Связь показателей агрегации тромбоцитов и концентрации интерлейкинов-1β и -4 в остром периоде ишемического инсульта

Авторы:
  • И. Г. Ованесян
    Медицинский центр «Сурб Григор Лусаворич»
  • Р. А. Ованесян
    Национальный институт здравоохранения, Республика Армения
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016;116(12): 7-9
Просмотрено: 1353 Скачано: 677

Проблема профилактики, лечения и реабилитации острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) является самой актуальной в современной клинической неврологии. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют об увеличении числа и омоложении больных с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ) [1]. В Республике Армения в последние годы также отмечается рост заболеваемости ОНМК [2]. Так, заболеваемость ОНМК, составляя в 2000 г. 69,2 на 100 000 населения, возросла в 2,6 раза и составила в 2014 г. 183,0. Заболеваемость ЦВЗ, составляя в 2000 г. 447,1 на 100 000 населения, возросла в 1,6 раза и составила в 2014 г. 745,2. Заболеваемость ишемическим инсультом (ИИ) в 2014 г. составила 42,4, а распространенность — 99,9 (на 100 000 населения соответственно). Смертность от ИИ в 2014 г. составила 42,7 на 100 000 населения [3].

Показано, что в патогенезе ИИ важную роль играют нарушения агрегационных свойств тромбоцитов [4—8]. Установлено также, что провоспалительные цитокины вызывают и поддерживают в очаге ишемии воспалительную реакцию, что приводит к отсроченной гибели нейронов, тяжелому клиническому течению и неблагоприятному исходу [10—16]. Считается, что после активации тромбоцитов из них выделяется ряд провоспалительных цитокинов [17].

В доступной литературе сведения о связи системы цитокинов с агрегацией тромбоцитов (АТ) при ИИ отсутствуют. Между тем подобные исследования могут существенно расширить понимание интимных патогенетических механизмов ИИ, что в свою очередь послужит основой для разработки новых схем патогенетической терапии.

Цель исследования — изучение связи между концентрацией в сыворотке крови интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1β и ИЛ-4 и показателями АТ у больных с ИИ.

Материал и методы

В проспективное клиническое когортное исследование включены 108 больных с ИИ, 59 мужчин и 49 женщин, в возрасте от 30 до 90 лет, средний возраст — 67,56±11,34 года, находившихся на лечении в отделении ангионеврологии МЦ «Сурб Григор Лусаворич» в период с 2010 по 2013 г. Критерии включения в исследование: ИИ полушарной локализации; госпитализация больных в первые 24 ч от развития инсульта. Критерииисключения: госпитализация больных позднее 24 ч от дебюта заболевания; интракраниальное кровоизлияние; инфаркт миокарда; тяжелая форма сахарного диабета; инфекционные заболевания; печеночная недостаточность; почечная недостаточность; злокачественные новообразования; психические болезни; беременность. Из обследованных 93 (86,1%) пациента выписались с улучшением состояния, у 15 (13,9%) наступил летальный исход.

Концентрацию ИЛ-1β и ИЛ-4 в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем «Вектор-Бест» (Россия) и выражали в пг/мл. Исследование А.Т. проводилось нефелометрическим методом при помощи анализатора агрегации «Биола» (Россия) и выражали в процентах. Исследования проводили дважды: в острейший период (1-е сутки госпитализации) и в острый период (7-е сутки госпитализации). В качестве индуктора АТ использовали АДФ.

Статистическую обработку данных проводили при помощи программы SPSS-21,0. Данные представлены в виде медиан (Me), квартилей ([25%; 75%]) и доверительных интервалов (ДИ). Проверку нормальности распределения переменных проводили согласно критерию Колмогорова—Смирнова.

Результаты и обсуждение

В табл. 1 представлены данные исследования показателей АТ, ИЛ-1β и ИЛ-4 в острейшем и остром периодах ИИ и сравнение динамики этих показателей по критерию Вилкоксона. Из табл. 1 видно, что показатели АТ и ИЛ-1β в остром периоде по сравнению с острейшим значительно снизились. Концентрация ИЛ-4 по сравнению с острейшим периодом, напротив, возросла. Во всех случаях сравнения различия оказались статистически значимыми (р=0,0001).

Таблица 1. Показатели А.Т., ИЛ-1β, ИЛ-4 у больных в острейшем и остром периодах ИИ Примечание. Надстрочные цифры возле показателей: 1 — острейший период; 2 — острый период.

