, сообщается, что у 7 (70%) из 10 пациентов с кровоизлияниями после ТЛТ имелась ЦАА, хотя в данной выборке диагноз ЦАА не всегда подтверждался положительными результатами исследования на аллель APOE4 [35]. Следует также учитывать, что численность выявляемых ЦМК зависит от напряженности магнитного поля (на томографах с напряженность поля в 3 Тл их число значительно выше, чем на приборах с напряженностью в 1,5 Тл).

Ответ на поставленный в названии статьи вопрос остается неоднозначным, так как результаты опубликованных исследований противоречивы. Возможно, было бы целесообразным провести оценку наличия и количества ЦМК непосредственно перед принятием решения о проведении ТЛТ. При этом время исследования только в режимах МРТ, чувствительных для выявления ЦМК, занимает не более 5 мин. Важно, что риск осложнений ТЛТ может перевешивать потенциальную пользу, только если речь идет о превышении частоты летального исхода или тяжелой инвадидизации.