Таким образом, полученные результаты подтверждают существующее мнение о том, что в острейшем периоде ИИ резко увеличивается синтез провоспалительных цитокинов. Вместе с тем результаты наших исследований показывают, что уже в остром периоде ИИ происходит снижение уровня провоспалительного ИЛ-1β и, наоборот, повышение уровня противовоспалительного ИЛ-4 по сравнению с острейшим периодом. Выявленное повышение уровня ИЛ-1β в острейшем периоде ИИ дает основание предположить, что непосредственной причиной синтеза провоспалительных ИЛ является ишемия головного мозга. Однако установленные выраженные расстройства АТ дают основание полагать, что эти два процесса — синтез ИЛ-1β и расстройства АТ связаны.

Соответственно следующим этапом исследования явилось проведение корреляционного анализа при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена (rs) показателей АТ, ИЛ-1β и ИЛ-4 в острейшем и остром периодах И.И. Как видно из табл. 2, в острейшем периоде ИИ между показателями АТ и ИЛ-1β отмечалась слабая положительная взаимосвязь (rs=0,20; р=0,05). В других случаях сравнения корреляционная связь отсутствовала. В остром периоде ИИ между показателями АТ и ИЛ-1β отмечалась средней силы положительная связь (rs=0,43; р=0,01), а между АТ и ИЛ-4 — средней силы отрицательная связь (rs= –0,27; р=0,01). Между ИЛ-1β и ИЛ-4 отмечалась средней силы отрицательная связь (rs= –0,38; р=0,01).

Таблица 2. Корреляционные связи между показателями АТ, ИЛ-1β, ИЛ-4 в острейшем и остром периодах ИИ Примечание. * — p≤0,05; ** — р≤0,01.

Таким образом, в острейшем периоде ИИ значительные расстройства АТ сопровождаются повышением синтеза ИЛ-1β. В остром периоде ИИ снижение АТ сопровождается снижением синтеза ИЛ-1β и повышением синтеза ИЛ-4. Снижение уровня провоспалительного ИЛ-1β сопровождается повышением уровня противовоспалительного ИЛ-4.

Можно сделать вывод о том, что между процессами активации, агрегации и дегрануляции тромбоцитов и синтезом ИЛ существует определенная связь: разрушение тромбоцитов сопровождается повышением синтеза провоспалительного ИЛ-1β. Наличие положительной корреляционной связи между АТ и ИЛ-1β дает основание предположить, что ИЛ-1β в процессах повреждения-защиты при ИИ играет деструктивную роль, в то время как наличие отрицательной корреляционной связи между уровнем АТ и концентрацией ИЛ-4 свидетельствует о нейропротективной роли последнего.

Настоящее исследование является попыткой поиска связи между расстройствами гомеостаза при ИИ (нарушение агрегационных свойств тромбоцитов) и повышенным синтезом И.Л. Проведение дальнейших широкомасштабных обсервационных исследований будет способствовать более полному выявлению причинно-следственных связей между состоянием АТ и системой цитокинов при ИИ.

Финансирование исследований проводилось при содействии Государственного комитета по науке Министерства образования и науки Республики Армения (грант № 11−3b496); источник финансирования не участвовал в определении структуры исследования, сборе, анализе и интерпретации данных, а также принятии решения о публикации результатов.

Список литературы:

  1. Денисова Е.В. Актуальные вопросы эпидемиологии сосудистых заболеваний головного мозга в мире (обзор литературы). Вестник общественного здоровья и здравоохранения Дальнего Востока России. 2011;3(4):1-5. Ссылка активна на 25.04.16. Доступно по: http://www.fesmu.ru/voz/20113/2011311.aspx#r2
  2. Ованесян Г.А., Саградян Л.С. О целесообразности разработки стандартов при организации помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Армянский медицинский реферативный журнал. 2005;4:134-137. Ссылка активна на 25.04.16. Доступно по: http://www.medlib.am/Jurnal/2005/RU/7.pdf
  3. Статистический ежегодник «Здоровье и здравоохранение». Ереван, 2015. (на арм.). Ссылка активна на 25.04.16. Доступно по: http://www.moh.am/uploadfiles/Health_Stat_Book_2015_PDF.pdf
  4. Ованесян Р.А., Ованесян И.Г., Межлумян Р.Г. Взаимосвязь между показателями агрегатного состояния крови и интерлейкином IL-1β в остром периоде ишемического инсульта. Тромбоз, гемостаз и реология. 2009;2(38):38-41.
  5. Морозова И.Ю., Страмбовская Н.Н. Лейкоцитоз и агрегационная активность тромбоцитов в прогнозировании исходов острых нарушений мозгового кровообращения. Дальневосточный медицинский журнал. 2013;4:13-16. Ссылка активна на 25.04.16. Доступно по: http://www.fesmu.ru/dmj/20134/2013403.aspx
  6. Vila N, Castillo J, Davalos A, Esteve A, Planas A, Chamorro A. Levels of anti-inflammatory cytokines and neurological worsening in acute ischemic stroke. Stroke. 2003;34(3):671-675. Accessed April 25, 2014. Available at: http://stroke.ahajournals.org/content/34/3/671.long doi: 10.1161/01.STR.0000057976.53301.69
  7. Tobin WO, Kinsella J, Coughlan T, Collins D, O’Neill D, Murphy R, Egan B, Tierney S, Feeley T, McCabe D. High on-treatment platelet reactivity on commonly prescribed antiplatelet agents following transient ischaemic attack or ischaemic stroke: results from the Trinity Antiplatelet Responsiveness (TRAP) study. Eur J Neurol. 2013;20(2):344-352. Accessed April 25, 2014. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22994699 doi: 10.1111/j.1468-1331.2012.03861
  8. Jover E, Rodriguez J, Bernal A, Arroyo A, Iniesta J, Guiu I, Martinez C, Vicente V, Lozano M, Rivera J. High on-treatment platelet reactivity in patients with ischemic cerebrovascular disease: assessment of prevalence and stability over time using four platelet function tests. Blood Coagul Fibrinolysis. 2014;25(6):604-11. Accessed April 25, 2014. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24717421 doi: 10.1097/MBC.0000000000000118
  9. Lim S, Coughlan C, Murphy S, Fernandez-Cadenas I, Montaner J, Thijs V, Marquardt L, McCabe D. Platelet function testing in transient ischaemic attack and ischaemic stroke: A comprehensive systematic review of the literature. Platelets. 2015;26(5):402-412. Accessed April 25, 2014. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26042726 doi: 10.3109/09537104.2015.1049139
  10. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Изучение содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных в остром периоде ишемического инсульта. Цитокины и воспаление. 2006;1:27-30. Ссылка активна на 25.04.16. Доступно по: http://www.cytokines.ru/2006/1/Art5.php
  11. Карзакова Л.М., Саперов В.Н., Кашаева Л.Н., Орешников Е.В. Патент РФ на изобретение №2287821/20.11.06. Бюл. №32. Способ дифференциальной диагностики геморрагического и ишемического инсульта. Ссылка активна на 25.04.16. Доступно по: http://www.freepatent.ru/images/patents/181/2287821/patent-2287821.pdf
  12. Скворцова В.И., Константинова Е.В., Шурдумова М.Х., Ефремова Н.М., Еремин И.И., Тимофеев В.Т. Провоспалительные цитокины у больных с острым ишемическим инсультом и инфарктом миокарда. Неврологический вестник им. В.М. Бехтерева. 2007;1:22-25. Ссылка активна на 25.04.16. Доступно по: http://www.infamed.com/nb/index.htm
  13. Tuttolomondo A, Di Raimondo D, di Sciacca R, Pinto A, Licata G. Inflammatory cytokines in acute ischemic stroke. Curr Pharm Des. 2008;14(33):3574-3589. Accessed April 25, 2014. Available at: http://www.eurekaselect.com/68191/article doi: 10.2174/138161208786848739
  14. Xiong X, Barreto G, Xu L, Ouyang Y, Xie X, Giffard R. Increased Brain Injury and Worsened Neurological Outcome in Interleukin-4 Knockout Mice After Transient Focal Cerebral Ischemia. Stroke. 2011;42(7):2026-2032. Accessed April 25, 2014. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3128567/ doi: 10.1161/STROKEAHA.110.593772
  15. Шибилова М.У. Генетические аспекты ишемического инсульта. Иммуновоспалительные цитокины в патогенезе ишемического инсульта. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2013;2:131-133. Ссылка активна на 25.04.16. Доступно по: http://kremlin-medicine.ru/index.php/km/article/view/79/78
  16. Никифорова (Постникова) Т.А., Доронин Б.М., Песков С.А. Содержание цитокинов в сыворотке крови как предикторов геморрагической трансформации ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (Инсульт). 2014;114(3):20-26. Ссылка активна на 25.04.16. Доступно по: http://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova-2/2014/3/031997-72982014324
  17. Chamorro A. Role of inflammation in stroke and atherothrombosis. Cerebrovasc Dis. 2004;17(3):1-5. Accessed April 25, 2014. Available at: http://www.karger.com/Article/Abstract/75297 doi: 10.1159/000075297